ARZERRA 100 mg sol diluer p perf

Mise à jour : 21 Novembre 2018
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie - Antinéoplasiques : Anticorps monoclonaux (Ofatumumab)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - AUTRES ANTINEOPLASIQUES : ANTICORPS MONOCLONAUX (OFATUMUMAB)
Statut
Arrêt de commercialisation
(25/02/2019)
Excipients : arginine, sodium acétate, sodium chlorure, polysorbate 80, acide édétique sel disodique, acide chlorhydrique, eau ppi
Excipients à effet notoire :
EEN avec dose seuil : sodium
AMM5870272
Présentation(s)ARZERRA 100 mg S diluer perf 3Fl/5ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier
AMM5870272
Présentation(s)ARZERRA 100 mg S diluer perf 3Fl/5ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution à diluer pour perfusion à 100 mg (stérile, limpide à opalescente ; incolore à jaune pâle) : Flacons de 5 ml, boîte de 3.
Solution à diluer pour perfusion à 1000 mg (stérile, limpide à opalescente ; incolore à jaune pâle) : Flacon de 50 ml, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
 p ml
Ofatumumab* (DCI)  
20 mg
Excipients : arginine, acétate de sodium (E 262), chlorure de sodium, polysorbate 80 (E 433), édétate disodique (E 386), acide chlorhydrique (E 507) pour l'ajustement du pH, eau ppi.

Un flacon de 5 ml contient 100 mg d'ofatumumab.

Un flacon de 50 ml contient 1000 mg d'ofatumumab.

Excipient à effet notoire : sodium (34,8 mg/dose de 300 mg ; 116 mg/dose de 1000 mg ; 232 mg/dose de 2000 mg).


*  Anticorps monoclonal humain produit à partir d'une lignée de cellules murines recombinantes (NS0).

Indications


DCINDICATIONS 
Leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traitée :
Arzerra est indiqué, en association avec le chlorambucil ou la bendamustine, dans le traitement des patients adultes atteints d'une LLC, qui n'ont pas reçu de traitement préalable et qui ne sont pas éligibles à un traitement à base de fludarabine.
Cf Pharmacodynamie pour plus d'informations.
LLC en rechute :
Arzerra est indiqué en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide dans le traitement des patients adultes atteints d'une LLC en rechute.
Cf Pharmacodynamie pour plus d'informations.
LLC réfractaire :
Arzerra est indiqué dans le traitement de la LLC chez les patients adultes réfractaires à la fludarabine et à l'alemtuzumab.
Cf Pharmacodynamie pour plus d'informations.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femme en âge de procréer :

Étant donné que l'ofatumumab peut causer une déplétion du nombre de cellules B chez le fœtus, une contraception efficace (méthodes dont le taux de grossesse est inférieur à 1 %) doit être utilisée pendant le traitement par Arzerra et pendant les 12 mois suivant la dernière dose d'Arzerra. Après cette période, la planification d'une grossesse doit être évaluée par le médecin traitant en prenant en compte la maladie sous-jacente.


Grossesse :

Sur la base des résultats des études menées chez l'animal et de son mécanisme d'action, l'ofatumumab peut provoquer une déplétion du taux de cellules B chez le fœtus (cf Pharmacodynamie).

Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte pour détecter un risque associé au produit. Il n'a pas été observé de tératogénicité ni de toxicité maternelle dans une étude de reprotoxicité animale, lors de l'administration d'ofatumumab à des femelles singes gravides (cf Sécurité préclinique). L'ofatumumab ne doit pas être administré chez la femme enceinte à moins que les bénéfices attendus pour la mère ne l'emportent sur les risques éventuels pour le fœtus.

L'administration de vaccins vivants aux nouveau-nés et aux nourrissons exposés à l'ofatumumab in utero doit être évitée jusqu'à normalisation du taux de cellules B (cf Mises en garde et Précautions d'emploi et Interactions).


Allaitement :

Le passage d'Arzerra dans le lait maternel n'est pas connu, cependant les IgG humaines passent dans le lait maternel. L'innocuité de l'ofatumumab chez la femme durant l'allaitement n'a pas été établie. Le passage de l'ofatumumab dans le lait n'a pas été étudié chez les animaux. Des données publiées suggèrent que la consommation de lait maternel par le nouveau-né et le nourrisson n'entraîne pas d'absorption substantielle des anticorps maternels dans la circulation. Un risque chez les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Arzerra et au cours des 12 mois suivant le traitement.

Fertilité :

Il n'existe pas de données sur les effets de l'ofatumumab sur la fertilité chez l'Homme. Les effets sur la fertilité mâle ou femelle n'ont pas été évalués au cours des études chez les animaux.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les effets d'Arzerra sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Aucun effet néfaste sur ces activités n'est prédictible de la pharmacologie de l'ofatumumab. Il faut tenir compte de l'état clinique du patient et de son profil de sécurité par rapport à l'ofatumumab lors de l'évaluation de la capacité du patient à effectuer certaines tâches qui requièrent des aptitudes cognitives, motrices ou de jugement (cf Effets indésirables).

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux (code ATC : L01XC10).

Mécanisme d'action :

L'ofatumumab est un anticorps monoclonal humain (IgG1) qui se lie spécifiquement à un épitope distinct incluant à la fois la petite et la grande boucle extracellulaire de l'antigène CD20.

L'antigène CD20 est une phosphoprotéine transmembranaire exprimée sur les lymphocytes B depuis le stade des prélymphocytes B jusqu'aux lymphocytes B matures et sur les tumeurs à cellules B. Les tumeurs à cellules B incluent la LLC (associée généralement à des taux d'expression plus faibles de CD20) et les lymphomes non Hodgkiniens (où plus de 90 % des tumeurs ont des taux d'expression élevés de CD20). L'antigène CD20 n'est pas libéré de la surface cellulaire et n'est pas internalisé après la liaison avec l'anticorps.

La liaison de l'ofatumumab à l'épitope membranaire proximal de la petite boucle de l'antigène CD20 induit le recrutement et l'activation du complément à la surface de la cellule, pouvant conduire à une cytotoxicité dépendante du complément résultant en la lyse des cellules cancéreuses. Il a été montré que l'ofatumumab induisait une lyse cellulaire substantielle des cellules ayant une expression élevée de molécules de défense du complément. L'ofatumumab a également démontré sa capacité à provoquer la lyse cellulaire aussi bien dans les cellules à expression élevée et basse de CD20 que dans les cellules résistantes au rituximab. De plus, la liaison de l'ofatumumab permet le recrutement des cellules « natural killer » permettant l'induction de la mort des cellules par l'intermédiaire de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante de l'anticorps.

Effets pharmacodynamiques :

Le nombre de cellules B périphériques diminue après la première perfusion d'ofatumumab chez les patients atteints de pathologies hématologiques malignes. Chez tous les patients atteints de LLC, l'ofatumumab a induit une déplétion rapide et profonde du nombre de cellules B, qu'il soit administré seul ou en association.

Lorsque l'ofatumumab a été administré seul chez les patients ayant une LLC réfractaire, la diminution du nombre de cellules B (médiane) a été de 22 % après la première perfusion et de 92 % à la huitième perfusion hebdomadaire. Le nombre de cellules B périphériques est resté peu élevé au cours du reste du traitement chez la plupart des patients, et est resté inférieur à l'état initial jusqu'à 15 mois après la dernière perfusion chez les patients répondant au traitement.

Lorsque l'ofatumumab a été administré en association avec le chlorambucil chez les patients ayant une LLC non précédemment traitée, la diminution du nombre de cellules B (médiane) après le premier cycle et avant le sixième cycle mensuel a été de 94 % et > 99 %. Six mois après la dernière perfusion, la diminution du nombre de cellules B (médiane) a été > 99 %.

Lorsque l'ofatumumab a été administré en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide chez les patients en rechute de leur LLC, la diminution par rapport à l'inclusion (médiane) a été de 60 % après la première perfusion et la déplétion complète (100 %) a été atteinte après 4 cycles.

Immunogénicité :

Il existe un potentiel d'immunogénicité avec les protéines thérapeutiques comme l'ofatumumab. Des prélèvements de sérum provenant de plus de 1000 patients inclus dans le programme clinique de la LLC ont été testés pour la détection d'anticorps anti-ofatumumab pendant et après les périodes de traitement s'étendant de 8 semaines à 2 ans. La formation d'anticorps anti-ofatumumab a été mise en évidence chez moins de 0,5 % des patients atteints de LLC après le traitement par ofatumumab.

Efficacité et sécurité cliniques :
LLC non précédemment traitée :
L'étude OMB110911 (étude randomisée, en ouvert, bras parallèles, multicentrique) a évalué l'efficacité d'Arzerra en association avec le chlorambucil comparé au chlorambucil seul chez 447 patients ayant une LLC non précédemment traitée, pour lesquels un traitement à base de fludarabine était considéré comme inapproprié (par exemple du fait d'un âge avancé ou de la présence de comorbidités), avec une maladie active et éligibles au traitement. Les patients ont reçu soit Arzerra en perfusion intraveineuse une fois par mois (Cycle 1 : 300 mg le jour 1 et 1000 mg le jour 8. Cycles suivants : 1000 mg le jour 1, tous les 28 jours) en association avec le chlorambucil (10 mg/m2 par voie orale les jours 1 à 7, tous les 28 jours), soit le chlorambucil seul (10 mg/m2 par voie orale les jours 1 à 7, tous les 28 jours). Les patients ont reçu le traitement pendant un minimum de 3 mois jusqu'à l'obtention de la meilleure réponse ou jusqu'à un maximum de 12 cycles. L'âge médian était de 69 ans (entre 35 et 92 ans), 27 % des patients avaient 75 ans ou plus, 63 % étaient des hommes et 89 % étaient de race blanche. Le score médian du « Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics » (CIRS-G) a été de 9 et 31 % des patients ont eu un score CIRS-G > 10. La médiane de la clairance de la créatinine (Clcr), évaluée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault, était de 70 ml/min et 48  % des patients avaient une Clcr <  à 70 ml/min. Les patients ayant un score de performance « Eastern Cooperative Oncology Group » (ECOG) de 0 à 2 ont été inclus dans l'étude ; 91 % d'entre eux avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Environ 60 % des patients ont reçu 3 à 6 cycles d'Arzerra et 32 % ont reçu 7 à 12 cycles. Le nombre médian de cycles effectué par les patients a été de 6 (dose totale d'Arzerra de 6300 mg).
Le critère d'évaluation principal était la médiane de survie sans progression (PFS) évaluée, en aveugle, par un Comité de revue indépendant (IRC), en utilisant les recommandations de 2008 de l'« International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia » (IWCLL) mettant à jour les recommandations du « National Cancer Institute-sponsored Working Group » (NCI-WG). Le taux de réponse globale comprenant la réponse complète a également été évalué par un IRC en utilisant les recommandations IWCLL de 2008.
Arzerra en association avec le chlorambucil a montré une amélioration statistiquement significative (71 %) de la médiane de PFS comparé au chlorambucil seul (HR : 0,57 ; IC à 95 % : 0,45-0,72) (voir Tableau 1 et Figure 1). Le bénéfice sur la PFS de l'ajout d'Arzerra a été observé chez tous les patients, y compris ceux ayant des facteurs biologiques de mauvais pronostic (comme une délétion 17p ou 11q, IGVH non muté, ß2M > 3500 µg/l et expression de ZAP-70).
Tableau 1 : Résumé de la PFS d'Arzerra en association avec le chlorambucil comparé au chlorambucil dans le traitement de la LLC non précédemment traitée
Analyse primaire et en sous-groupe de la PFS (en mois) évaluée par un IRCChlorambucil (N = 226) Arzerra et chlorambucil (N = 221)
Médiane, tous les patients13,1 22,4
IC à 95 % (10,6 ; 13,8) (19,0 ; 25,2)
Hazard Ratio 0,57 (0,45 ; 0,72)
Valeur de pp < 0,001
Age ≥ 75 ans (n = 119)12,223,8
Comorbidité 0 ou 1 (n = 126)10,923,0
Comorbidités 2 ou plus (n = 321)13,321,9
ECOG 0, 1 (n = 411)13,323,0
ECOG 2 (n = 35)7,920,9
CIRS-G ≤ 10 (n = 310)13,121,7
CIRS-G > 10 (n = 137)12,223,2
Clcr < 70 ml/min (n = 214)10,923,1
Clcr ≥ 70 ml/min (n = 227)14,522,1
Délétion 17p ou 11q (n = 90)7,913,6
IGVH muté (≤ 98 %) (n = 177)12,230,5
IGVH non muté (> 98 %) (n = 227)11,717,3
ß2M ≤ 3500 µg/l (n = 109)13,825,5
ß2M > 3500 µg/l (n = 322)11,619,6
ZAP-70 positive (n = 161)9,717,7
ZAP-70 intermédiaire (n = 160)13,625,3
ZAP-70 négative (n = 100)13,825,6
IGVH muté et ZAP-70 négative (n = 60)10,5NA
IGVH muté et ZAP-70 positive (n = 35)7,927,2
IGVH non muté et ZAP-70 négative (n = 27)16,716,2
IGVH non muté et ZAP-70 positive (n = 122)11,216,2
Abréviations : ß2M = bêta-2-microglobuline ; IC = intervalle de confiance ; CIRS-G = Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics ; LLC = leucémie lymphoïde chronique ; Clcr = clairance de la créatinine ; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group ; IGVH = région variable de la chaîne lourde des immunoglobulines ; IRC = Comité de revue indépendant ; N = nombre ; NR = non atteint ; PFS = survie sans progression ; ZAP-70 = protéine kinase 70 associée à la chaîne zêta.
Des données limitées sont disponibles dans la population hétérogène de race non blanche et chez les patients ayant un score de performance ECOG = 2.
Figure 1. Estimation de Kaplan-Meier de la PFS évaluée par un IRC dans la LLC non précédemment traitée
Schéma
Tableau 2 : Résumé des critères d'évaluation secondaires d'Arzerra en association avec le chlorambucil comparé au chlorambucil dans le traitement de la LLC non précédemment traitée
Critère d'évaluation secondaire évalué par un IRCChlorambucil (N = 226) Arzerra et chlorambucil (N = 221)
ORR (%)69 82
IC à 95 % (62,1 ; 74,6) (76,7 ; 87,1)
Valeur de pp < 0,001
RC (%)112
RC avec MRD négative (% de RC)037
Durée médiane de la réponse, tous patients (en mois)13,222,1
IC à 95 %(10,8 ; 16,4)(19,1 ; 24,6)
Valeur de pp < 0,001
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; LLC = leucémie lymphoïde chronique ; RC = réponse complète ; IRC = Comité de revue indépendant ; MRD = maladie résiduelle minimale ; N = nombre ; ORR = taux de réponse globale.
L'étude OMB115991 a évalué l'efficacité d'Arzerra en association avec la bendamustine chez 44 patients atteints d'une LLC non précédemment traitée, considérés comme inappropriés à recevoir un traitement à base de fludarabine. Les patients ont reçu Arzerra en perfusion intraveineuse une fois par mois (Cycle 1 : 300 mg le jour 1 et 1000 mg le jour 8. Cycles suivants : 1000 mg le jour 1, tous les 28 jours) en association avec la bendamustine par voie intraveineuse (90 mg/m2 les jours 1 et 2, tous les 28 jours). Les patients ont reçu le traitement pendant un maximum de 6 cycles. Le nombre médian de cycles effectué par les patients a été de 6 (dose totale d'Arzerra de 6300 mg).
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale, évalué par l'investigateur conformément aux recommandations IWCLL de 2008.
Les résultats de l'étude ont démontré qu'Arzerra en association avec la bendamustine est un traitement efficace avec un taux de réponse globale de 95 % (IC à 95 % : 85 ; 99) et une réponse complète de 43 %. Plus de la moitié des patients (56 %) avec une réponse complète avaient une maladie résiduelle minimale (MRD) négative à la fin du traitement de l'étude.
Il n'existe pas de donnée comparant Arzerra en association avec la bendamustine ou avec le chlorambucil versus un traitement à base de rituximab, tel que le rituximab en association avec le chlorambucil. Par conséquent, le bénéfice de cette nouvelle association par rapport à un traitement à base de rituximab n'est pas connu.
LLC en rechute :
L'étude OMB110913 (étude randomisée, en ouvert, bras parallèles, multicentrique) a évalué l'efficacité de l'ofatumumab en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide comparé à la fludarabine et au cyclophosphamide chez 365 patients ayant une LLC en rechute (définie comme un patient ayant reçu au moins un premier traitement pour sa LLC et ayant précédemment atteint une réponse/rémission complète ou partielle mais présentant la preuve d'une maladie en progression après une période de six mois ou plus). Les caractéristiques de la maladie à l'initiation et les marqueurs pronostic étaient équilibrés entre les bras de traitement et représentatifs d'une population LLC en rechute. L'âge médian des patients était de 61 ans (entre 32 et 90 ans, 7 % étaient âgés de 75 ans ou plus), 60 % étaient des hommes et 16 %, 55 % et 28 % des patients étaient respectivement au stade Binet A, B et C. La majorité des patients (81 %) avait reçu 1 à 2 lignes de traitement précédentes (parmi lesquels approximativement 50 % n'en avaient reçu qu'1) et 21 % des patients avaient reçu précédemment du rituximab. Le score médian du CIRS a été de 7 (entre 4 et 17), 36 % des patients avaient une Clcr < 70 ml/min, 93 % des patients avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Des données limitées sont disponibles pour la population non-caucasienne et chez les patients avec un score de performance ECOG de 2.
Les patients ont reçu ofatumumab en perfusions intraveineuses (Cycle 1 : 300 mg le premier jour et 1000 mg le huitième jour, puis 1000 mg le premier jour de chaque cycle suivant tous les 28 jours). Approximativement 90 % des patients ont reçu 3 à 6 cycles d'ofatumumab et 66 % ont terminé les 6 cycles.
La survie sans progression (PFS), critère d'évaluation principal évalué en aveugle par un comité de revue indépendant (IRC) selon les recommandations du « National Cancer Institute-sponsored Working Group » (NCI-WG) mises à jour (2008), a été prolongée dans le bras ofatumumab + fludarabine-cyclophosphamide (OFA + FC) comparé au bras fludarabine-cyclophosphamide (FC) (28,9 mois versus 18,8 mois ; HR = 0,67 ; IC à 95 % : 0,51 - 0,88, p = 0,0032) résultant en une amélioration de 10 mois de la PFS médiane (voir Figure 2). Sur la base d'une évaluation locale (par l'investigateur), la PFS était conforme avec le critère d'évaluation principal et résultait en une amélioration d'environ 11 mois de la PFS médiane (27,2 mois pour OFA + FC versus 16,8 mois pour FC ; HR = 0,66 ; IC à 95 % : 0,51 - 0,85, p = 0,0009).
Figure 2. Estimation de Kaplan-Meier de la PFS dans la LLC en rechute
Schéma
Le taux de réponse globale (ORR) était également évalué par un IRC selon les recommandations du NCI-WG de 2008. L'ORR a été supérieur pour OFA + FC versus FC (84 % versus 68 %, p = 0,0003). Le délai médian jusqu'au prochain traitement a été plus long dans le bras OFA + FC versus FC (48,1 mois versus 40,1 mois ; HR = 0,73 ; IC à 95 % : 0,51-1,05). Le délai médian jusqu'à progression a été plus long dans le bras OFA + FC versus FC (42,1 mois versus 26,8 mois ; HR = 0,63 ; IC à 95 % : 0,45-0,87).
Avec un suivi médian d'approximativement 34 mois, 67 décès (37 %) dans le bras OFA + FC et 69 décès (38 %) dans le bras FC ont été rapportés. Les résultats de survie globale ont montré un HR = 0,78 (56,4 mois versus 45,8 mois pour le bras OFA + FC versus le bras FC ; IC à 95 % : 0,56 - 1,09 ; p = 0,1410).
LLC réfractaire :
Arzerra a été administré en monothérapie à 223 patients ayant une LLC réfractaire (étude Hx-CD20-406). L'âge des patients (médiane) était de 64 ans (intervalle d'âge entre 41 et 87 ans), et la majorité d'entre eux étaient de sexe masculin (73 %) et de race blanche (96 %). Le nombre de traitements antérieurs reçus (médiane) était de 5, incluant du rituximab (57 %). Sur ces 223 patients, 95 étaient réfractaires au traitement par fludarabine et alemtuzumab (défini comme l'échec d'obtenir au moins une réponse partielle au traitement par fludarabine ou alemtuzumab ou comme la progression de la maladie dans les 6 mois suivant la dernière administration de fludarabine ou d'alemtuzumab). Des données cytogénétiques (FISH) ont été obtenues à l'inclusion pour 209 patients. 36 patients présentaient un caryotype normal et des aberrations chromosomiques ont été détectées chez 174 patients ; 47 patients présentaient une délétion 17p, 73 une délétion 11q, 23 une trisomie 12q et 31 une délétion 13q comme seule aberration.
Le taux de réponse globale était de 49 % chez les patients réfractaires à la fludarabine et à l'alemtuzumab (voir Tableau 3 résumant les données d'efficacité de l'étude). Le taux de réponse au traitement par Arzerra chez les patients ayant reçu précédemment un traitement par rituximab, soit en monothérapie soit en association avec d'autres médicaments, était similaire à celui des patients qui n'avaient pas reçu précédemment de traitement par rituximab.
Tableau 3 : Résumé des réponses au traitement par Arzerra chez les patients ayant une LLC réfractaire
Critère de jugement (principal)(1) Patients réfractaires à la fludarabine et à l'alemtuzumab
n = 95
Taux de réponse globale :      
- Répondeurs, n (%)
47 (49)
- IC à 95,3 % (%)
39 - 60
Taux de réponse chez les patients ayant préalablement reçu un traitement par rituximab :      
- Répondeurs, n (%)
25/56 (45)
- IC à 95 % (%)
31- 59
Taux de réponse chez les patients présentant une anomalie chromosomique       
- Délétion 17p :
     
    - Répondeurs, n (%)
10/27 (37)
    - IC à 95 % (%)
19 - 58
- Délétion 11q :
     
    - Répondeurs, n (%)
15/32 (47)
    - IC à 95 % (%)
29 - 65
Survie globale médiane :      
- Mois
13,9
- IC à 95 %
9,9 - 18,6
Survie sans progression :      
- Mois
4,6
- IC à 95 %
3,9 - 6,3
Durée de réponse médiane :      
- Mois
5,5
- IC à 95 %
3,7 - 7,2
Temps médian jusqu'au prochain traitement pour LLC :      
- Mois
8,5
- IC à 95 %
7,2 - 9,9

(1)  Le taux de réponse globale a été évalué par un Comité de réponse indépendant se conformant aux recommandations du NCIWG sur la LLC.
Des améliorations ont également été démontrées au niveau des composantes du critère de réponse du NCIWG. Celles-ci comprenaient des améliorations associées aux symptômes constitutionnels, lymphadénopathie, organomégalie ou cytopénie (voir Tableau 4).
Tableau 4 : Résumé des améliorations cliniques d'une durée minimum de 2 mois chez les patients réfractaires présentant des anomalies à l'inclusion
Critère d'efficacité ou paramètres hématologiques(a)Patients avec bénéfice/patients avec anomalies à l'inclusion (%)
Patients réfractaires à la fludarabine et à l'alemtuzumab
Nombre de lymphocytes  
- Diminution ≥ 50 %
49/71 (69)
- Normalisation (≤ 4 x 109/l)
36/71 (51)
Résolution complète des symptômes constitutionnels(b) 21/47 (45)
Lymphadénopathie(c)  
- Amélioration ≥ 50 %
51/88 (58)
- Résolution complète
17/88 (19)
Splénomégalie  
- Amélioration ≥ 50 %
27/47 (57)
- Résolution complète
23/47 (49)
Hépatomégalie      
- Amélioration ≥ 50 %
14/24 (58)
- Résolution complète
11/24 (46)
Hémoglobine < 11 g/dl à l'inclusion jusqu'à > 11 g/dl après l'inclusion 12/49 (24)
Nombre de plaquettes ≤ 100 x 109/l à l'inclusion jusqu'à > 50 % d'augmentation ou > 100 x 109/l après l'inclusion 19/50 (38)
Neutrophiles ≤ 1 x 109/l à l'inclusion jusqu'à > 1,5 x 109/l 1/17 (6)

(a)  Sont exclues les visites de patients depuis la date de la première transfusion, un traitement par érythropoïétine ou un traitement par des facteurs de croissance. Pour les patients dont les données à l'inclusion sont manquantes, ont été prises en compte pour l'inclusion les dernières données obtenues à la randomisation ou à un moment non prévu par le calendrier.

(b)  La résolution complète des symptômes constitutionnels (fièvre, sueurs nocturnes, fatigue, perte de poids) est définie comme la présence de tous symptômes à l'inclusion, suivie d'une absence de ces symptômes.

(c)  La lymphadénopathie est mesurée par la somme des produits de plus grands diamètres (SPD) telle qu'évaluée au cours de l'examen médical.
Arzerra a aussi été administré à un groupe de patients (n = 112) avec une importante lymphadénopathie (« bulky ») défini par au moins un ganglion lymphatique > 5 cm qui était également réfractaire à la fludarabine. Le taux de réponse globale dans ce groupe était de 43 % (IC à 95,3 % : 33 - 53). La survie sans progression (médiane) était de 5,5 mois (IC à 95 % : 4,6 - 6,4) et la survie globale (médiane) était de 17,4 mois (IC à 95 % : 15,0 - 24,0). Le taux de réponse chez les patients ayant reçu préalablement un traitement par rituximab était de 38 % (IC à 95 % : 23 - 61). Ces patients présentaient également une amélioration clinique comparable aux patients réfractaires à la fois à la fludarabine et à l'alemtuzumab, sur les critères d'efficacité et les paramètres hématologiques décrits ci-dessus.
De plus, un groupe de patients (n = 16) qui était inéligible/intolérant au traitement par fludarabine et/ou intolérant au traitement par alemtuzumab a été traité par Arzerra. Le taux de réponse globale dans ce groupe était de 63 % (IC à 95,3 % : 35 - 85).
Une étude randomisée, en ouvert, à deux bras (OMB114242), a été conduite chez des patients présentant une LLC avec une lymphadénopathie volumineuse (« Bulky ») réfractaire à la fludarabine, en échec après au moins deux traitements antérieurs (n = 122), afin de comparer le traitement par Arzerra en monothérapie (n = 79) à un autre traitement laissé au choix du médecin (n = 43). Aucune différence statistiquement significative n'a été mise en évidence au niveau de la PFS, critère d'évaluation principal évalué par un Comité de revue indépendant (IRC) (5,4 versus 3,6 mois ; HR = 0,79 ; p = 0,27). La PFS observée dans le bras Arzerra en monothérapie était comparable aux résultats observés avec Arzerra en monothérapie dans l'étude Hx-CD20-406.
Une étude de détermination de dose (Hx-CD20-402) a été menée sur 33 patients ayant une LLC en rechute ou réfractaire. L'âge des patients (médiane) était de 61 ans (intervalle d'âge entre 27 et 82 ans), la majorité était de sexe masculin (58 %), et tous de race blanche.
Le traitement par Arzerra (administré à raison d'une perfusion par semaine pendant 4 semaines) a conduit à un taux de réponse objective de 50 % dans le groupe ayant reçu la plus forte dose (1re dose : 500 mg ; 2e, 3e et 4e doses : 2 000 mg), avec 12 rémissions partielles et une rémission nodulaire partielle. Pour le groupe ayant reçu la plus forte dose, le temps jusqu'à progression (médiane) était de 15,6 semaines (IC à 95 % : 15 - 22,6) dans la population totale analysée, et de 23 semaines (IC : 20 - 31) chez les répondeurs. La durée de réponse était de 16 semaines (IC : 13 - 19) et le temps jusqu'au prochain traitement pour LLC était de 52,4 semaines (IC : 36,9 - non estimable).
Population pédiatrique :

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Arzerra dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la leucémie lymphoïde chronique (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Globalement, le profil pharmacocinétique de l'ofatumumab était cohérent entre les indications, que le produit soit administré seul ou en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide ou le chlorambucil. L'ofatumumab avait un profil pharmacocinétique non linéaire du fait de la diminution de sa clairance au cours du temps.

Absorption :

Arzerra étant administré en perfusion intraveineuse ; il n'y a pas d'absorption.

Distribution :

L'ofatumumab a un faible volume de distribution, avec des valeurs moyennes de Vss allant de 1,7 à 8,1 l selon les études, les niveaux de doses et le nombre de perfusions.

Biotransformation :

L'ofatumumab est une protéine dont le métabolisme attendu est la dégradation en petits peptides et acides aminés individuels par des enzymes protéolytiques ubiquitaires. Il n'a pas été mené d'étude de biotransformation classique.

Élimination :

L'ofatumumab s'élimine de deux façons : soit par une voie indépendante de la cible comme les autres IgG, soit par une voie influencée par la cible qui correspond à une liaison aux cellules B. Une diminution rapide et soutenue du nombre de cellules B CD20+ a été constatée après la première perfusion d'ofatumumab, ne laissant qu'un nombre réduit d'antigènes CD20+ disponibles pour se combiner à l'anticorps pendant les perfusions suivantes. En conséquence, les valeurs de clairance (CL) de l'ofatumumab étaient plus basses et les valeurs de demi-vie (t1/2) étaient beaucoup plus importantes après les perfusions suivantes qu'après la première perfusion ; au cours des perfusions répétées sur plusieurs semaines, les valeurs de Cmax et d'ASC de l'ofatumumab ont davantage augmenté que les valeurs cumulées attendues au vu des données de la première perfusion.

Les paramètres pharmacocinétiques principaux de l'ofatumumab seul ou en association sont résumés dans le Tableau 5.


Tableau 5 : Paramètres pharmacocinétiques de l'ofatumumab (moyenne géométrique)
Cycle(1)Cmax
(µg/ml)
ASC
(µg·h/ml)
CL
(ml/h)
t1/2
(jours)
LLC réfractaire (ofatumumab) :
  • Cycle 1 : 1re perfusion (300 mg).
  • 12e dose : 2000 mg en 1 perfusion par semaine pendant 8 semaines, puis 1 perfusion par mois pendant 4 mois.
Cycle 1 61,4 
12e dose827166 00012,111,5
Patients non précédemment traités (ofatumumab + chlorambucil) :
  • Cycle 1 : 1re perfusion (300 mg).
  • Cycle 4 : perfusion de 1000 mg par mois.
Cycle 1 51,82 620 
Cycle 4 28565 10015,418,5
LLC en rechute (ofatumumab + FC) :
  • Cycle 1 : 1re perfusion (300 mg).
  • Cycle 4 : 1000 mg le 8e jour du cycle 1, puis des perfusions de 1000 mg 1 fois par mois.
Cycle 1 61,43 560 
Cycle 431389 10011,219,9
(1)  Cycle pour lequel les paramètres pharmacocinétiques sont présentés dans ce tableau.
Cmax : concentration maximale d'ofatumumab à la fin de la perfusion ; ASC : exposition à l'ofatumumab pendant la durée d'une dose ; CL : clairance de l'ofatumumab après des doses multiples ; T1/2 : demi-vie finale.
Nombres arrondis à 3 chiffres significatifs.
Populations particulières :
Personnes âgées (≥ 65 ans) :
L'analyse de pharmacocinétique de population dans une étude croisée de patients âgés de 21 à 87 ans a montré que l'âge n'est pas un facteur significatif sur la pharmacocinétique de l'ofatumumab.
Population pédiatrique :
Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible en pédiatrie.
Sexe :
L'analyse de population d'une étude croisée a montré que le sexe n'a qu'un effet modeste (12 %) sur le volume central de distribution de l'ofatumumab avec des valeurs de Cmax et d'ASC plus élevées chez les patients de sexe féminin (48 % des patients de cette analyse étaient des patients de sexe masculin et 52 % de sexe féminin) ; ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs, et par conséquent aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Insuffisance rénale :
La clairance de la créatinine calculée à l'inclusion ne s'est pas révélée être un facteur significatif sur la pharmacocinétique de l'ofatumumab dans une analyse de population d'une étude croisée chez des patients dont les valeurs de clairance de la créatinine s'échelonnaient de 26 à 287 ml/min. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min). Il existe des données de pharmacocinétique limitées chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
Insuffisance hépatique :
Aucune étude spécifique n'a été menée chez les patients ayant une insuffisance hépatique. Les IgG1 comme l'ofatumumab sont catabolisées par des enzymes protéolytiques ubiquitaires, qui ne se trouvent pas uniquement dans les tissus hépatiques ; en conséquence, il est peu probable que des modifications de la fonction hépatique aient un effet sur l'élimination de l'ofatumumab.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

L'administration par voie intraveineuse et sous-cutanée à des singes a montré une diminution attendue du nombre de cellules B des tissus lymphoïde et périphérique sans autre manifestation toxicologique associée. Comme prévu, une diminution de la réponse immunitaire humorale IgG à une hémocyanine KLH (« Keyhole Limpet Haemocyanin ») a été observée, mais aucun effet n'a été observé sur les réponses d'hypersensibilité de type retardé. Chez un petit nombre d'animaux, on a pu observer une plus grande destruction des globules rouges vraisemblablement à cause des anticorps anti-médicament enveloppant les globules rouges des singes. Le nombre de réticulocytes a augmenté chez ces singes, indiquant une réponse régénérative de la moelle osseuse.

L'administration de l'ofatumumab par voie intraveineuse à des singes cynomolgus gravides à la dose de 100 mg/kg une fois par semaine du 20e au 50e jour de gestation n'a engendré ni toxicité maternelle, ni toxicité pour le fœtus, ni tératogénicité. À la fin de l'organogenèse (48e jour de gestation), l'exposition à l'ofatumumab (ASCinf) correspondait de 0,46 à 3,6 fois l'exposition chez l'homme après la huitième perfusion de la dose maximale recommandée chez l'homme de 2000 mg. Au 100e jour de gestation, une diminution du nombre de cellules B liée à l'activité pharmacologique de l'ofatumumab a été observée au niveau du cordon ombilical et des tissus spléniques fœtaux. Les poids des rates ont diminué d'environ 15 % dans le groupe recevant une faible dose et d'environ 30 % dans le groupe recevant une forte dose, en comparaison aux valeurs chez le témoin. Aucune étude sur le développement pré- et post-natal n'a été réalisée. La récupération post-natale n'a donc pas pu être démontrée.

Étant donné que l'ofatumumab est un anticorps monoclonal, aucune étude de génotoxicité et de carcinogénicité n'a été réalisée.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation avant dilution :
3 ans.

À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Solution diluée pour perfusion :
La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pour une durée de 48 heures à température ambiante (inférieure à 25 °C).
D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas immédiatement utilisé, la durée et les conditions de conservation avant administration sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, à moins que la reconstitution/dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
Dilution :

Arzerra solution à diluer pour perfusion ne contient pas de conservateur ; par conséquent, la dilution doit être réalisée dans des conditions aseptiques. La solution diluée pour perfusion doit être administrée dans les 24 heures qui suivent la préparation. Toute solution non utilisée après ce délai doit être jetée.

Avant dilution d'Arzerra :
Avant dilution, vérifier que la solution d'Arzerra ne contient pas de particule et qu'il n'y a pas eu de changement de couleur du produit. La solution d'ofatumumab doit être incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser la solution d'Arzerra s'il y a un changement de couleur.
Ne pas agiter le flacon d'ofatumumab au cours de cette vérification.
Comment diluer la solution pour perfusion :
La solution d'Arzerra doit être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) avant administration, dans des conditions aseptiques.
  • Arzerra 100 mg solution à diluer pour perfusion :
    Utiliser 3 flacons (15 ml au total, soit 5 ml par flacon) :
    • prélever et jeter 15 ml d'une poche de 1000 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ;
    • prélever 5 ml d'ofatumumab de chacun des 3 flacons et injecter dans la poche de 1000 ml ;
    • ne pas agiter ; mélanger la solution diluée en effectuant de lents retournements.
  • Arzerra 1000 mg solution à diluer pour perfusion :
    Dose de 300 mg : Utiliser 3 flacons (15 ml au total, soit 5 ml par flacon) :
    • prélever et jeter 50 ml d'une poche de 1000 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ;
    • prélever 50 ml d'ofatumumab du flacon et injecter dans la poche de 1000 ml ;
    • ne pas agiter ; mélanger la solution diluée en effectuant de lents retournements.
  • Dose de 2000 mg : Utiliser 2 flacons (100 ml au total, soit 50 ml par flacon) :
    • prélever et jeter 100 ml d'une poche de 1000 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ;
    • prélever 50 ml d'ofatumumab de chacun des 2 flacons et injecter dans la poche de 1000 ml ;
    • ne pas agiter, mélanger la solution diluée en effectuant de lents retournements.
Comment administrer la solution diluée :
Arzerra ne doit pas être administré en injection intraveineuse directe ou en bolus. Administrer à l'aide d'une pompe pour perfusion IV.
La perfusion doit être administrée dans les 24 heures qui suivent la préparation. Toute solution non utilisée après ce délai doit être jetée.
Arzerra ne doit pas être mélangé, ou administré en perfusion avec d'autres médicaments ou d'autres solutions par voie intraveineuse. Pour éviter un tel risque, bien rincer la voie avant et après administration d'ofatumumab avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
LLC non précédemment traitée et LLC en rechute :

Pour la première perfusion, administrer sur 4 heures et 30 minutes (cf Posologie et Mode d'administration), à l'aide d'une voie centrale ou périphérique, selon le schéma suivant :

Si la première perfusion ne s'accompagnait d'aucun effet indésirable grave, les perfusions suivantes de 1000 mg doivent être administrées sur 4  heures (cf Posologie et Mode d'administration), à l'aide d'une voie centrale ou périphérique, selon le schéma ci-dessous. Si un quelconque effet indésirable lié à la perfusion se manifeste, la perfusion doit être interrompue puis reprise quand l'état du patient est stable ( cf Posologie et Mode d'administration pour plus d'informations).


Schéma de perfusion :
Temps après le début de la perfusion
(minutes)
Perfusion 1Perfusions suivantes*
Débit de perfusion (ml/heure)Débit de perfusion (ml/heure)
0-301225
31-602550
61-9050100
91-120100200
121-150200400
151-180300400
180+400400

*  Si la perfusion précédente ne s'accompagnait d'aucun effet indésirable grave lié à la perfusion. Si un effet indésirable quelconque lié à la perfusion est observé, la perfusion doit être interrompue et reprise lorsque l'état du patient est stabilisé (cf Posologie et Mode d'administration du RCP).
LLC réfractaire :

Pour la première et la seconde perfusion, administrer sur 6 heures et 30 minutes (cf Posologie et Mode d'administration), à l'aide d'une voie centrale ou périphérique, selon le schéma suivant :

Si la seconde perfusion ne s'accompagnait d'aucun effet indésirable grave, les perfusions suivantes (3 à 12) doivent être administrées sur 4  heures (cf Posologie et Mode d'administration), à l'aide d'une voie centrale ou périphérique, selon le schéma ci-dessous. Si un quelconque effet indésirable lié à la perfusion se manifeste, la perfusion doit être interrompue puis reprise quand l'état du patient est stable (cf Posologie et Mode d'administration pour plus d'informations).


Schéma de perfusion :
Temps après le début de la perfusion
(minutes)
Perfusion 
1 et 2
Perfusions
3* à 12
Débit de perfusion (ml/heure)Débit de perfusion (ml/heure)
0-301225
31-602550
61-9050100
91-120100200
121+200400

*  Si la deuxième perfusion ne s'accompagne d'aucun effet indésirable grave lié à la perfusion. Si un effet indésirable quelconque lié à la perfusion est observé, la perfusion doit être interrompue et reprise lorsque l'état du patient est revenu à la normale (cf Posologie et Mode d'administration du RCP).

Si des effets indésirables ont été observés, les débits de perfusion doivent être diminués (cf Posologie et Mode d'administration).

Élimination :

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament réservé à l'usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/10/625/001 ; CIP 3400958702723 (2010, RCP rév 31.10.2018) 3 flacons 100 mg.
EU/1/10/625/003 ; CIP 3400958702891 (2011, RCP rév 31.10.2018) 1 flacon 1000 mg.
Collect.
Non agréé Collect dans l'indication LLC en rechute à la date du 01.09.2017 (demande à l'étude).

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments (EMA) http://www.ema.europa.eu/ .

Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irlande.

Exploitant :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié