ELONVA 100 µg sol inj

Mise à jour : 05 Juin 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Gynécologie - Obstétrique : Infertilité : Gonadotrophines - Gonadotrophines recombinantes : FSH (Corifollitropine alfa)
Classification ATC :
SYSTEME GENITO URINAIRE ET HORMONES SEXUELLES : HORMONES SEXUELLES ET MODULATEURS DE LA FONCTION GENITALE - GONADOTROPHINES ET AUTRES STIMULANTS DE L'OVULATION : GONADOTROPHINES (CORIFOLLITROPINE ALFA)
Statut
Commercialisé
Excipients : sodium citrate, saccharose, polysorbate 20, méthionine, sodium hydroxyde, acide chlorhydrique, eau ppi
AMM3745901
Présentation(s)ELONVA 100 µg S inj Ser/0,5ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable SC à 100 µg ou à 150 µg (aqueuse, limpide et incolore) :  Seringue Luer-lock préremplie de 0,5 mL + aiguille, boîtes unitaires.

Composition


COMPOSITION 
 p seringue
Corifollitropine alfa* (DCI) 
100 µg
ou150 µg
Excipients (communs) : citrate de sodium, saccharose, polysorbate 20, méthionine, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), eau pour injection.

Excipient(s) à effet notoire : ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par injection, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

*  Glycoprotéine produite par la technique de l'ADN recombinant à partir d'une lignée cellulaire ovarienne de hamster chinois (CHO).


Indications


DCINDICATIONS 
Elonva est indiqué dans la stimulation ovarienne contrôlée (SOC) en association avec un antagoniste de la Gonadotrophin Releasing Hormone (GnRH) pour induire le développement de follicules multiples chez les femmes traitées dans le cadre d'un programme d'assistance médicale à la procréation (AMP).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Dans le cas d'une exposition involontaire à Elonva en cours de grossesse, les données cliniques ne sont pas suffisantes pour exclure un effet délétère sur cette grossesse. Au cours des études chez l'animal, une toxicité sur les organes de reproduction a été observée (cf Sécurité préclinique). Elonva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.


Allaitement :

Elonva ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité :

Elonva est indiqué dans le traitement de l'infertilité (cf Indications).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Elonva peut entraîner des vertiges. Les femmes qui présentent des vertiges pendant le traitement doivent être averties de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Plus d'une injection d'Elonva dans un même cycle de traitement ou une trop forte dose d'Elonva et/ou de FSH(rec) peuvent augmenter le risque de SHSO (voir SHSO en rubrique Mises en garde et Précautions d'emploi).

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Hormones sexuelles et modulateurs du système génital, gonadotrophines, code ATC : G03GA09.

Mécanisme d'action :
La corifollitropine alfa est conçue comme un stimulant folliculaire à effet prolongé ayant le même profil pharmacodynamique que la FSH(rec), mais avec une durée d'activité FSH nettement prolongée. En raison de sa capacité à déclencher et à maintenir la croissance de multiples follicules pendant une semaine entière, une seule injection sous-cutanée de la dose recommandée d'Elonva peut remplacer les 7 premières injections quotidiennes d'une FSH(rec), quelle qu'elle soit, dans un cycle de traitement de stimulation ovarienne contrôlée. La longue durée d'action de l'activité FSH a pu être obtenue en ajoutant le peptide carboxy-terminal de la sous-unité bêta de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) à la chaîne bêta de la FSH humaine. La corifollitropine alfa ne possède aucune activité intrinsèque LH/hCG.
Efficacité et sécurité clinique :
Dans trois essais cliniques randomisés, en double-aveugle, le traitement par une injection unique sous-cutanée d'Elonva 100 microgrammes (étude ENSURE) ou 150 microgrammes (études ENGAGE et PURSUE) couvrant les 7 premiers jours d'une SOC a été comparé au traitement par une dose quotidienne de 150, 200 ou 300 UI de FSH(rec), respectivement. L'inhibition hypophysaire a été induite par un antagoniste de la GnRH (injection d'acétate de ganirélix à une dose quotidienne de 0,25 mg) dans chacun des trois essais cliniques.
Dans l'étude ENSURE, 396 femmes saines ayant des cycles ovulatoires normaux, âgées de 18 à 36 ans avec un poids corporel inférieur ou égal à 60 kg, ont été traitées pendant un cycle par 100 microgrammes d'Elonva et par un antagoniste de la GnRH pour l'inhibition hypophysaire dans le cadre d'un programme d'AMP. Le critère principal d'efficacité était le nombre d'ovocytes ponctionnés. La durée totale médiane de stimulation était de 9 jours pour les deux groupes, indiquant que deux jours de FSH(rec) étaient nécessaires pour compléter la stimulation ovarienne à partir du 8e jour de stimulation (la FSH(rec) était administrée le jour de l'hCG pour cette étude).
Dans l'étude ENGAGE, 1506 femmes saines ayant des cycles ovulatoires normaux, âgées de 18 à 36 ans avec un poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg, ont été traitées pendant un cycle par 150 microgrammes d'Elonva et par un antagoniste de la GnRH pour l'inhibition hypophysaire dans le cadre d'un programme d'AMP. Les critères principaux d'efficacité étaient à la fois les taux de grossesses en cours et le nombre d'ovocytes ponctionnés. La durée totale médiane de stimulation était de 9 jours pour les deux groupes, indiquant que deux jours de FSH(rec) étaient nécessaires pour compléter la stimulation ovarienne à partir du 8e jour de stimulation (la FSH(rec) était administrée le jour de l'hCG pour cette étude).
Dans l'étude PURSUE, 1390 femmes saines ayant des cycles ovulatoires normaux, âgées de 35 à 42 ans avec un poids corporel supérieur ou égal à 50 kg, ont été traitées pendant un cycle par 150 microgrammes d'Elonva et par un antagoniste de la GnRH pour l'inhibition hypophysaire dans le cadre d'un programme d'AMP. Le principal critère d'efficacité était le taux de grossesses évolutives. Le nombre d'ovocytes ponctionnés était un critère d'efficacité secondaire clé. La durée totale médiane de stimulation était de 9 jours pour les deux groupes, indiquant que un jour de FSH(rec) était nécessaire pour compléter la stimulation ovarienne à partir du 8e jour de stimulation (la FSH(rec) n'était pas administrée le jour de l'hCG pour cette étude).
Nombre d'ovocytes ponctionnés :
Dans les trois études, le traitement par une injection unique d'Elonva, 100 ou 150 microgrammes, couvrant les sept premiers jours de la SOC, a abouti à un nombre plus élevé d'ovocytes ponctionnés par rapport à une dose quotidienne de FSH(rec). Cependant, les différences étaient comprises dans les marges d'équivalence prédéfinies (ENGAGE et ENSURE) ou dans les marges de non-infériorité (PURSUE). Voir tableau 1 ci-dessous.
Tableau 1 : Nombre moyen d'ovocytes ponctionnés dans les études ENSURE, ENGAGE et PURSUE - Population « en intention de traiter » (ITT)
Paramètre ENSURE
(18 - 36 ans)
(poids corporel inférieur ou égal à 60 kg)
ENGAGE
(18 - 36 ans)
(poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg)
PURSUE
(35 - 42 ans)
(poids corporel supérieur ou égal à 50 kg)
 Elonva
100 µg
FSH (rec)
150 UI
Elonva
150 µg
FSH (rec)
200 UI
Elonva
150 µg
FSH (rec)
300 UI
 N = 268 N = 128N = 756N = 750N = 694N = 696
Nombre moyen d'ovocytes 13,310,613,812,610,710,3
Différence
[IC 95 %]
2,5 [1,2 ; 3,9]1,2 [0,5 ; 1,9]0,5 [-0,2 ; 1,2]
Grossesse issue de cycles avec transfert d'embryons frais dans les études ENGAGE et PURSUE :
Dans l'étude ENGAGE, la non-infériorité a été démontrée pour les taux de grossesses en cours entre Elonva et FSH(rec), avec le taux de grossesses en cours défini comme la présence d'au moins un fœtus avec une activité cardiaque, évaluée au moins 10 semaines après le transfert d'embryon.
Dans l'étude PURSUE, la non-infériorité a été démontrée pour le taux de grossesses évolutives entre Elonva et FSH(rec), avec le taux de grossesses évolutives défini comme le pourcentage de sujets ayant au moins un fœtus avec une activité cardiaque, évaluée 5 à 6 semaines après le transfert d'embryon.
Les résultats concernant les grossesses issues de cycles avec transfert d'embryons frais dans les études ENGAGE et PURSUE sont résumés dans le tableau 2 ci-dessous :
Tableau 2 : Résultats concernant la grossesse issues de cycles avec transfert d'embryons frais dans les études ENGAGE et PURSUE - Population en « intention de traiter » (ITT)
Paramètre Cycles avec transfert d'embryons frais dans l'étude ENGAGE(1)
(18 - 36 ans)
(poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg)
Cycles avec transfert d'embryons frais dans l'étude PURSUE(2)
(35 - 42 ans)
(poids corporel supérieur ou égal à 50 kg)
  Elonva
150 µg
FSH (rec)
200 UI
Différence
[IC 95 %]
Elonva
150 µg
FSH (rec)
300 UI
Différence
[IC 95 %]
  N = 756N = 750 N = 694N = 696 
Taux de grossesses évolutives 39,9 %39,1 %1,1 [-3,8 ; 5,9]23,9 %26,9 %-3,0 [-7,3 ; 1,4]
Taux de grossesses en cours 39,0 %38,1 %1,1 [-3,8 ; 5,9]22,2 %24,0 %-1,9 [-6,1 ; 2,3]
Taux de naissances vivantes*35,6 %34,4 %1,3 [-3,5 ; 6,1]21,3 %23,4 %-2,3 [-6,5 ; 1,9]
(1)  Le critère principal d'efficacité dans l'étude ENGAGE était la grossesse en cours (évaluée au moins 10 semaines après le transfert d'embryon).
(2)  Le critère principal d'efficacité dans l'étude PURSUE était le taux de grossesses évolutives défini comme le pourcentage de sujets ayant au moins un fœtus avec une activité cardiaque évaluée 5 à 6 semaines après le transfert d'embryon.
*  Le taux de naissances vivantes était un critère secondaire d'efficacité dans les études ENGAGE et PURSUE.

Dans ces essais cliniques, le profil de sécurité d'une injection unique d'Elonva était comparable aux injections quotidiennes de FSH(rec).
Grossesse issue de cycles avec transfert d'embryons congelés-décongelés dans les études ENGAGE et PURSUE :
Le suivi de l'étude ENGAGE sur le transfert d'embryons congelés-décongelés a inclus des femmes ayant eu au moins un embryon décongelé pour une utilisation allant jusqu'à un an après cryoconservation. Le nombre moyen d'embryons congelés-décongelés transférés dans les cycles de l'étude ENGAGE, a été de 1,7 dans les deux groupes de traitement.
Le suivi de l'étude PURSUE sur le transfert d'embryons congelés-décongelés a inclus des femmes ayant eu au moins un embryon décongelé pour une utilisation dans un délai de deux ans à partir de la date de la dernière cryoconservation pour cette étude. Le nombre moyen d'embryons congelés-décongelés transférés dans les cycles de l'étude PURSUE, a été de 2,4 dans les deux groupes de traitement. Cette étude a également fourni des données de sécurité sur les nourrissons nés d'embryons cryoconservés.
Le nombre maximum de cycles avec transfert d'embryons congelés-décongelés a été respectivement de 5 et de 4 sur la période de suivi des études ENGAGE et PURSUE. Les résultats concernant les grossesses issues des deux premiers cycles avec transfert d'embryons congelés-décongelés dans les études ENGAGE et PURSUE sont résumés dans le Tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3 : Résultats concernant les grossesses issues de cycles avec transfert d'embryons congelés-décongelés, dans les études ENGAGE et PURSUE - Population en « Intention de Traiter » (ITT)
Cycles avec transfert d'embryons congelés-décongelés dans l'étude ENGAGE (18 - 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg) Cycles avec transfert d'embryons congelés-décongelés dans l'étude PURSUE (35 - 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg)
Elonva 150 µg FSH(rec) 200 UIElonva 150 µg FSH(rec) 300 UI
nN%nN%nN%nN%
Cycle 1(a) avec transfert d'embryons congelés- décongelés : grossesses en cours
55 148 37,2 45 147 30,6 43 152 28,3 42 145 29,0
Cycle 1(a) avec transfert d'embryons congelés- décongelés : naissances vivantes
------4315228,34114528,3
Cycle 2(a) avec transfert d'embryons congelés- décongelés : grossesses en cours
9 38 23,7 9 31 29,0 8 23 34,8 6 14 42,9
Cycle 2(a) avec transfert d'embryons congelés- décongelés : naissances vivantes
- - - - - - 8 23 34,8 6 14 42,9
n = nombre de sujets avec l'événement ; N = nombre total de sujets.
(a)  par transfert d'embryon.

Malformations congénitales rapportées chez les nourrissons nés après un cycle avec transfert d'embryons congelés-décongelés :
Après l'utilisation d'Elonva, 61 nourrissons sont nés après un cycle avec transfert d'embryons congelés-décongelés dans le suivi de l'étude PURSUE et 607 nourrissons sont nés après un cycle avec transfert d'embryons frais par AMP dans les études ENSURE, ENGAGE et PURSUE combinées. Les taux de malformations congénitales (majeures et mineures combinées) rapportés chez les nourrissons nés après un cycle avec transfert d'embryons congelés-décongelés dans le suivi de l'étude PURSUE (16,4 %) étaient similaires à ceux rapportés chez les nourrissons nés après un cycle avec transfert d'embryons frais par AMP dans les études ENSURE, ENGAGE et PURSUE combinées (16,8 %).
Immunogénicité :
Sur les 2511 femmes traitées par Elonva qui ont été évaluées pour la formation d'anticorps post-traitement, quatre (0,16 %) présentaient des preuves de formation d'anticorps, dont trois qui avaient été exposées une fois à Elonva et une qui avait été exposée deux fois à Elonva. Dans chaque cas, ces anticorps étaient non neutralisants et n'interféraient pas avec la réponse à la stimulation ou aux réponses physiologiques normales de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien (HHO). Deux de ces quatre femmes ont été enceintes au cours du même cycle de traitement que celui au cours duquel les anticorps ont été détectés, suggérant que la présence d'anticorps non neutralisants après stimulation par Elonva n'est pas cliniquement pertinente.
Population pédiatrique :
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Elonva dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'hypogonadisme hypogonadotrope (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Les paramètres pharmacocinétiques de la corifollitropine alfa ont été évalués après administration sous-cutanée chez les femmes traitées lors d'un cycle de stimulation ovarienne contrôlée.

En raison de la longue demi-vie d'élimination, après l'administration de la dose recommandée, les concentrations sériques de la corifollitropine alfa sont suffisantes pour maintenir la croissance de follicules multiples pendant une semaine entière. Ceci justifie le remplacement des 7 premières injections journalières de FSH(rec) par une seule injection sous-cutanée d'Elonva dans le cadre d'une stimulation ovarienne contrôlée afin d'obtenir dans un programme d'AMP le développement de follicules multiples et une grossesse (cf Posologie et Mode d'administration).

Le poids corporel est un facteur déterminant l'exposition à la corifollitropine alfa. L'exposition à la corifollitropine alfa après une injection unique est de 665 heures*ng/mL (ASC 426-1037 heures*ng/mL(1)) et est similaire après l'administration de 100 microgrammes de corifollitropine alfa chez les femmes de poids corporel inférieur ou égal à 60 kilogrammes et après l'administration de 150 microgrammes de corifollitropine alfa chez les femmes de poids corporel supérieur à 60 kilogrammes.

Absorption :
Après une seule injection sous-cutanée d'Elonva, la concentration sérique maximale de la corifollitropine alfa est de 4,24 ng/mL (2,49-7,21 ng/mL(1)) et est atteinte 44 heures (35-57 heures(1)) après l'injection. La biodisponibilité absolue est de 58 % (48-70 %(1)).
Distribution :
La distribution, le métabolisme et l'élimination de la corifollitropine alfa sont très similaires à d'autres gonadotrophines, telles que la FSH, l'hCG et la LH. Après l'absorption dans le sang, la corifollitropine alfa est distribuée principalement dans les ovaires et dans les reins. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 9,2 L (6,5-13,1 L(1)). L'exposition à la corifollitropine alfa augmente proportionnellement à la dose dans l'intervalle de 60 microgrammes à 240 microgrammes.
Élimination :
La corifollitropine alfa a une demi-vie d'élimination de 70 heures (59-82 heures(1)) et une clairance de 0,13 L/h (0,10-0,18 L/h(1)). L'élimination de la corifollitropine alfa est principalement rénale, et le taux d'élimination peut être diminué chez les patientes présentant une insuffisance rénale (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi). Le métabolisme hépatique contribue de façon limitée à l'élimination de la corifollitropine alfa.
Autres populations particulières :
Insuffisance hépatique :
Bien que les données chez les patientes présentant un dysfonctionnement hépatique ne soient pas disponibles, un tel dysfonctionnement n'affecte probablement pas le profil pharmacocinétique de la corifollitropine alfa.
(1)  Intervalle défini contenant 90 % des sujets.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration unique et répétée et de pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

Les études de toxicité sur les fonctions de reproduction chez les rats et les lapins ont indiqué que la corifollitropine alfa n'a pas d'effet négatif sur la fécondité. L'administration de la corifollitropine alfa chez les rats et les lapins, avant et directement après l'accouplement et en début de grossesse, a provoqué une embryotoxicité. Chez des lapins, quand la corifollitropine alfa a été administrée avant l'accouplement, une tératogénicité a été observée. L'embryotoxicité et la tératogénicité sont considérées comme résultant de l'état superovulatoire de l'animal ne pouvant pas supporter un nombre d'embryons au-dessus d'un plafond physiologique. La pertinence de ces conclusions pour l'utilisation clinique d'Elonva est limitée.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Pour plus de commodité, la patiente est autorisée à conserver le produit à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une période ne dépassant pas 1 mois.

Ne pas congeler.

Conserver la seringue dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Ne pas utiliser Elonva si la solution n'est pas limpide.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription réservée aux spécialistes en gynécologie, en gynécologie-obstétrique, ou en endocrinologie et métabolisme.
AMMEU/1/09/609/001 ; 3400937459013 (2010, RCP rév 20.04.2020) 100 µg.
EU/1/09/609/002 ; 3400937459181 (2010, RCP rév 20.04.2020) 150 µg.
  
Prix :426,66 euros (1 seringue 100 µg).
426,66 euros (1 seringue 150 µg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Titulaire de l'AMM européenne : Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Pays-Bas.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié