FRAGMINE 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml sol inj en seringue préremplie

Mise à jour : 25 Avril 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Hémostase - Hématopoïèse - Hémoglobinopathies - Antithrombotiques : Héparines et groupe de l'héparine (voie injectable) (Héparines de bas poids moléculaire)
Classification ATC :
SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES : ANTITHROMBOTIQUES - ANTITHROMBOTIQUES : GROUPE DE L'HEPARINE (DALTEPARINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : sodium hydroxyde, acide chlorhydrique, eau ppi
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : caoutchouc naturel
AMM3974323
Présentation(s)FRAGMINE 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml S inj en seringue préremplie 5Ser/0,5ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable à 7500 UI anti-Xa/0,3 ml :  Seringues pré-remplies, avec système de sécurité Needle-Trap, boîte de 10.
Solution injectable à 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, à 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, à 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml et à 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml :  Seringues pré-remplies, avec système de sécurité Needle-Trap, boîtes de 5.

Composition


COMPOSITION 
 p seringue
Daltéparine sodique (DCI) 
7500 UI anti-Xa
ou 10 000 UI anti-Xa
ou 12 500 UI anti-Xa
ou 15 000 UI anti-Xa
ou 18 000 UI anti-Xa
Excipients :

Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.


1 ml de Fragmine 7500 UI anti-Xa/0,3 ml correspond environ à 25 000 UI anti-Xa de daltéparine sodique.

1 ml de Fragmine 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml correspond environ à 25 000 Ul anti-Xa de daltéparine sodique.

1 ml de Fragmine 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml correspond environ à 25 000 UI anti-Xa de daltéparine sodique.

1 ml de Fragmine 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml correspond environ à 25 000 UI anti-Xa de daltéparine sodique.

1 ml de Fragmine 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml correspond environ à 25 000 UI anti-Xa de daltéparine sodique.

Indications


DCINDICATIONS 
Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM).
Traitement prolongé de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) symptomatique et prévention de ses récidives, chez les patients cancéreux.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

La daltéparine ne traverse pas la barrière placentaire.

Un grand nombre de données sur les femmes enceintes (plus de 1000 expositions) n'indiquent aucune toxicité malformative ni aucune toxicité fœtale ni néonatale. Fragmine peut être utilisé pendant la grossesse en cas de nécessité clinique.

Plus de 2000 cas (études, séries de cas et rapports de cas) sur l'administration de daltéparine pendant la grossesse ont été publiés. Les résultats indiquent un risque moindre d'hémorragie et de fracture ostéoporotique en comparaison avec l'héparine non fractionnée (HNF). La plus grande étude prospective « Efficacité de la thromboprophylaxie comme intervention chez la femme enceinte » (« Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity » [EThIG]), portait sur 810 femmes enceintes et étudiait une classification du risque spécifique à la grossesse (risque faible, élevé, très élevé de thromboembolie veineuse) avec des doses quotidiennes de daltéparine comprises entre 50 et 150 UI/kg (dans certains cas jusqu'à max 200 UI/kg). Cependant, seules quelques études contrôlées randomisées sont disponibles sur l'utilisation d'héparines de bas poids moléculaire au cours de la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ni fœtotoxique de la daltéparine sodique (cf Sécurité préclinique).

L'anesthésie péridurale est une contre-indication absolue chez la femme enceinte traitée par de fortes doses d'anticoagulants (cf Contre-indications). La prudence est de mise lors du traitement de patientes présentant un risque accru d'hémorragie, telles que les femmes en état périnatal (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Au cours du dernier trimestre de la grossesse, la demi-vie de l'activité anti-Xa de la daltéparine est de 4 à 5 heures.

Fragmine 25 000 UI/ml, solution injectable, contient de l'alcool benzylique comme conservateur. L'alcool benzylique pouvant traverser la barrière placentaire, il convient d'utiliser Fragmine sans conservateur pendant la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Des échecs thérapeutiques ont été rapportés chez des femmes enceintes portant des prothèses de valves cardiaques artificielles et traitées par des doses anticoagulantes d'héparine de bas poids moléculaire uniquement. L'utilisation de Fragmine n'a pas été correctement étudiée chez les femmes enceintes munies de prothèses de valves cardiaques.


Allaitement :

De faibles quantités de daltéparine sodique sont excrétées dans le lait maternel. A ce jour, les études ont révélé des taux d'anti-facteur Xa au niveau du lait maternel de 2 à 8 % par rapport aux taux plasmatiques (15 femmes, 3e au 5e jour d'allaitement, 2 à 3 heures après l'administration sous-cutanée de la daltéparine sodique). Aucun effet anticoagulant chez le nourrisson allaité n'est attendu. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement avec Fragmine doit être prise en analysant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du traitement par Fragmine pour la mère.

Fertilité :

Sur la base des données cliniques actuelles, rien n'indique que la daltéparine sodique affecte la fertilité. Aucun effet sur la fertilité, les rapports sexuels, ni le développement péri- et postnatal n'a été relevé lors de tests de la daltéparine sodique sur l'animal.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Fragmine n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Le surdosage accidentel après administration sous-cutanée de doses massives d'héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complications hémorragiques.

La protamine exerce un effet inhibiteur sur l'hémostase primaire et ne doit être utilisée qu'en cas d'urgence.

En cas d'hémorragie, un traitement par sulfate de protamine (1 mg) peut être indiqué pour son effet anticoagulant dans certains cas, en tenant compte des faits suivants :

La neutralisation est dans ce cas effectuée par l'injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).

La dose de protamine utile est fonction :

Néanmoins, il n'est pas possible de neutraliser totalement l'activité anti-Xa (25 à 50 %).

Par ailleurs, la cinétique de résorption de l'héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation transitoire, et nécessiter de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4) réparties sur 24 heures.

En cas d'ingestion, même massive, d'héparine de bas poids moléculaire (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Anti-thrombotiques, code ATC : B01AB04.

La daltéparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotique et anticoagulante de l'héparine standard ont été dissociées.

Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée que l'activité anti-IIa ou antithrombinique.

Pour la daltéparine, le rapport entre ces deux activités est de 2,5.

Aux doses prophylactiques, la daltéparine n'entraîne pas de modification notable du TCA.

Aux doses curatives, au pic maximum d'activité, le TCA peut être allongé de 1,4 fois le temps du témoin. Cet allongement est le reflet de l'activité antithrombinique résiduelle de la daltéparine.

Étude CLOT dans la prise en charge au long cours de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients cancéreux :
CLOT est une étude randomisée, multicentrique, ouverte qui a comparé un traitement par daltéparine à un traitement anticoagulant standard chez 676 patients ayant un cancer actif et présentant un événement thromboembolique aigu symptomatique (thrombose veineuse profonde [TVP] et/ou embolie pulmonaire [EP]).
Les patients étaient randomisés dans l'un de ces deux groupes :
  • le groupe daltéparine, prescrite à la posologie de 200 UI/kg/j en une injection sous-cutanée (SC) [maximum : 18 000 UI/j) pendant 1 mois, puis 150 UI/kg/j du 2e au 6e mois, ou
  • le groupe antivitamine K (AVK), prescrit pendant 6 mois (avec INR cible 2-3), précédé d'un traitement par daltéparine à la dose de 200 UI/kg/j en une injection SC (maximum 18 000 UI/j) pendant 5 à 7 jours.
Les cancers les plus fréquemment diagnostiqués étaient gastro-intestinaux et pancréatiques (23,7 %), génito-urinaires - prostate, testicules, ovaires, col utérin, endomètre et vessie - (21,5 %), sein (16,0 %), poumon (13,3 %). 10,4 % des patients avaient un cancer hématologique ; 75,1 % des patients présentaient des métastases. L'événement thromboembolique initial était une TVP isolée dans près de 70 % des cas et une EP avec ou sans TVP dans 30 % des cas.
Le critère principal était le délai de survenue de la première récidive thromboembolique symptomatique (TVP et/ou EP) dans les 6 mois.
Un total de 27 patients sur 338 (8 %) dans le groupe daltéparine et 53 patients sur 338 (15,7 %) dans le groupe AVK ont présenté au moins un des événements du critère principal. Une réduction significative de 52 % à 6 mois du risque de récidive d'événement thromboembolique a été observée dans le groupe daltéparine (RR = 0,48, IC 95 % [0,30-0,77], p = 0,0016).
Dans le groupe daltéparine, 19 patients (5,6 %) ont présenté au moins un épisode d'hémorragie majeure comparé à 12 patients dans le groupe AVK (3,6 %). La probabilité cumulative de survenue d'un épisode d'hémorragie majeure à 6 mois était respectivement de 6,5 % et 4,9 %.
Il n'y a pas eu de différence significative entre les deux groupes sur les taux de mortalité à 6 et 12 mois (38,8 % versus 40,9 % et 56,2 % versus 57,9 % dans les bras daltéparine et AVK respectivement).
Population pédiatrique :
Les informations relatives à la sécurité et à l'efficacité sur l'utilisation de la daltéparine chez les enfants sont limitées. Si la daltéparine est administrée à ces patients, l'activité anti-Xa doit être surveillée.
La plus grande étude prospective a étudié l'efficacité, la sécurité et la relation entre la dose et l'activité anti-Xa plasmatique avec la daltéparine dans le traitement prophylactique et curatif des thromboses veineuses et artérielles chez 48 patients pédiatriques (Nohe et al, 1999).
Nohe et al (1999) : Données démographiques de l'étude et design de l'essai
Design de l'essaiEssai clinique unicentrique, ouvert (n = 48)
PatientsAge : prématurés (31 semaines) à 18 ans
Sexe : 32 garçons, 16 filles
DiagnosticThrombose artérielle ou veineuse ; MVOP ; HPP
IndicationProphylaxie : (n = 10) Traitement primaire : (n = 25) Traitement préventif post- thrombolyse : (n = 13)
Dose de fragmine95 ± 52 anti-Xa UI/kg SC 1 fois/j129 ± 43 anti-Xa UI/kg SC 1 fois/j 129 ± 43 anti-Xa UI/kg SC 1 fois/j
Activité anti-Xa cible0,2-0,4 UI/mL0,4-1,0 UI/mL0,4-1,0 UI/mL
Durée3-6 mois3-6 mois3-6 mois
MVOP : maladie veino-occlusive pulmonaire.
HPP : hypertension pulmonaire primaire.
SC : sous-cutanée.
Dans cette étude, aucun événement thromboembolique n'est survenu parmi les 10 patients ayant reçu de la daltéparine dans le cadre d'une thrombophylaxie. Parmi les 23 patients traités par daltéparine en traitement primaire antithrombotique pour une thrombose artérielle ou veineuse, une reperméabilisation complète a été observée chez 7 patients (30 %), partielle chez 7 patients (30 %) et absente chez 9 patients (40 %).
Parmi les huit patients ayant reçu de la daltéparine en traitement secondaire antithrombotique après une thrombolyse réussie, la reperméabilisation a été maintenue ou améliorée.
Parmi les cinq patients ayant reçu de la daltéparine en traitement secondaire à la suite d'un échec de la thrombolyse, aucune reperméabilisation n'a été observée.
Un faible saignement, rapporté pour 2 patients parmi les 48 (4 %), a disparu après diminution de la posologie. Leurs taux plaquettaires étaient compris entre 37 000/µl et 574 000/µl. Les auteurs ont associé ces taux de plaquettes en dessous de la normale (150 000/µl) au traitement immunosuppresseur. Une diminution du taux de plaquettes de plus de 50 % par rapport à la valeur initiale, un signe de thrombopénie induite par l'héparine de type II (TIH 2), n'a été mise en évidence chez aucun patient.
Pour les 2 groupes (prophylaxie ou curatif), les doses de daltéparine (anti-Xa UI/kg) nécessaires pour atteindre les activités anti-Xa (UI/ml) ciblées ont été inversement liées à l'âge (r2 = 0,64, P = 0,017 ; r2 = 0,13, P = 0,013).
La prévisibilité de l'effet anticoagulant avec une posologie adaptée en fonction du poids semble être réduite chez les enfants par rapport aux adultes, probablement en raison de l'altération de la liaison aux protéines plasmatiques (cf Pharmacocinétique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l'évolution des activités anti-Xa plasmatiques.

Absorption :
Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100 % ; l'activité plasmatique maximale est observée entre la 4e et la 6e heure si la dose de 200 UI/kg de daltéparine est administrée en 1 injection par jour.
Distribution :
Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie de l'activité anti-Xa est supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativement aux héparines non fractionnées.
Cette demi-vie est de l'ordre de 3 à 4 heures.
Quant à l'activité anti-IIa, elle disparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire.
Biotransformation :
Elle s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolymérisation).
Élimination :
L'élimination s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pas métabolisée.
Populations à risque :
Sujet âgé :
Chez le sujet âgé, la fonction rénale étant physiologiquement diminuée, l'élimination est ralentie.
Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale des sujets âgés de plus de 75 ans par la formule de Cockcroft, avant l'instauration d'un traitement par HBPM (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine > 30 ml/min :
Il peut être utile, dans certains cas, de contrôler l'activité anti-Xa circulante pour éliminer un surdosage dans les indications curatives (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Population pédiatrique :
Les nourrissons âgés de moins de 2 à 3 mois environ ou < 5 kg présentent des besoins augmentés en héparine de bas poids moléculaire par kilogramme, en raison d'un volume de distribution plus important. Des explications alternatives pour l'exigence augmentée d'HBPM en fonction du poids corporel chez les jeunes enfants incluent la pharmacocinétique altérée de l'héparine et/ou une diminution de l'expression de l'activité anticoagulante de l'héparine chez les enfants en raison des concentrations plasmatiques diminuées d'antithrombine.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme sur la base des études de toxicité après administrations répétées, de génotoxicité, de cancérogenèse et de toxicité de la reproduction.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C, dans l'emballage extérieur d'origine.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
Utilisation du système de sécurité Needle-Trap :
Le système de sécurité Needle-trap consiste en un dispositif de sécurité en plastique rattaché à l'étiquette collée sur la seringue. Il est destiné à éviter les piqûres accidentelles après injection.
Le système de sécurité nécessite, pour être activé, les actions suivantes :
  • Saisir le bout du système de sécurité en plastique et l'éloigner du capuchon protecteur de l'aiguille.

    Schéma
  • Ôter le capuchon protecteur de l'aiguille.

    Schéma
  • Injecter selon le protocole habituel.

    Schéma
  • Retirer l'aiguille du patient.
  • Placer le système de sécurité Needle-Trap en plastique contre une surface dure et stable.
  • Faire pivoter avec une main le corps de la seringue vers le haut de manière à introduire l'aiguille dans le dispositif : un clic audible confirme le verrouillage de l'aiguille.
  • Plier l'aiguille jusqu'à ce que la seringue excède un angle de 45 degrés avec la surface plane pour la rendre inutilisable de manière irréversible.

    Schéma
  • Éliminer la seringue de manière appropriée.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Fragmine 7500 UI anti-Xa/0,3 ml :
AMM3400939743004 (2010, RCP rév 15.04.2018) 10 ser.
Fragmine 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml :
AMM3400949250196 (2010, RCP rév 15.04.2018) 5 ser.
Fragmine 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml :
AMM3400939743233 (2010, RCP rév 15.04.2018) 5 ser.
Fragmine 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml :
AMM3400939743462 (2010, RCP rév 15.04.2018) 5 ser.
Fragmine 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml :
AMM3400939743523 (2010, RCP rév 15.04.2018) 5 ser.
  
Prix :51,31 euros (10 seringues 7500 UI/0,3 ml).
32,33 euros (5 seringues 10 000 UI/0,4 ml).
34,83 euros (5 seringues 12 500 UI/0,5 ml).
37,76 euros (5 seringues 15 000 UI/0,6 ml).
46,03 euros (5 seringues 18 000 UI/0,72 ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié