SILODYX 8 mg gél

Mise à jour : 01 Avril 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Urologie - Néphrologie - Hypertrophie bénigne de la prostate : Alpha-bloquants (Silodosine)
Classification ATC :
SYSTEME GENITO URINAIRE ET HORMONES SEXUELLES : MEDICAMENTS UROLOGIQUES - MEDICAMENTS UTILISES DANS L'HYPERTROPHIE BENIGNE DE LA PROSTATE : ALPHA-BLOQUANTS (SILODOSINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : amidon de maïs modifié, mannitol, magnésium stéarate, sodium laurylsulfate
Colorant (gélule) : titane dioxyde
Enveloppe de la gélule : gélatine
AMM3749342
Présentation(s)SILODYX 8 mg Gél Plq/30
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 30%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Gélule à 4 mg (jaune et opaque, taille 3 [environ 15,9 x 5,8 mm]) et à 8 mg (blanche et opaque, taille 0 [environ 21,7 x 7,6 mm]) : Boîtes de 30, sous plaquettes thermoformées.

Composition


COMPOSITION 
 p gélule
Silodosine (DCI) 
4 mg
ou8 mg
Excipients (communs) : amidon prégélatinisé (maïs), mannitol E421, stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane E171 ; oxyde de fer jaune E172 (gél 4 mg).

Indications


DCINDICATIONS 
Traitement des signes et symptômes de l'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) chez l'homme adulte.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse et allaitement :

Non applicable étant donné que la silodosine n'est destinée qu'aux patients de sexe masculin.


Fertilité :

Lors des études cliniques, une émission réduite ou nulle de sperme lors de l'éjaculation a été observée pendant le traitement par la silodosine (cf Effets indésirables), en raison des propriétés pharmacodynamiques de la silodosine. Avant de débuter le traitement, le patient doit être informé de cet effet potentiel pouvant affecter temporairement sa fertilité.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Silodyx a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le patient doit être informé du risque de survenue de symptômes liés à l'hypotension orthostatique (tels que des vertiges) et la prudence est recommandée avant de conduire une voiture ou d'utiliser une machine, jusqu'à ce que la réaction individuelle du patient à la silodosine ait été déterminée.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

La silodosine a été évaluée à des doses allant jusqu'à 48 mg par jour chez des sujets sains de sexe masculin. L'effet indésirable limitant la dose a été l'hypotension orthostatique. En cas d'ingestion récente, le vomissement forcé ou le lavage d'estomac peuvent être envisagés. Si le surdosage de silodosine entraîne une hypotension orthostatique, une assistance cardiovasculaire doit être mise en place. La silodosine étant fortement (96,6 %) liée aux protéines plasmatiques, la dialyse n'apporte aucun bénéfice significatif.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments urologiques, alphabloquants (code ATC : G04CA04).

Mécanisme d'action :
La silodosine est fortement sélective vis-à-vis des récepteurs adrénergiques α1A situés principalement dans la prostate humaine, au niveau de la base de la vessie, du col de la vessie, de la capsule prostatique et de l'urètre prostatique. Le blocage de ces récepteurs adrénergiques α1A entraîne un relâchement des muscles lisses de ces tissus, ce qui réduit la résistance à l'évacuation hors de la vessie, sans affecter la contractilité du muscle lisse détrusor. Ceci permet d'atténuer à la fois les symptômes irritatifs dus au remplissage de la vessie et les symptômes obstructifs liés à la miction (troubles urinaires du bas appareil, TUBA) associés à l'hypertrophie bénigne de la prostate. La silodosine présente une affinité considérablement plus faible vis-à-vis des récepteurs adrénergiques α1B situés principalement au niveau du système cardiovasculaire. Il a été montré in vitro que le ratio de liaison α1A1B de la silodosine est extrêmement élevé (162/1).
Efficacité et sécurité clinique :
Lors d'une étude clinique de phase II de recherche de dose, en double aveugle, contrôlée versus placebo, conduite avec la silodosine 4 ou 8 mg une fois par jour, une amélioration plus importante du score AUA (American Urologic Association) a été observée sous silodosine 8 mg (- 6,8 ± 5,8 ; n = 90 ; p = 0,0018) et sous silodosine 4 mg (- 5,7 ± 5,5 ; n = 88 ; p = 0,0355) que sous placebo (- 4,0 ± 5,5 ; n = 83).
Plus de 800 patients présentant des symptômes modérés à sévères de HBP (International Prostate Symptom Score, IPSS, score initial ≥ 13) ont reçu 8 mg de silodosine une fois par jour au cours de deux études cliniques de phase III contrôlées versus placebo conduites aux États-Unis et d'une étude clinique contrôlée versus placebo et versus traitement actif conduite en Europe. Dans toutes ces études, les patients n'ayant pas répondu au placebo pendant le délai de latence de 4 semaines sous placebo ont été randomisés pour recevoir le traitement de l'étude. Dans toutes ces études, une réduction plus importante des symptômes irritatifs et obstructifs de l'HBP (liés, respectivement, à la rétention d'urine et à la difficulté à uriner) a été observée chez les patients traités par la silodosine par rapport aux patients sous placebo d'après l'évaluation effectuée après 12 semaines de traitement. Les données relevées au sein des populations en intention de traiter de chaque étude sont présentées ci-dessous :
 Étude US-1Étude US-2
Silodosine PlaceboSilodosine Placebo
Nb de patients233228233229
     IPSS Score total
Score initial (± écart type)22 ± 521  ± 521  ± 521  ± 5
Évolution par rapport au score initial - 6,5- 3,6- 6,3- 3,4
Différence (IC à 95 %) par rapport au placebo- 2,8(1) (- 3,9 ; - 1,7)- 2,9(1) (- 4,0 ; - 1,8)
     IPSS Symptômes irritatifs
Évolution par rapport au score initial - 2,3- 1,4- 2,4- 1,3
Différence (IC à 95 %) par rapport au placebo- 0,9(1) (- 1,4 ; - 0,4)- 1,0(1) (- 1,5 ; - 0,6)
 IPSS Symptômes obstructifs
Évolution par rapport au score initial - 4,2- 2,2- 3,9- 2,1
Différence (IC à 95 %) par rapport au placebo- 1,9(1) (- 2,6 ; - 1,2)- 1,8(1) (- 2,5 ; - 1,1)
 Étude Europe
Silodosine Tamsulosine Placebo
Nb de patients371376185
     IPSS Score total
Score initial (± écart type)19 ± 419 ± 419 ± 4
Évolution par rapport au score initial- 7,0- 6,7- 4,7
Différence (IC à 95 %) par rapport au placebo- 2,3(1) (- 3,2 ; - 1,4)- 2,0(1) (- 2,9 ; - 1,1)     
     IPSS Symptômes irritatifs
Évolution par rapport au score initial - 2,5- 2,4- 1,8
Différence (IC à 95 %) par rapport au placebo- 0,7(2) (- 1,1 ; - 0,2)- 0,6(2) (- 1,1 ; - 0,2)     
     IPSS Symptômes obstructifs
Évolution par rapport au score initial - 4,5- 4,2- 2,9
Différence (IC à 95 %) par rapport au placebo- 1,7(1) (- 2,2 ; - 1,1)- 1,4(1) (- 2,0 ; - 0,8)     
(1)  p < 0,001 par rapport au placebo.
(2)  p = 0,002 par rapport au placebo.

Lors de l'étude clinique européenne, contrôlée versus un traitement actif, la non-infériorité de la silodosine 8 mg une fois par jour comparativement à la tamsulosine 0,4 mg une fois par jour a été démontrée : la différence moyenne ajustée (IC à 95  %) entre les traitements pour le score IPSS total dans la population per protocol a été de 0,4 (- 0,4 à 1,1). Le taux de réponse (c'est-à-dire amélioration d'au moins 25 % du score IPSS total) a été significativement plus élevé dans les groupes silodosine (68 %) ou tamsulosine (65 %) que dans le groupe placebo (53 %).

Lors de la phase d'extension à long terme, en ouvert, de ces études contrôlées, les patients ont reçu la silodosine pendant une durée allant jusqu'à 1 an et l'amélioration des symptômes induite par la silodosine en semaine 12 du traitement s'est maintenue pendant la période de 1 an.

Dans un essai clinique de phase IV réalisé en Europe, 77,1 % de la cohorte de patients, dont le score total IPSS moyen était de 18,9 points à l'inclusion, étaient répondeurs à la silodosine (soit une amélioration du score IPSS d'au moins 25 % par rapport à l'inclusion). Environ la moitié de ces patients a rapporté une amélioration des symptômes les plus gênants décrits à l'inclusion (nycturie, fréquence des mictions, diminution du jet urinaire, urgenturie, goutte terminale et vidange incomplète), selon les données du questionnaire ICS.

Aucune baisse significative de la pression artérielle en décubitus dorsal n'a été observée dans aucune des études cliniques conduites avec la silodosine.

La silodosine 8 mg et 24 mg une fois par jour n'a eu aucun effet statistiquement significatif sur l'électrocardiogramme comparé au placebo.

Population pédiatrique :
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Silodyx dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique présentant une HBP (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Les propriétés pharmacocinétiques de la silodosine et de ses principaux métabolites ont été évaluées chez des sujets adultes de sexe masculin atteints ou non de HBP après administrations uniques et répétées de doses comprises entre 0,1 mg et 48 mg par jour. Le profil pharmacocinétique de la silodosine est linéaire sur l'ensemble de cet intervalle de doses. L'exposition au principal métabolite dans le plasma, la silodosine glucuronide (KMD-3213G), est, à l'équilibre, environ 3 fois supérieure à celle de la substance mère. La silodosine et son conjugué glucuronide atteignent l'équilibre respectivement au bout de 3 et 5 jours de traitement.

Absorption :
L'absorption de la silodosine administrée par voie orale est bonne et proportionnelle à la dose. La biodisponibilité absolue du produit est d'environ 32 %.
Une étude in vitro sur des cellules Caco-2 a montré que la silodosine est un substrat de la P-glycoprotéine.
Les aliments réduisent la Cmax d'environ 30 %, augmentent le Tmax d'environ 1 heure et ont peu d'effet sur l'ASC.
Chez les sujets sains de sexe masculin dans la tranche d'âge cible (n = 16, âge moyen 55 ans ± 8), après administration de 8 mg par voie orale une fois par jour immédiatement après le petit déjeuner, et ce, pendant 7 jours, les valeurs pharmacocinétiques suivantes ont été obtenues : Cmax 87 ng/ml ± 51 (écart type), Tmax 2,5 heures (intervalle 1,0-3,0), ASC 433 ng × h/ml ± 286.
Distribution :
La silodosine présente un volume de distribution de 0,81 l/kg et se lie aux protéines plasmatiques à hauteur de 96,6 %. Elle ne diffuse pas dans les cellules sanguines.
La silodosine glucuronide se lie aux protéines plasmatiques à hauteur de 91 %.
Biotransformation :
La silodosine subit un métabolisme intensif par glucuronidation (UGT2B7), par l'intermédiaire de l'alcool déshydrogénase et de l'aldéhyde déshydrogénase, et par oxydation, principalement par le CYP3A4. Le principal métabolite dans le plasma, le conjugué glucuronide de la silodosine (KMD-3213G), dont l'activité a été démontrée in vitro, présente une demi-vie prolongée (environ 24 heures) et atteint des concentrations plasmatiques environ quatre fois supérieures à celles de la silodosine. Les données in vitro indiquent que la silodosine n'a pas de pouvoir inhibiteur ou inducteur sur les systèmes enzymatiques du cytochrome P450.
Élimination :
Après administration orale de silodosine marquée au 14C, environ 33,5 % de la radioactivité a été retrouvée au bout de 7 jours dans les urines et 54,9 % dans les selles. La clairance totale de la silodosine a été d'environ 0,28 l/h/kg. La silodosine est éliminée principalement sous forme de métabolites ; les quantités de médicament inchangé retrouvées dans les urines sont très faibles. Les demi-vies terminales de la substance mère et de son conjugué glucuronide sont respectivement de 11 heures et 18 heures environ.
Populations particulières :
  • Sujets âgés : l'exposition à la silodosine et à ses principaux métabolites ne varie pas de façon significative avec l'âge, même chez les patients âgés de plus de 75 ans.
  • Population pédiatrique : la silodosine n'a pas été évaluée chez les patients âgés de moins de 18 ans.
  • Insuffisance hépatique :
    Lors d'une étude en administration unique, les propriétés pharmacocinétiques de la silodosine n'ont pas été modifiées chez neuf patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (scores de Child-Pugh de 7 à 9), comparé aux neuf volontaires sains. Les résultats de cette étude doivent être interprétés avec prudence car les patients recrutés présentaient des valeurs biochimiques normales, suggérant que la fonction métabolique était normale, alors que du fait d'une ascite et de l'encéphalopathie hépatique, ils étaient classés comme atteints d'insuffisance hépatique modérée.
    Les caractéristiques pharmacocinétiques de la silodosine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'ont pas été étudiées.
  • Insuffisance rénale :
    Lors d'une étude en administration unique, l'exposition à la silodosine (non liée) chez des patients atteints d'insuffisance rénale légère (n = 8) et modérée (n = 8) a entraîné, en moyenne, une augmentation de la Cmax (d'un facteur 1,6) et de l'ASC (d'un facteur 1,7) comparé aux patients dont la fonction rénale était normale (n = 8). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (n = 5), l'augmentation de l'exposition a été d'un facteur 2,2 pour la Cmax et 3,7 pour l'ASC. L'exposition aux principaux métabolites, la silodosine glucuronide et le KMD-3293, a également été augmentée.
    Lors d'une étude clinique de phase III, le contrôle des concentrations plasmatiques a montré qu'au total, les concentrations de silodosine au bout de 4 semaines de traitement étaient inchangées chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (n = 70), comparé aux patients dont la fonction rénale était normale (n = 155), alors qu'elles avaient doublé en moyenne chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (n = 7).
    L'examen des données de sécurité chez les patients recrutés dans l'ensemble des études cliniques ne fait pas apparaître de risque supplémentaire (telle l'augmentation des vertiges ou de l'hypotension orthostatique) lié à une insuffisance rénale légère (n = 487) lors du traitement par la silodosine, comparé aux patients dont la fonction rénale est normale (n = 955). En conséquence, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère. L'expérience étant limitée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (n = 35), il est recommandé d'utiliser la dose initiale plus faible de 4 mg. L'administration de Silodyx chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n'est pas recommandée.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, cancérogenèse, mutagénicité et tératogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Des effets n'ont été observés chez l'animal (affectant la glande thyroïde chez les rongeurs) qu'à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique.

Chez les rats mâles, une baisse de la fertilité a été observée à partir d'expositions correspondant à environ deux fois l'exposition obtenue à la dose maximale recommandée chez l'homme. L'effet constaté a été réversible.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMMEU/1/09/607/004 ; CIP 3400937490757 (2010, RCP rév 20.06.2019) 4 mg.
EU/1/09/607/011 ; CIP 3400937493420 (2010, RCP rév 20.06.2019) 8 mg.
  
Prix :7,96 euros (30 gélules à 4 mg).
7,96 euros (30 gélules à 8 mg).
Remb Séc soc à 30 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Recordati Ireland Ltd, Raheens East, Ringaskiddy Co, Cork, Irlande.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
SILODOSINE ARROW 8 mg gél I 30% Générique
SILODOSINE BIOGARAN 8 mg gél I 30% Générique
SILODOSINE EG 8 mg gél I 30% Générique
SILODOSINE MYLAN 8 mg gél I 30% Générique
SILODOSINE RECORDATI 8 mg gél I 30% Générique
SILODOSINE TEVA 8 mg gél I 30% Générique
SILODOSINE ZENTIVA 8 mg gél I 30% Générique
UROREC 8 mg gél I 30% Référent
UROREC 8 mg gél [ADP1] I 30%