MULTAQ 400 mg cp pellic

Mise à jour : 29 Juillet 2015
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cardiologie - Angéiologie : Antiarythmiques (Autres antiarythmiques)
Classification ATC :
SYSTEME CARDIOVASCULAIRE : MEDICAMENTS EN CARDIOLOGIE - ANTIARYTHMIQUES, CLASSE I ET III : ANTIARYTHMIQUES, CLASSE III (DRONEDARONE)
Statut
Commercialisé
Excipients : amidon de maïs, crospovidone, poloxamère 407, silice colloïdale anhydre, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde
Excipient et pelliculage : hypromellose
Pelliculage : macrogol 6000, cire de carnauba
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM5764423
Présentation(s)MULTAQ 400 mg Cpr pell Plq/100x1
Conservation
Non agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier
AMM5764423
Présentation(s)MULTAQ 400 mg Cpr pell Plq/100x1
Conservation
Non agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 400 mg (oblong, avec une double vague sur l'une des faces et le numéro « 4142 » gravé sur l'autre face ; blanc) :  Boîte de 60, sous plaquettes thermoformées.
Modèle hospitalier : Boîte de 100 x 1, sous plaquettes thermoformées, pour délivrance à l'unité.

Composition


COMPOSITION 
  p cp
Dronédarone (DCI) chlorhydrate exprimé en dronédarone 
400 mg
Excipients : hypromellose (E 464), amidon de maïs, crospovidone (E 1202), poloxamère 407, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E 572). Enrobage/polissage : hypromellose (E 464), macrogol 6000, dioxyde de titane (E 171), cire de carnauba (E 903).

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (41,65 mg/cp).

Indications


DC INDICATIONS 
Multaq est indiqué pour le maintien du rythme sinusal après une cardioversion réussie chez les patients adultes cliniquement stables atteints de fibrillation auriculaire (FA) paroxystique ou persistante. En raison de son profil de tolérance ( cf Contre-indications , Mises en garde et Précautions d'emploi), Multaq ne doit être prescrit qu'après avoir envisagé les alternatives thérapeutiques.
Multaq ne doit pas être administré aux patients ayant une dysfonction systolique du ventricule gauche, ou aux patients avec un antécédent ou présentant un épisode d'insuffisance cardiaque.

Fertilité / grossesse / allaitement


DC FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la dronédarone chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Multaq n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.


Allaitement :

On ne sait pas si la dronédarone et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la dronédarone et de ses métabolites dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Multaq en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité :

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'altération de la fertilité avec dronédarone.


Conduite et utilisation de machines


DC CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Multaq n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être affectée par des effets indésirables tels que la fatigue.

Surdosage


DC SURDOSAGE 
On ne sait pas si l'élimination de la dronédarone et/ou de ses métabolites peut être obtenue par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration).
Il n'existe pas d'antidote spécifique disponible. En cas de surdosage, un traitement symptomatique devra être instauré en vue de traiter les symptômes.

Pharmacodynamie


PP PHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : antiarythmique de classe III (code ATC : C01BD07).

Mécanisme d'action :
Chez les animaux, la dronédarone prévient la fibrillation auriculaire ou rétablit le rythme sinusal normal selon le modèle utilisé. Elle prévient également la survenue de tachycardie et de fibrillation ventriculaire dans plusieurs modèles animaux. Ces effets découlent certainement de ses propriétés électrophysiologiques appartenant aux quatre classes de Vaughan-Williams. La dronédarone est un inhibiteur multicanal inhibant les courants potassiques (incluant IK [Ach], IKur, IKr, IKs) et prolongeant ainsi le potentiel d'action cardiaque et les périodes réfractaires (classe III). Elle inhibe aussi les courants sodiques (classe Ib) et les courants calciques (classe IV). C'est un antagoniste adrénergique non compétitif (classe II).
Propriétés pharmacodynamiques :
Dans des modèles animaux, la dronédarone réduit la fréquence cardiaque. Elle prolonge la longueur du cycle de Wenckebach et les intervalles AH, PQ, QT ; sans effet marqué ou avec une augmentation faible de l'intervalle QTc, et sans changement sur les intervalles HV et QRS. Elle augmente les périodes réfractaires effectives (PRE) de l'oreillette et du nœud auriculoventriculaire. Les PRE ventriculaires sont légèrement prolongées avec un degré minimal de relation inverse à la fréquence. La dronédarone diminue la pression artérielle et la contractilité myocardique (dP/dt max) sans modification de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et réduit la consommation d'oxygène myocardique.
La dronédarone a des propriétés vasodilatatrices au niveau des artères coronaires (liées à l'activation de la voie oxyde nitrique ) et des artères périphériques.
La dronédarone montre des effets antiadrénergiques indirects et un antagonisme partiel à la stimulation adrénergique. Sur la pression artérielle, elle réduit la réponse alpha-adrénergique à l'adrénaline et les réponses ß1 et ß2 à l'isoprénaline.
Efficacité et sécurité clinique :
Réduction du risque d'hospitalisations liées à la FA :
L'efficacité de la dronédarone dans la réduction du risque d'hospitalisations liées à la FA a été démontrée chez des patients présentant une FA ou ayant un antécédent de FA et des facteurs de risque supplémentaires dans l'étude internationale ATHENA, multicentrique, randomisée, contrôlée, versus placebo en double aveugle.
Les patients devaient avoir au moins un facteur de risque (incluant âge, hypertension, diabète, antécédent d'accident vasculaire cérébral, diamètre de l'oreillette gauche ≥ 50 mm ou FEVG < 0,40) associé à un épisode de FA/FLA avec retour en rythme sinusal, documenté dans les 6 derniers mois. Les patients ayant reçu de l'amiodarone dans les 4 semaines précédant la randomisation n'ont pas été inclus. Les patients pouvaient être en FA/FLA ou en rythme sinusal après cardioversion spontanée ou suivant n'importe quelle procédure.
4628 patients ont été randomisés et traités pour un maximum de 30 mois (suivi médian : 22 mois) avec soit de la dronédarone 400 mg deux fois par jour (2301 patients) soit un placebo (2327 patients), en plus d'un traitement standard incluant les bêtabloquants (71 %), IEC ou ARA II (69 %), digitaliques (14 %), inhibiteurs calciques (14 %), statines (39 %), anticoagulants oraux (60 %), antiagrégants plaquettaires au long cours (6 %) et/ou diurétiques (54 %).
Le critère primaire d'évaluation de l'étude était le délai avant une première hospitalisation pour des raisons cardiovasculaires ou un décès toute cause.
L'âge des patients était compris entre 23 et 97 ans et 42 % d'entre eux avaient plus de 75 ans. 47 % des patients étaient de sexe féminin et une majorité était caucasienne (89 %).
La majorité présentait une hypertension (86 %) et une cardiopathie structurelle (60 % ; incluant les cardiopathies ischémiques : 30 % ; l'insuffisance cardiaque congestive [ICC] : 30 % ; FEVG < 45 % : 12 %).
25 % étaient en FA à l'inclusion.
La dronédarone a réduit l'incidence de survenue d'une hospitalisation cardiovasculaire ou d'un décès toute cause de 24,2 % (p < 0,0001) comparée au placebo.
La réduction des hospitalisations cardiovasculaires ou des décès toute cause était cohérente dans tous les sous-groupes, quels que soient les caractéristiques ou les traitements à l'inclusion (IEC ou ARA II, bêtabloquants, digitaliques, statines, inhibiteurs calciques, diurétiques) : cf tableau ci-dessous.
Estimation du risque relatif de première hospitalisation cardiovasculaire ou de décès de toute cause (dronédarone 400 mg deux fois par jour versus placebo) avec un intervalle de confiance à 95 % selon les caractéristiques à l'inclusion.
Caractéristiques N RR [IC 95 %](a) P(b)
Age (années)                  
- < 65
873 0,89 [0,71 ; 1,11]      
- ≥ 65, < 75
1830 0,71 [0,60 ; 0,83]      
- ≥ 75
1925 0,75 [0,65 ; 0,87] 0,27
Sexe                  
- Masculin
2459 0,74 [0,64 ; 0,85]      
- Féminin
2169 0,77 [0,67 ; 0,89] 0,65
Présence d'une FA/FLA                  
- Oui
1155 0,74 [0,61 ; 0,91]      
- Non
3473 0,76 [0,68 ; 0,85] 0,85
Cardiopathie structurelle                  
- Oui
2732 0,76 [0,67 ; 0,85]      
- Non
1853 0,77 [0,65 ; 0,92] 0,85
FEVG < 35 % ou NYHA ≥ classe I                  
- Oui
1417 0,74 [0,63;0,87]      
- Non
3146 0,77 [0,68 ; 0,87] 0,71
FEVG (%)                  
- < 35
179 0,68 [0,44 ; 1,03]      
- ≥ 35
4365 0,76 [0,69 ; 0,84] 0,58
Bêtabloquants                  
- Oui
3269 0,78 [0,69 ; 0,87]      
- Non
1359 0,71 [0,58 ; 0,86] 0,41
IEC ou ARA II                  
- Oui
3216 0,74 [0,66 ; 0,83]      
- Non
1412 0,79 [0,66 ; 0,95] 0,59
Digitaliques                  
- Oui
629 0,76 [0,59 ; 0,98]      
- Non
3999 0,76 [0,68 ; 0,84] 0,96
Inhibiteurs calciques(c)                  
- Oui
638 0,63 [0,48 ; 0,82]      
- Non
3990 0,78 [0,70 ; 0,87] 0,15
(a)  Déterminé par un modèle de régression de Cox.
(b)  Valeur de p pour l'interaction entre les caractéristiques à l'inclusion et le traitement selon un modèle de régression de Cox.
(c)  Inhibiteurs calciques avec un effet ralentisseur de la fréquence cardiaque comprenant le diltiazem, le vérapamil et le bépridil.
Des résultats équivalents ont été obtenus sur l'incidence des hospitalisations cardiovasculaires avec une réduction du risque de 25,5 % (p < 0,0001).
Durant l'étude, le nombre de décès toute cause était comparable entre les groupes dronédarone (116/2301) et placebo (139/2327).
Maintien du rythme sinusal :
Dans EURIDIS et ADONIS, au total, 1237 patients ambulatoires présentant un antécédent de FA ou FLA ont été randomisés et traités par la dronédarone 400 mg deux fois par jour (n = 828) ou placebo (n = 409) en plus d'un traitement standard (incluant anticoagulants oraux, bêtabloquants, IEC ou ARA II, antiagrégants plaquettaires au long cours, diurétiques, statines, digitaliques et inhibiteurs calciques). Les patients avaient eu au moins un épisode de FA/FLA documenté par ECG dans les 3 derniers mois, étaient en rythme sinusal pendant au moins 1 heure et ont été suivis pendant 12 mois. Chez des patients qui prenaient de l'amiodarone, un ECG devait être réalisé 4 heures après la première administration pour vérifier la bonne tolérance. Les autres traitements antiarythmiques devaient être arrêtés au moins 5 demi-vies plasmatiques avant la première administration. L'âge des patients était compris entre 20 et 88 ans, la majorité était caucasienne (97 %), de sexe masculin (69 %).
Les comorbidités les plus fréquentes étaient l'hypertension (56,8 %) et les cardiopathies structurelles (41,5 %) incluant les cardiopathies ischémiques (21,8 %).
Dans l'analyse poolée des données d'EURIDIS et ADONIS comme dans les études prises individuellement, la dronédarone a systématiquement retardé le délai avant la première récidive de FA/FLA (critère primaire d'évaluation). Par rapport au placebo, la dronédarone a réduit de 25 % (p = 0,00007) le risque de première récidive de FA/FLA pendant la durée de l'étude qui était de 12 mois. Le délai médian entre la randomisation et la première récidive de FA/FLA dans le groupe dronédarone a été de 116 jours, soit 2,2 fois plus long que dans le groupe placebo (53 jours)
L'étude DIONYSOS a comparé l'efficacité et la tolérance de la dronédarone (400 mg deux fois par jour) versus amiodarone (600 mg par jour pendant 28 jours, puis 200 mg par jour ensuite) pendant au moins 6 mois. Un total de 504 patients avec une FA documentée a été randomisé, 249 ont reçu de la dronédarone et 255 de l'amiodarone. Les patients inclus étaient âgés de 28 à 90 ans. 49 % des patients avaient plus de 65 ans. L'incidence du critère primaire d'évaluation d'efficacité défini comme la première récidive de FA ou l'arrêt prématuré du traitement à l'étude pour intolérance ou manque d'efficacité à 12 mois était de 75 % dans le groupe dronédarone et de 59 % dans le groupe amiodarone (hazard ratio = 1,59 ; log-rank : p < 0,0001). La fréquence des récidives de FA était respectivement 63,5 % versus 42 %. Les récidives de FA (incluant l'absence de cardioversion) étaient plus fréquentes dans le groupe dronédarone, tandis que les arrêts prématurés du traitement à l'étude pour intolérance étaient plus fréquents dans le groupe amiodarone. L'incidence du critère principal d'évaluation de la tolérance défini comme la survenue d'évènements spécifiques thyroïdiens, hépatiques, pulmonaires, neurologiques, cutanés, oculaires ou gastro-intestinaux ou l'arrêt prématuré du traitement à l'étude après n'importe quel événement indésirable a été réduite de 20 % dans le groupe dronédarone par rapport au groupe amiodarone (p = 0,129). Cette réduction est principalement liée à la survenue d'un nombre significativement inférieur d'évènements thyroïdiens et neurologiques, une tendance à moins d'évènements cutanés ou oculaires et moins d'arrêts prématurés du traitement à l'étude, par rapport au groupe amiodarone.
Dans le groupe dronédarone, il a été observé plus d'évènements indésirables gastro-intestinaux, majoritairement des diarrhées (12,9 % versus 5,1 %).
Patients avec symptômes d'insuffisance cardiaque au repos ou lors d'efforts minimes durant le dernier mois, ou ayant été hospitalisés pour insuffisance cardiaque pendant le mois précédent :
L'étude ANDROMEDA a inclus 627 patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche, hospitalisés pour découverte ou aggravation d'une insuffisance cardiaque et qui avaient présenté au moins un épisode d'essoufflement au repos ou lors d'efforts minimes (classe III NYHA ou classe IV NYHA), ou une dyspnée nocturne paroxystique dans le mois précédent l'inclusion. Les patients inclus étaient âgés de 27 à 96 ans. 68 % des patients avaient plus de 65 ans.
L'étude a été arrêtée prématurément en raison de l'observation d'un déséquilibre du nombre de décès dans le groupe dronédarone (n = 25 versus 12 [placebo], p = 0,027) : cf Contre-indications , Mises en garde et Précautions d'emploi.
Patients en fibrillation auriculaire permanente :
L'étude PALLAS est une étude randomisée, contrôlée versus placebo qui avait pour objectif d'évaluer le bénéfice clinique de la dronédarone à la dose de 400 mg, deux fois par jour, en plus d'un traitement conventionnel, chez des patients en FA permanente et présentant des facteurs de risque cardiovasculaire additionnels (patients avec une insuffisance cardiaque congestive ~ 69 %, une coronaropathie ~ 41 %, un antécédent d'AVC ou d'AIT ~ 27 %, une FEVG ≤ 40 % ~ 20,7 % et patients âgés ≥ 75 ans hypertendus et diabétiques ~ 18 %).
L'étude a été prématurément interrompue après randomisation de 3149 patients (placebo = 1577 ; dronédarone = 1572) en raison d'une augmentation significative de la survenue d'insuffisance cardiaque (placebo = 33 ; dronédarone = 80 ; HR = 2,49 [1,66 - 3,74]), d'AVC (placebo = 8 ; dronédarone = 17 ; HR = 2,14 (0,92 - 4,96]) et de décès d'origine cardiovasculaire (placebo = 6 ; dronédarone = 15 ; HR = 2,53 (0,98 - 6,53]) : cf Contre-indications , Mises en garde et Précautions d'emploi.

Pharmacocinétique


PP PHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Après administration orale, en présence de nourriture, la dronédarone est bien absorbée (au moins 70 %). Cependant, en raison d'un premier passage métabolique présystémique, la biodisponibilité absolue de la dronédarone (prise avec l'alimentation) est de 15 %. Une prise de nourriture concomitante augmente la biodisponibilité de la dronédarone de 2 à 4 fois en moyenne.
Après administration orale en présence de nourriture, les concentrations plasmatiques maximales de la dronédarone et de son principal métabolite actif circulant (métabolite N-débutylé) sont atteintes en 3 à 6 heures. Après administration répétée de 400 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint en 4 à 8 jours de traitement et le facteur d'accumulation de la dronédarone varie de 2,6 à 4,5. La concentration maximale (Cmax) moyenne à l'état d'équilibre de la dronédarone se situe entre 84 et 147 ng/ml et l'exposition au métabolite principal N-débutylé est semblable à celle du produit parent. Les paramètres pharmacocinétiques de la dronédarone et de son métabolite N-débutylé s'écartent modérément de la dose-proportionnalité : une augmentation de deux fois la dose correspond approximativement à une augmentation de 2,5 et 3 fois pour la Cmax et l'AUC, respectivement.
Distribution :
La liaison in vitro aux protéines plasmatiques de la dronédarone et de son métabolite N-débutylé est respectivement de 99,7 % et 98,5 % et n'est pas saturable. Les deux produits se lient principalement à l'albumine. Après administration intraveineuse (IV) le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est compris entre 1200 et 1400 l.
Biotransformation :
La dronédarone est fortement métabolisée, principalement par le CYP3A4 ( cf Interactions). La voie métabolique principale inclut une N-débutylation formant le principal métabolite actif circulant suivi d'une oxydation et d'une désamination oxydative, formant le métabolite inactif, l'acide propanoïque, suivie d'une oxydation et enfin d'une oxydation directe. Les monoamines oxydases participent partiellement au métabolisme du métabolite actif de la dronédarone ( cf Interactions). Le métabolite N-débutylé présente une activité pharmacodynamique mais trois à dix fois moins puissante que celle de la dronédarone. Ce métabolite contribue à l'activité pharmacologique de la dronédarone chez l'homme.
Élimination :
Après administration orale, environ 6 % de la dose marquée est excrétée dans l'urine principalement sous forme de métabolites (aucun produit inchangé n'est excrété dans l'urine) et 84 % sont excrétés dans les fèces principalement sous forme de métabolites. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de la dronédarone est comprise entre 130 et 150 l/h. La demi-vie d'élimination finale de la dronédarone est d'environ 25 à 30 heures et celle de son métabolite N-débutylé d'environ 20 à 25 heures. Chez les patients, la dronédarone et son métabolite sont complètement éliminés du plasma au cours des 2 semaines suivant l'arrêt du traitement à 400 mg deux fois par jour.
Populations spécifiques :
La pharmacocinétique de la dronédarone chez des patients ayant une fibrillation auriculaire est cohérente avec celle des sujets sains. Le sexe, l'âge et le poids sont des facteurs qui influencent la pharmacocinétique de la dronédarone. Chacun de ces facteurs a une influence limitée sur la dronédarone.
  • Sexe : chez la femme, l'exposition à la dronédarone et à son métabolite N-débutylé est en moyenne 1,3 à 1,9 fois plus élevée que chez l'homme.
  • Sujet âgé : sur l'ensemble des sujets inclus dans les études cliniques de la dronédarone, 73 % avaient 65 ans et plus, et 34 % avaient 75 ans et plus. Chez des patients âgés de 65 ans et plus, l'exposition à la dronédarone était plus élevée de 23 % par rapport à celle des patients de moins de 65 ans.
  • Insuffisance hépatique : chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, l'exposition à la dronédarone libre est multipliée par deux. Celle du métabolite actif est diminuée de 47 % (cf Posologie et Mode d'administration). L'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique de la dronédarone n'a pas été évalué (cf Contre-indications).
  • Insuffisance rénale : l'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la dronédarone n'a pas été évalué par une étude spécifique. On ne s'attend pas à ce qu'une insuffisance rénale modifie la pharmacocinétique de la dronédarone du fait qu'il n'y a pas d'excrétion urinaire de produit inchangé et que seulement environ 6 % de la dose sont excrétés dans l'urine sous forme de métabolites (cf Posologie et Mode d'administration).

Sécurité préclinique


PP SÉCURITE PRÉCLINIQUE 

Le test du micronoyau in vivo chez la souris et quatre tests in vitro ont montré l'absence d'effet génotoxique de la dronédarone.

Dans des études de cancérogenèse par voie orale pendant 2 ans, la plus forte dose de dronédarone administrée pendant 24 mois était de 70 mg/kg/jour chez le rat et de 300 mg/kg/jour chez la souris. On a observé une incidence accrue de tumeurs de la glande mammaire chez la souris femelle, des sarcomes histiocytaires chez la souris et des hémangiomes au niveau des ganglions mésentériques chez le rat, toutes à la dose la plus forte uniquement (correspondant à une exposition 5 à 10 fois supérieure à celle de la dose thérapeutique humaine). Les hémangiomes ne sont pas des lésions précancéreuses et n'évoluent pas en angiosarcomes malins que ce soit chez l'animal ou chez l'homme. Aucune de ces observations n'est considérée pertinente pour l'homme.

Dans les études de toxicité chronique, une phospholipidose légère et réversible (accumulation de macrophages spumeux) a été observée dans des ganglions mésentériques principalement chez le rat. Cet effet est considéré comme spécifique à cette espèce et non pertinent pour l'homme.

A des doses élevées chez le rat, la dronédarone a induit des effets marqués sur le développement embryofœtal comme une augmentation des pertes postimplantatoires, une réduction des poids fœtaux et placentaires ainsi que des malformations externes, viscérales et squelettiques.

Modalités de conservation


DP MODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DP MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Prescription réservée aux spécialistes en cardiologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM EU/1/09/591/003 ; CIP 3400939901671 (2009, RCP rév 22.09.2014) 60 cp.
EU/1/09/591/004 ; CIP 3400957644239 (2009, RCP rév 22.09.2014) 100 x 1 cp.
Non remb Séc soc et non agréé Collect.

Titulaire de l'AMM : sanofi-aventis groupe.

Exploitant :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié