ONGLYZA 5 mg cp pellic

Mise à jour : 15 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Métabolisme - Diabète - Nutrition : Diabète : Antidiabétiques oraux - Antidiabétiques oraux non associés : Inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (Saxagliptine)
Classification ATC :
VOIES DIGESTIVES ET METABOLISME : MEDICAMENTS DU DIABETE - ANTIDIABETIQUES SAUF INSULINES : INHIBITEURS DE LA DIPEPTIDYL PEPTIDASE 4 (DPP-4) (SAXAGLIPTINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, croscarmellose sel de Na, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer rouge oxyde
Encre d'impression : encre bleue, shellac, indigotine laque aluminique
Pelliculage : alcool polyvinylique, macrogol 3350, talc
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM3973588
Présentation(s)ONGLYZA 5 mg Cpr pell Plq/30x1
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM3973588
Présentation(s)ONGLYZA 5 mg Cpr pell Plq/30x1
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 5 mg (biconvexe, rond, portant l'impression à l'encre bleue « 5 » d'un côté et « 4215 » de l'autre côté ; rose) :  Boîte de 30 × 1 comprimé, dans des plaquettes prédécoupées unidoses.

Modèle hospitalier : Boîte de 90 × 1 comprimé, dans des plaquettes prédécoupées unidoses.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Saxagliptine chlorhydrate exprimé en saxagliptine 
5 mg
Excipients : lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460i), croscarmellose sodique (E468), stéarate de magnésium. Pelliculage : alcool polyvinylique, macrogol 3350, dioxyde de titane (E171), talc (E553b), oxyde de fer rouge (E172). Encre d'impression : shellac, laque aluminium indigo carmin (E132).

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 99 mg de lactose (sous forme monohydraté). Onglyza contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Indications


DCINDICATIONS 
Onglyza est indiqué chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique :

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

L'utilisation de la saxagliptine n'a pas été étudiée chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à de fortes doses (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel pour les humains n'est pas connu. Onglyza ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue.


Allaitement :

On ne sait pas si la saxagliptine est excrétée dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont montré que la saxagliptine et/ou son métabolite sont excrétés dans le lait maternel.

Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise d'arrêter l'allaitement ou d'interrompre le traitement en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité :

L'effet de la saxagliptine sur la fertilité chez les humains n'a pas été étudiée. Des effets sur la fertilité ont été observés chez les rats mâles et femelles à fortes doses produisant des signes apparents de toxicité (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Onglyza devrait avoir une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
En cas de conduite de véhicule ou d'utilisation de machines, il convient de tenir compte du fait que des vertiges ont été rapportés dans les études avec de la saxagliptine. De plus, les patients doivent être avertis du risque d'hypoglycémie lorsque Onglyza est administré en association à d'autres antidiabétiques connus pour provoquer une hypoglycémie (par exemple : insuline, sulfamides hypoglycémiants).

Surdosage


DCSURDOSAGE 

L'administration d'Onglyza a été sans effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc ni sur la fréquence cardiaque pour des doses orales quotidiennes atteignant 400 mg pendant 2 semaines (80 fois la dose recommandée).

En cas de surdosage, des mesures appropriées de maintien des fonctions vitales doivent être mises en œuvre selon l'état clinique du patient. La saxagliptine et son principal métabolite peuvent être éliminés par hémodialyse (23 % de la dose en 4 heures).

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète ; inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 [DPP-4] (code ATC : A10BH03).

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques :

La saxagliptine est un inhibiteur très puissant (Ki : 1,3 nM), sélectif, réversible et compétitif de la DPP-4. Chez les patients atteints de diabète de type 2, l'administration de saxagliptine a entraîné l'inhibition de l'activité enzymatique de la DPP-4 pendant une période de 24 heures. Après une charge orale de glucose, cette inhibition de la DPP-4 a entraîné une multiplication par 2 à 3 des concentrations circulantes des hormones incrétines actives, telles que le glucagon like peptide-1 (GLP-1) et le glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), une diminution des concentrations de glucagon et une augmentation de la capacité de réponse au glucose des cellules bêta, entraînant une élévation des concentrations du peptide-C et de l'insuline. L'élévation de l'insuline sécrétée par les cellules bêta pancréatiques et la diminution du glucagon sécrété par les cellules alpha pancréatiques ont été associées à une diminution de la glycémie à jeun et à une diminution des variations de la glycémie après une charge orale de glucose ou un repas. La saxagliptine améliore le contrôle de la glycémie en réduisant les concentrations de glucose à jeun et postprandiales chez les patients atteints de diabète de type 2.

Efficacité et sécurité cliniques :

Dans les études cliniques contrôlées, randomisées et en double aveugle (incluant les études du programme de développement et la postcommercialisation), plus de 17 000 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités par la saxagliptine.

Contrôle glycémique :
Un total de 4148 patients atteints de diabète de type 2 incluant 3021 patients traités par saxagliptine ont été randomisés dans 6 études cliniques d'efficacité et de sécurité d'emploi, contrôlées en double aveugle, visant à évaluer les effets de la saxagliptine sur le contrôle de la glycémie. Le traitement par la saxagliptine 5 mg une fois par jour, a entraîné des améliorations cliniquement et statistiquement significatives de l'hémoglobine A1c (HbA1c), de la glycémie à jeun (GAJ) et de la glycémie postprandiale (GPP) comparativement au placebo en monothérapie, en association à la metformine (traitement initial ou en ajout), en association à un sulfamide hypoglycémiant et en association à une thiazolidinedione (voir tableau 2). Il n'a pas été observé de modification apparente du poids corporel associée à la saxagliptine. Des diminutions de l'HbA1c ont été observées dans différents sous-groupes constitués avant traitement en fonction du sexe, de l'âge, de la race et de l'indice de masse corporelle (IMC) et des valeurs élevées initiales de l'HbA1c ont été associées à une variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale plus importante avec la saxagliptine.
La saxagliptine en monothérapie :
Deux études en double aveugle contrôlées versus placebo de 24 semaines ont été réalisées pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine en monothérapie chez des patients atteints de diabète de type 2. Dans ces deux études, un traitement avec la saxagliptine une fois par jour a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c (voir tableau 2). Les résultats de ces études ont été confirmés par deux études régionales (asiatiques) de 24 semaines, réalisées ultérieurement, qui ont comparé la saxagliptine 5 mg en monothérapie avec un placebo.
La saxagliptine en ajout à la metformine :
Une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines, en ajout à la metformine, a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine en association à la metformine chez des patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c 7-10 %) sous metformine seule. La saxagliptine (n = 186) a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale par rapport au placebo (n = 175). Les améliorations de l'HbA1c, de la glycémie postprandiale et de la glycémie à jeun sous saxagliptine 5 mg plus metformine ont été maintenues jusqu'à la semaine 102. La variation de l'HbA1c avec saxagliptine 5 mg plus metformine (n = 31), comparativement au placebo plus metformine (n = 15) était de - 0,8 % à la semaine 102.
La saxagliptine en ajout à la metformine comparée à un sulfamide hypoglycémiant en ajout à la metformine :
Une étude de 52 semaines a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine 5 mg en combinaison avec la metformine (428 patients) en comparaison avec un sulfamide hypoglycémiant (glipizide, 5 mg ajusté quand nécessaire jusqu'à 20 mg, dose moyenne de 15 mg) en combinaison avec la metformine (430 patients) chez 858 patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c 6,5 % - 10 %) lorsque traités uniquement par la metformine. La dose moyenne de metformine était approximativement de 1900 mg dans chaque groupe de traitement. Après 52 semaines, les groupes saxagliptine et glipizide présentaient des réductions moyennes d'HbA1c similaires par rapport à la valeur initiale dans l'analyse per protocole (respectivement - 0,7 % vs - 0,8 %, HbA1c moyenne de départ de 7,5 % pour les deux groupes). L'analyse en intention de traiter a donné des résultats concordants. La réduction de la glycémie à jeun était légèrement inférieure dans le groupe saxagliptine et il y a eu plus d'arrêt de traitement (3,5 % vs 1,2 %) suite à un manque d'efficacité évaluée sur le critère de la glycémie à jeun pendant les 24 premières semaines de l'étude. Sous saxagliptine, une proportion significativement plus faible de patients ont eu une hypoglycémie, 3 % (19 événements chez 13 sujets) vs 36,3 % (750 événements chez 156 patients) pour le glipizide. Les patients traités par la saxagliptine présentent une diminution de poids significative par rapport à la valeur initiale comparée à une prise de poids chez les patients sous glipizide (- 1,1 versus + 1,1 kg).
La saxagliptine en ajout à la metformine comparée à la sitagliptine en ajout à la metformine :
Une étude de 18 semaines a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine 5 mg en association à la metformine (403 patients), en comparaison à la sitagliptine 100 mg en association à la metformine (398 patients) chez 801 patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie sous metformine seule. Après 18 semaines, la saxagliptine était non inférieure à la sitagliptine sur la réduction moyenne de l'HbA1c à partir de la valeur initiale selon l'analyse en per protocole et l'analyse complète. Les réductions de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale selon l'analyse per protocole étaient respectivement de - 0,5 % (moyenne et médiane) et - 0,6 % (moyenne et médiane) pour la saxagliptine et la sitagliptine. Dans le cadre de l'analyse complète, les réductions moyennes étaient respectivement de - 0,4 % et - 0,6 % pour la saxagliptine et la sitagliptine, avec des réductions médianes de - 0,5 % pour les deux groupes.
La saxagliptine en association à la metformine en traitement initial :
Une étude de 24 semaines a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine 5 mg en association à la metformine comme traitement initial chez des patients naïfs de traitement avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c 8-12 %). En traitement initial, l'association de la saxagliptine 5 mg plus metformine (n = 306) a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale en comparaison à la saxagliptine (n = 317) ou à la metformine seule (n = 313) comme traitement initial. Des réductions du taux d'HbA1c entre l'inclusion et la semaine 24 ont été observées dans tous les sous-groupes évalués définis selon le taux initial d'HbA1c, avec des réductions plus importantes observées chez les patients dont le taux initial d'HbA1c était ≥ 10 % (voir tableau 2). Les améliorations de l'HbA1c, de la glycémie postprandiale et de la glycémie à jeun chez les patients traités initialement par saxagliptine 5 mg plus metformine ont été maintenues jusqu'à la semaine 76. La variation de l'HbA1c sous saxagliptine 5 mg plus metformine (n = 177) comparativement à la metformine plus placebo (n = 147) était de - 0,5 % à la semaine 76.
La saxagliptine en ajout à un traitement par glibenclamide :
Une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines, en ajout au glibenclamide, a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine en association au glibenclamide chez des patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie au moment de l'inclusion (HbA1c 7,5-10 %) avec une dose submaximale de glibenclamide seul. La saxagliptine, en association à une dose intermédiaire fixe d'un sulfamide hypoglycémiant (7,5 mg de glibenclamide), a été comparée à une augmentation de la dose de glibenclamide (environ 92 % des patients dans le groupe placebo plus glibenclamide ont eu une augmentation de la dose jusqu'à une dose quotidienne totale finale de 15 mg). La saxagliptine (n = 250) a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c et de la glycémie à jeun, et de la glycémie postprandiale par rapport à la titration de glibenclamide à des doses plus élevées (n = 264). Les améliorations de l'HbA1c, de la glycémie postprandiale et de la glycémie à jeun sous saxagliptine 5 mg ont été maintenues jusqu'à la semaine 76. La variation de l'HbA1c sous saxagliptine 5 mg (n = 56) comparée à la titration du glibenclamide plus placebo (n = 27) était de - 0,7 % à la semaine 76.
La saxagliptine en ajout à un traitement par insuline (avec ou sans metformine) :
Un total de 455 patients atteints de diabète de type 2 a participé à une étude randomisée de 24 semaines en double aveugle, contre placebo pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine en association à une dose stable d'insuline (valeur de base moyenne : 54,2 unités) chez des patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c ≥ 7,5 % et ≤ 11 %) sous insuline seule (n = 141) ou sous insuline en association à une dose stable de metformine (n = 314). La saxagliptine 5 mg en ajout à l'insuline avec ou sans metformine a entraîné des améliorations significatives après 24 semaines de l'HbA1c et de la glycémie postprandiale comparativement au placebo en ajout à l'insuline avec ou sans metformine. Les réductions d'HbA1c versus placebo ont été similaires chez les patients recevant de la saxagliptine 5 mg en ajout à l'insuline, qu'ils utilisent de la metformine ou non (- 0,4 % pour les deux sous-groupes). Les améliorations par rapport à la valeur de base d'HbA1c ont été maintenues dans le groupe saxagliptine en ajout à l'insuline comparativement au groupe placebo en ajout à l'insuline avec ou sans metformine à la semaine 52. Les modifications d'HbA1c dans le groupe saxagliptine (n = 244) comparées au placebo (n = 124) étaient - 0,4 % à la semaine 52.
La saxagliptine en ajout à un traitement par thiazolidinedione :
Une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine en association à une thiazolidinedione (TZD) chez des patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c 7-10,5 %) sous TZD seule. La saxagliptine (n = 183) a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale par rapport au placebo (n = 180). Les améliorations de l'HbA1c, de la glycémie postprandiale et de la glycémie à jeun suivant le traitement avec de la saxagliptine 5 mg ont été maintenues jusqu'à la semaine 76. La variation de l'HbA1c avec la saxagliptine 5 mg comparativement à une thiazolidinedione plus placebo était de - 0,9 % à la semaine 76.
La saxagliptine en ajout à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant :
Un total de 257 patients atteints de diabète de type 2 a participé à une étude randomisée de 24 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine (5 mg une fois par jour) en association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant (SU) chez des patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c ≥ 7 % et ≤ 10 %). La saxagliptine (n = 127) a entraîné une amélioration significative de l'HbA1c et de la GPP comparativement au placebo (n = 128). La modification d'HbA1c pour la saxagliptine comparée au placebo était de - 0,7 % à la semaine 24.
La saxagliptine en ajout à un traitement par la dapagliflozine plus metformine :
Une étude randomisée de 24 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints de diabète de type 2, a permis de comparer la saxagliptine 5 mg à un placebo comme traitement adjuvant chez les personnes ayant un taux d'HbA1c compris entre 7 et 10,5 % et étant traités avec la dapagliflozine (inhibiteur de SGLT2) et la metformine. Les patients étant parvenus à la fin de la période initiale d'étude de 24 semaines étaient éligibles à la participation à une extension de l'étude contrôlée à long terme sur 28 semaines (52 semaines).
Les personnes traitées avec la saxagliptine en ajout à la dapagliflozine et à la metformine (n = 153) ont présenté des réductions statistiquement significatives (valeur de p < 0,0001) plus importantes de l'HbA1c comparativement au groupe placebo en ajout à la dapagliflozine et à la metformine (n = 162) à 24 semaines (voir tableau 2). L'effet observé sur l'HbA1c à la semaine 24 était maintenu à la semaine 52. Dans cette étude, le profil de sécurité de la saxagliptine en ajout à la dapagliflozine plus metformine pendant la période de traitement à long terme a été comparable à celui observé pendant la période de traitement de 24 semaines, ainsi qu'à celui observé dans l'essai dans lequel la saxagliptine et la dapagliflozine ont été administrées simultanément comme traitement adjuvant aux patients traités par la metformine (décrit ci-dessous).
Proportion de patients atteignant un taux d'HbA1c < 7 % :
La proportion des patients atteignant un taux d'HbA1c < 7 % à la semaine 24 était plus élevée dans le groupe saxagliptine 5 mg plus dapagliflozine plus metformine, avec 35,3 % des patients (IC à 95 % [28,2 ; 42,4]), que dans le groupe placebo plus dapagliflozine plus metformine, 23,1 % des patients (IC à 95 % [16,9 ; 29,3]). L'effet observé sur l'HbA1c à la semaine 24 était maintenu à la semaine 52.
Tableau 2 : Principaux résultats d'efficacité d'Onglyza 5 mg une fois par jour dans les essais contrôlés contre placebo et dans les essais en « add-on thérapie »
     Taux initiaux moyens d'HbA1c (%)Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales(2) (%) à la 24e semaineVariation moyenne des taux d'HbA1c par rapport au placebo (%) à la 24e semaine (IC 95 %)
Études en monothérapie
Étude CV181011
(n = 103)
8,0 - 0,5 - 0,6 (- 0,9, - 0,4)(3)
Étude CV181038
(n = 69)
7,9 - 0,7 (matin) - 0,4 (- 0,7, - 0,1)(4)
(n = 70)7,9- 0,6 (soir) - 0,4 (- 0,6, - 0,1)(5)
Études en ajout/Études en association initiale
Étude CV181014 : ajout à la metformine
(n = 186)
8,1- 0,7 - 0,8 (- 1,0, - 0,6)(3)
Étude CV181040 : ajout à un SU(1)
(n = 250)
8,5 - 0,6 - 0,7 (- 0,9, - 0,6)(3)
Étude D1680L00006 : ajout à la metformine et à un SU
(n = 257)
8,4 - 0,7 - 0,7 (- 0,9, - 0,5)(3)
Étude CV181013 : ajout à la TZD
(n = 183)
8,4- 0,9 - 0,6 (- 0,8, - 0,4)(3)
Étude CV181039 : association initiale à la metformine(6)                
Population totale
(n = 306)
9,4 - 2,5 - 0,5 (- 0,7, - 0,4)(7)
Groupe avec valeur initiale d'HbA1c ≥ 10 %
(n = 107)
10,8- 3,3- 0,6 (- 0,9, - 0,3)(8)
Étude CV181168 : ajout séquentiel à la dapagliflozine + metformine
(n = 315)
7,9- 0,5- 0,4 (- 0,5, - 0,2)(9)
Étude CV181057 : en association à l'insuline (± metformine)
Population générale (n = 300)
8,7- 0,7- 0,4 (- 0,6, - 0,2)(3)
n = patients randomisés (efficacité primaire - analyse en intention de traiter) avec les données disponibles.
(1)  Groupe placebo : augmentation de la dose quotidienne totale de glibenclamide de 7,5 à 15 mg.
(2)  Variation moyenne ajustée par rapport à l'inclusion, ajustée en fonction de la valeur initiale (ANCOVA).
(3)  p < 0,0001 par rapport au placebo.
(4)  p = 0,0059 par rapport au placebo.
(5)  p = 0,0157 par rapport au placebo.
(6)  Augmentation posologique de la metformine de 500 à 2000 mg par jour en fonction de la tolérance.
(7)  La variation moyenne du taux d'HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine + metformine et metformine seule (p < 0,0001).
(8)  La variation moyenne du taux d'HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine + metformine et metformine seule.
(9)  La variation moyenne du taux d'HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine + dapagliflozine + metformine et dapagliflozine + metformine (p < 0,0001).

La saxagliptine et la dapagliflozine en ajout au traitement à la metformine :
Un total de 534 patients adultes atteints de diabète de type 2 présentant un contrôle inadéquat de la glycémie avec la metformine seule (HbA1c 8 % - 12 %) ont participé à cette étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée avec comparateur actif dans le but de comparer l'association de la saxagliptine et de la dapagliflozine en ajout simultané à la metformine, par rapport à la saxagliptine ou à la dapagliflozine ajoutée à la metformine. Les patients ont été randomisés dans l'un des trois groupes de traitement en double aveugle afin de recevoir la saxagliptine 5 mg et la dapagliflozine 10 mg, ajoutées à la metformine, la saxagliptine 5 mg et le placebo ajoutés à la metformine ou la dapagliflozine 10 mg et le placebo, ajoutés à la metformine.
A 24 semaines, le groupe saxagliptine et dapagliflozine a atteint des réductions significativement plus importantes de l'HbA1c que le groupe saxagliptine ou le groupe dapagliflozine (voir tableau 3).
Tableau 3 : Taux d'HbA1c à la semaine 24 dans une étude contrôlée avec comparateur actif ayant pour objectif de comparer l'association de saxagliptine et dapagliflozine ajoutée simultanément à la metformine avec la saxagliptine ou la dapagliflozine ajoutée à la metformine
Paramètre d'efficacitéSaxagliptine 5 mg + dapagliflozine 10 mg + metformine
N = 179(2)
Saxagliptine 5 mg + metformine
N = 176(2)
Dapagliflozine 10 mg + metformine
N = 179(2)
HbA1c (%) à la semaine 24(1)
Valeur initiale (moyenne)8,939,038,87
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée(3))
(Intervalle de confiance [IC] à 95 %)
- 1,47
(- 1,62 ; - 1,31)
- 0,88
(- 1,03 ; - 0,72)
- 1,20
(- 1,35 ; - 1,04)
Différence par rapport à la saxagliptine + metformine (moyenne ajustée(3))
(IC 95 %)
- 0,59(4)
(- 0,81 ; - 0,37)
--
Différence par rapport à la dapagliflozine + metformine (moyenne ajustée(3))
(IC 95 %)
- 0,27(5)
(- 0,48 ; - 0,05)
--
(1)  LRM : analyse de mesures répétées en longitudinale (en utilisant les valeurs avant le traitement de secours).
(2)  Patients randomisés et traités avec une valeur initiale et avec au moins une valeur ultérieure de mesure d'efficacité.
(3)  Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale.
(4)  Valeur de p < 0,0001.
(5)  Valeur de p = 0,0166.

Proportion de patients atteignant un taux d'HbA1c < 7 % :
Dans le groupe traité avec l'association saxagliptine et dapagliflozine, 41,4 % (IC à 95 % [34,5 ; 48,2]) des patients ont atteint des taux d'HbA1c inférieurs à 7 % par rapport à 18,3 % (IC à 95 % [13,0 ; 23,5]) des patients dans le groupe saxagliptine et 22,2 % (IC à 95 % [16,1 ; 28,3]) des patients du groupe dapagliflozine.
Patients avec une insuffisance rénale :
Une étude contrôlée randomisée, multicentrique, en double aveugle versus placebo de 12 semaines a été réalisée pour évaluer l'efficacité de la saxagliptine 2,5 mg une fois par jour en comparaison à un placebo chez 170 patients (85 patients sous saxagliptine, 85 patients sous placebo) ayant un diabète de type 2 (HbA1c 7,0-11 %) et une insuffisance rénale (modérée [n = 90], sévère [n = 41], ou terminale [n = 39]). Dans cette étude, 98,2 % des patients ont reçu d'autres traitements hypoglycémiants (75,3 % sous insuline et 31,2 % avec d'autres traitements hypoglycémiants oraux, certains recevant les deux). La saxagliptine a réduit significativement l'HbA1c comparativement au placebo, la modification de l'HbA1c était de - 0,9 % à la semaine 12 (modification de l'HbA1c de - 0,4 % pour le placebo). Les améliorations d'HbA1c suivant le traitement par saxagliptine 2,5 mg ont été maintenues jusqu'à la semaine 52, cependant le nombre de patients ayant complété les 52 semaines sans modification de leur autre traitement hypoglycémiant était faible (26 sujets dans le groupe saxagliptine versus 34 sujets dans le groupe placebo). L'incidence des épisodes hypoglycémiques confirmés était légèrement plus élevée dans le groupe saxagliptine (9,4 %) que dans le groupe placebo (4,7 %) bien que le nombre de sujets avec un événement hypoglycémique ne différait pas entre les deux groupes. Il n'y a pas eu d'effet indésirable concernant la fonction rénale telle que déterminée par le débit de filtration glomérulaire estimé ou la clairance de la créatinine à la semaine 12 et à la semaine 52.
Étude SAVOR : évaluation des événements vasculaires chez des patients atteints de diabète sous saxagliptine (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction) :
L'étude SAVOR était un essai examinant les résultats cardiovasculaires (CV) de 16 492 patients présentant une HbA1c ≥ 6,5 % et < 12 % (12 959 présentant une maladie cardiovasculaire établie ; 3533 présentant uniquement des facteurs de risque multiples), ayant été randomisés pour recevoir la saxagliptine (n = 8280) ou un placebo (n = 8212), en complément des soins standard en vigueur localement pour l'HbA1c et les facteurs de risque CV. La population de l'étude a inclus des patients ≥ 65 ans (n = 8561) et ≥ 75 ans (n = 2330), présentant une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale (n = 13 916) ainsi qu'une altération de la fonction rénale modérée (n = 2240) ou sévère (n = 336).
Le critère principal de sécurité d'emploi (non-infériorité) et d'efficacité (supériorité) a été un paramètre composite regroupant le délai avant la première survenue de l'un des événements indésirables CV majeurs (major adverse CV events, MACE) quel qu'il soit parmi les suivants : mortalité CV, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral ischémique non fatal.
Après un suivi moyen de deux ans, l'étude a atteint son critère de sécurité d'emploi principal, démontrant ainsi que la saxagliptine en complément d'un traitement de fond en cours n'augmente pas le risque cardiovasculaire chez des patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo.
Aucun bénéfice n'a été observé sur les MACE ou sur la mortalité toute cause.
Tableau 4 : Critères d'évaluation clinique principaux et secondaires par groupe de traitement dans l'étude SAVOR*
Critère d'évaluationSaxagliptine (N = 8280)Placebo (N = 8212)Risque relatif (IC à 95 %)(1)
Sujets ayant présenté des événements n (%)Taux d'événements pour 100 années-patientsSujets ayant présenté des événements n (%)Taux d'événements pour 100 années-patients
Critère d'évaluation principal composite : MACE613 (7,4)3,76609 (7,4)3,771,00 (0,89 ; 1,12)(2)(3)(4)
Critère d'évaluation secondaire composite : MACE plus1059 (12,8)6,721034 (12,6)6,601,02 (0,94 ; 1,11)(5)
Mortalité de toute cause420 (5,1)2,50378 (4,6)2,261,11 (0,96 ; 1,27)(5)
*  Population en intention de traiter.
(1)  Risque relatif ajusté selon la fonction rénale initiale et la catégorie initiale de risque de maladie cardiovasculaire.
(2)  Valeur de p < 0,001 pour la non-infériorité (basée sur un RR < 1,3) par rapport au placebo.
(3)  Valeur de p = 0,99 pour la supériorité (basée sur un RR < 1,0) par rapport au placebo.
(4)  Les événements se sont accumulés de manière constante au cours du temps, et les taux d'événements pour Onglyza et pour le placebo n'ont pas montré de divergence notable avec le temps.
(5)  La signification n'a pas été testée.

Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, l'un des composants du critère composite secondaire, sont survenues plus fréquemment dans le groupe de la saxagliptine (3,5 %) par rapport au groupe placebo (2,8 %), avec une signification statistique nominale en faveur du placebo (HR = 1,27 ; [IC à 95 % : 1,07 ; 1,51] ; p = 0,007). Aucun facteur clinique pertinent relié à l'augmentation du risque relatif sous saxagliptine n'a pu être identifié de manière certaine. Quel que soit le traitement assigné, les sujets à haut risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque sont ceux présentant les facteurs de risque connus d'insuffisance cardiaque, notamment des antécédents d'insuffisance cardiaque avant inclusion ou des altérations de la fonction rénale. Cependant, il n'y a pas eu d'augmentation du risque relatif concernant les critères composites principaux, secondaires ou la mortalité toute cause entre les patients traités par saxagliptine et ceux traités par placebo, présentant à l'inclusion des antécédents d'insuffisance cardiaque ou des altérations de la fonction rénale.
Un autre critère secondaire, la mortalité toute cause, est survenu à une fréquence de 5,1 % dans le groupe de la saxagliptine et de 4,6 % dans le groupe placebo (voir tableau 4). La mortalité CV était équilibrée entre les groupes de traitement. Il y avait un déséquilibre numérique pour la mortalité non CV, avec plus d'événements sous saxagliptine (1,8 %) que sous placebo (1,4 %) [HR = 1,27 ; (IC à 95 % : 1,00 ; 1,62) ; p = 0,051].
Le taux d'HbA1c a été inférieur avec la saxagliptine par rapport au placebo dans une analyse exploratoire.
Population pédiatrique :

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de déposer les résultats d'études avec Onglyza dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du diabète de type 2 (cf Posologie et Mode d'administration pour des informations concernant l'usage pédiatrique).

Sujets âgés :

Dans les sous-groupes de l'étude SAVOR composés de patients de tranches d'âge supérieures à 65 et à 75 ans, l'efficacité et la sécurité d'emploi ont été conformes à celles observées dans la population globale de l'étude.

L'étude de contrôle glycémique sur 52 semaines GENERATION a été menée chez 720 patients âgés, dont la moyenne d'âge était de 72,6 ans ; 433 sujets (60,1 %) étaient âgés de moins de 75 ans et 287 sujets (39,9 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. Le critère d'évaluation principal a été la proportion de patients atteignant une HbA1c < 7 % sans hypoglycémie confirmée ou sévère. Aucune différence n'est apparue au niveau du pourcentage de sujets répondeurs : 37,9 % des patients recevant la saxagliptine et 38,2 % des patients traités par le glimépiride ont atteint le critère principal. Une proportion inférieure de patients du groupe de la saxagliptine (44,7 %) par rapport au groupe du glimépiride (54,7 %) a atteint la valeur seuil de l'HbA1c de 7,0 %. Une proportion inférieure de patients dans le groupe de la saxagliptine (1,1 %) a présenté un événement hypoglycémique confirmé ou sévère par rapport au groupe du glimépiride (15,3 %).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

La pharmacocinétique de la saxagliptine et de son principal métabolite s'est révélée similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.

Absorption :
La saxagliptine a été rapidement absorbée après administration orale à jeun, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de saxagliptine et de son principal métabolite ayant été atteintes en respectivement 2 et 4 heures (Tmax). Les valeurs de Cmax et d'ASC de la saxagliptine et de son principal métabolite ont augmenté proportionnellement à l'augmentation de la dose de saxagliptine, et cette proportionnalité à la dose était observée à des doses allant jusqu'à 400 mg. Après administration d'une dose orale unique de 5 mg de saxagliptine à des sujets sains, les valeurs d'ASC plasmatique moyenne pour la saxagliptine et son principal métabolite ont été de 78 ng x h/ml et de 214 ng x h/ml, respectivement. Les valeurs de Cmax plasmatique correspondantes étaient de 24 ng/ml et 47 ng/ml, respectivement. Les coefficients de variation intra-sujets pour la Cmax et l'ASC de la saxagliptine ont été inférieurs à 12 %.
L'inhibition plasmatique de l'activité de la DPP-4 par la saxagliptine pendant au moins 24 heures après administration orale de saxagliptine est due à une puissance élevée, une affinité élevée et une liaison importante au site actif.
Interaction avec les aliments :
L'alimentation a eu des effets relativement modestes sur la pharmacocinétique de la saxagliptine chez les sujets sains. La prise simultanée d'aliments (repas riche en lipides) n'a entraîné aucune modification de la Cmax de la saxagliptine, et s'est accompagnée d'une augmentation de 27 % de l'ASC, comparativement à l'administration à jeun. Le temps nécessaire pour atteindre la Cmax (Tmax) a été allongé d'environ 0,5 heure lorsque la saxagliptine a été administrée avec des aliments comparativement à une administration à jeun. Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
Distribution :
In vitro, la liaison aux protéines de la saxagliptine et de son principal métabolite dans le sérum humain est négligeable. En conséquence, des modifications des taux sanguins de protéines dans certaines maladies (par exemple, insuffisance rénale ou hépatique) ne sont pas susceptibles de modifier la distribution de la saxagliptine.
Biotransformation :
La biotransformation de la saxagliptine est principalement médiée par le cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Le principal métabolite de la saxagliptine est également un inhibiteur compétitif, sélectif et réversible de la DPP-4, dont la puissance est égale à 50 % de celle de la saxagliptine.
Élimination :
Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t1/2) plasmatique de la saxagliptine et de son métabolite principal sont respectivement de 2,5 heures et de 3,1 heures et la valeur moyenne de t1/2 pour l'inhibition de la DPP-4 plasmatique est de 26,9 heures. La saxagliptine est éliminée par voies rénale et hépatique. Après administration d'une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au 14C, 24 %, 36 % et 75 % de la dose ont été excrétés dans l'urine sous forme de saxagliptine, de son principal métabolite et de radioactivité totale, respectivement. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (~ 230 ml/min) a été supérieure au taux moyen de filtration glomérulaire estimé (~ 120 ml/min), indiquant une excrétion rénale active. Pour le principal métabolite, les valeurs de clairance rénale ont été comparables au taux de filtration glomérulaire estimé. Au total, 22 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les fèces, ce qui correspond à la fraction de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et/ou à la part non absorbée du médicament dans l'appareil digestif.
Linéarité :
La Cmax et l'ASC de la saxagliptine et de son métabolite principal ont augmenté de manière proportionnelle à la dose de saxagliptine. Il n'a pas été observé d'accumulation notable de la saxagliptine ni de son métabolite principal lors d'une administration quotidienne répétée, quel que soit le niveau de dose. Aucune dépendance à la dose ni au temps n'a été constatée en ce qui concerne la clairance de la saxagliptine et de son métabolite principal, sur 14 jours d'administration quotidienne de saxagliptine à des doses comprises entre 2,5 mg et 400 mg.
Populations particulières :
  • Insuffisance rénale :
    Une étude en ouvert portant sur une seule dose a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de la saxagliptine (dose orale de 10 mg) chez des sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique, en comparaison avec des sujets ayant une fonction rénale normale. L'étude a inclus des patients ayant une insuffisance rénale définie par la clairance de la créatinine comme une insuffisance rénale légère (approximativement DFG ≥ 45 à < 90 ml/min), modérée (approximativement DFG ≥ 30 à < 45 ml/min) ou sévère (approximativement DFG < 30 ml/min), ainsi que des patients ayant une insuffisance rénale terminale requérant une hémodialyse.
    Le degré de l'insuffisance rénale n'a pas modifié la Cmax de la saxagliptine ni de son principal métabolite. Chez des sujets avec une insuffisance rénale légère, les valeurs moyennes de l'ASC de la saxagliptine et de son principal métabolite étaient respectivement 1,2 et 1,7 fois plus élevées que les valeurs de l'ASC moyenne chez les patients ayant une fonction rénale normale. Les augmentations de cette amplitude n'étant pas cliniquement pertinentes, un ajustement de la dose chez les patients avec une insuffisance rénale légère n'est pas recommandé. Chez les sujets avec une insuffisance rénale modérée à sévère ou chez les sujets ayant une insuffisance rénale terminale requérant une hémodialyse, les valeurs d'ASC de la saxagliptine et de son principal métabolite ont été de 2,1 et 4,5 fois plus élevées, respectivement, que les valeurs de l'ASC chez les patients ayant une fonction rénale normale.
  • Insuffisance hépatique :
    Chez les sujets avec une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A), modérée (Child-Pugh classe B) ou sévère (Child-Pugh classe C), les expositions à la saxagliptine étaient respectivement 1,1, 1,4 et 1,8 fois plus élevées, et les expositions au BMS-510849 étaient respectivement 22 %, 7 % et 33 % inférieures à celles observées chez les sujets sains.
  • Patients âgés (≥ 65 ans) :
    Les patients âgés (65-80 ans) ont une ASC de 60 % supérieure à celle des patients jeunes (18-40 ans). Ceci n'est pas considéré cliniquement significatif.
    C'est pourquoi aucune adaptation de la dose d'Onglyza n'est recommandée en fonction de l'âge uniquement.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Chez des singes cynomolgus, la saxagliptine a produit des lésions cutanées réversibles (croûtes, ulcérations et nécrose) au niveau des extrémités (queue, doigts, scrotum et/ou nez) à des doses ≥ 3 mg/kg/jour. La dose associée à l'absence d'effet (NOEL) pour les lésions est de 1 à 2 fois supérieure à l'exposition humaine de saxagliptine et de son métabolite principal, respectivement, à la dose recommandée chez l'homme de 5 mg/jour (RHD). La pertinence clinique des lésions cutanées n'est pas connue, cependant, il n'a pas été observé de corrélations cliniques aux lésions cutanées chez le singe lors des essais cliniques conduits avec la saxagliptine chez l'homme.

Des cas liés à l'immunité d'hyperplasie lymphoïde non progressive minimale au niveau de la rate, des ganglions lymphatiques et de la moelle osseuse sans aucune séquelle ont été reportés chez toutes les espèces testées à des expositions commençant à partir de 7 fois la dose recommandée chez l'homme.

Chez le chien, la saxagliptine a entraîné une toxicité gastro-intestinale incluant des selles sanglantes/mucoïdes et une entéropathie aux doses élevées avec une absence d'effet pour une exposition correspondant à 4 fois et 2 fois la dose recommandée pour l'homme de saxagliptine et de son métabolite respectivement.

La saxagliptine n'est pas génotoxique selon la série de tests conventionnels de génotoxicité in vitro et in vivo. Aucun potentiel carcinogène n'a été observé dans les essais de carcinogenèse sur 2 ans chez les rats et les souris.

Des effets sur la fertilité ont été observés chez des rats mâles et des rats femelles à des doses élevées produisant d'autres signes de toxicité. La saxagliptine n'a pas montré d'effet tératogène aux doses auxquelles elle a été évaluée chez le rat et le lapin. À des doses élevées chez le rat, la saxagliptine a entraîné un retard de l'ossification (retard de développement) du pelvis fœtal et une diminution du poids corporel du fœtus (en présence d'une toxicité maternelle) avec l'absence d'effet (NOEL) de 303 fois et 30 fois supérieure à l'exposition humaine de la saxagliptine et de son métabolite principal, respectivement, pour la dose recommandée chez l'homme. Chez le lapin, les effets de la saxagliptine se sont limités à des variations mineures du squelette observées uniquement à des doses toxiques pour la mère (avec une dose associée à l'absence d'effet (NOEL) de 158 et 224 fois la dose recommandée pour l'homme pour la saxagliptine et son métabolite principal). Lors d'une étude de développement pré et postnatal chez le rat, la saxagliptine a causé des diminutions du poids de la progéniture à des doses toxiques maternelles avec une dose associée à l'absence d'effet (NOEL) de 488 fois et 45 fois la dose recommandée chez l'homme de saxagliptine et de son métabolite principal, respectivement. Les effets sur le poids corporel de la progéniture ont été observés respectivement jusqu'au jour 92 après la naissance chez les femelles et jusqu'au jour 120 après la naissance chez les mâles.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de condition particulière de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMMEU/1/09/545/009 ; CIP 3400939735887 (RCP rév 02.08.2018) 30 cp.
EU/1/09/545/010 ; CIP 3400957595630 (RCP rév 02.08.2018) 90 cp.
  
Prix :28,59 euros (30 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Non remb Séc soc et non agréé Collect dans les indications suivantes :
  • en monothérapie ;
  • en bithérapie, en association à l'insuline (sans metformine).
Modèle hospitalier : Collect.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu/.

Titulaire de l'AMM : AstraZeneca AB, SF-151 85 Södertälje, Suède.

Exploitant :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié