MOZOBIL 20 mg/ml sol inj

Mise à jour : 06 Août 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie : Traitements associés - Antagoniste des récepteurs CXCR4 : plérixafor : Hémostase - Hématopoïèse - Hémoglobinopathies (Antagoniste des récepteurs CXCR4 : plérixafor)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSTIMULANTS - IMMUNOSTIMULANTS : AUTRES IMMUNOSTIMULANTS (PLERIXAFOR)
Statut
Commercialisé
Excipients : sodium chlorure, acide chlorhydrique concentré, sodium hydroxyde, eau ppi
AMM3971537
Présentation(s)MOZOBIL 20 mg/ml S inj Fl/1,2ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable SC à 20 mg/ml (limpide, incolore à jaune pâle) : Flacon de 1,2 ml, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
 p flacon
Plérixafor 
24 mg
Excipients : chlorure de sodium, acide chlorhydrique, concentré (ajustement du pH), hydroxyde de sodium (ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

Excipient à effet notoire : sodium (5 mg/ml ou 0,2 mmol).

pH compris entre 6,0 et 7,5.

Osmolalité de 260 à 320 mOsm/kg.

Indications


DCINDICATIONS 
Patients adultes :
Mozobil est indiqué en association avec le facteur de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF) pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique avant leur collecte en vue d'une autogreffe chez les patients adultes atteints de lymphome ou de myélome multiple dont les cellules se mobilisent mal (cf Posologie et Mode d'administration).
Patients pédiatriques (de 1 jusqu'à moins de 18 ans) :
Mozobil est indiqué en association avec le facteur de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF) pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique avant leur collecte en vue d'une autogreffe chez les enfants atteints de lymphomes ou de tumeurs malignes solides soit :
  • de manière préemptive, lorsque le taux de cellules souches circulantes est supposé insuffisant, le jour prévu de la collecte après une mobilisation adéquate par G-CSF (avec ou sans chimiothérapie), pour obtenir le greffon de cellules souches hématopoïétiques désiré, ou si :
  • une collecte de cellules souches hématopoïétiques en nombre suffisant a échoué précédemment (cf Posologie et Mode d'administration).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge d'avoir des enfants :

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.


Grossesse :

Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du plérixafor chez la femme enceinte. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacodynamique, il se pourrait que le plérixafor soit à l'origine de malformations congénitales lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les études menées chez l'animal ont montré une tératogénicité (cf Sécurité préclinique). Mozobil ne devra en aucun cas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité absolue.


Allaitement :

L'excrétion du plérixafor dans le lait maternel n'est pas connue. Le risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu. En conséquence, l'allaitement maternel doit être interrompu pendant le traitement par Mozobil.

Fertilité :

Les effets du plérixafor sur la fertilité de l'homme et de la femme sont inconnus (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Mozobil peut avoir une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Certains patients ayant présenté des sensations vertigineuses, une fatigue ou des réactions vasovagales, il conviendra de faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Compte tenu des données limitées disponibles pour des doses supérieures à la dose recommandée et jusqu'à 0,48 mg/kg, les affections gastro-intestinales, les réactions vasovagales, l'hypotension orthostatique et/ou les syncopes peuvent être plus fréquentes.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Autres immunostimulants (code ATC : L03AX16).

Mécanisme d'action :
Le plérixafor, dérivé du bicyclame, est un antagoniste réversible et sélectif du récepteur de chimiokine CXCR4. Il bloque la liaison de son ligand analogue, le facteur dérivé des cellules stromales-1α (SDF-1α), également connu sous le nom de CXCL12. La leucocytose résultant de l'administration du plérixafor et l'élévation du nombre de cellules souches hématopoïétiques circulantes semblent résulter d'une rupture de la liaison entre CXCR4 et son ligand analogue, se traduisant par la présence de cellules à la fois matures et pluripotentes dans la circulation systémique. Les cellules CD34+ mobilisées par le plérixafor sont fonctionnelles et permettent la reconstitution hématopoïétique, et sont caractérisées par leur capacité d'auto-renouvellement à long terme.
Effets pharmacodynamiques :
Lors des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains, le pic de mobilisation des cellules CD34+ a été observé entre 6 et 9 heures après administration du plérixafor en monothérapie. Lors des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains recevant plérixafor en association avec G-CSF selon le même schéma d'administration que celui utilisé lors des études menées chez des patients, l'augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique s'est maintenue entre 4 et 18 heures après l'administration du plérixafor, le pic étant atteint entre 10 et 14 heures.
Dans le but de comparer les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du plérixafor après l'administration de 0,24 mg/kg et de doses fixes (20 mg), une étude a été menée chez des patients adultes atteints de lymphome non hodgkinien (n = 61) traités par 0,24 mg/kg ou 20 mg de plérixafor. L'étude a été menée chez des patients pesant 70 kg ou moins (médiane : 63,7 kg, min : 34,2 kg, max : 70 kg). La dose fixe de 20 mg a montré une exposition 1,43 fois supérieure (AUC0-10 h) par rapport à la dose de 0,24 mg/kg (tableau 2). La dose fixe de 20 mg a également montré un taux de réponse numériquement plus élevé (5,2 % [60,0 % vs 54,8 %] basé sur des données du laboratoire local et 11,7 % [63,3 % vs 51,6 %] basé sur des données du laboratoire central) pour atteindre le taux cible de ≥ 5 x 106 de cellules CD34+/kg, par rapport à une dose en fonction du poids. Le temps médian pour atteindre un taux ≥ 5 x 106 de cellules CD34+/kg était de 3 jours pour les deux groupes de traitement, et le profil de sécurité entre les deux groupes était similaire. Le poids corporel de 83 kg a été sélectionné comme le seuil limite à partir duquel les patients passent d'une dose en fonction du poids à une dose fixe (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg).
Tableau 2 : Comparaisons des expositions systémiques (AUC0-10 h) sous dose fixe et dose en fonction du poids corporel
Doses Moyenne Géométrique AUC
Fixe 20 mg (n = 30) 3991,2
0,24 mg/kg (n = 31) 2792,7
Ratio (90 % CI) 1,43 (1,32 ; 1,54)
Efficacité et sécurité cliniques :
Lors des deux essais de phase III contrôlés et randomisés, chez les patients présentant un lymphome non hodgkinien ou un myélome multiple, la dose de Mozobil ou de placebo était de 0,24 mg/kg administrée chaque soir précédant la cytaphérèse. Les patients ont reçu une dose matinale quotidienne de G-CSF de 10 µg/kg pendant 4 jours avant l'administration de leur première dose de plérixafor ou de placebo, ainsi que chaque matin avant la cytaphérèse. Les nombres optimum (5 ou 6 × 106 cellules/kg) et minimum (2 × 106 cellules/kg) de cellules CD34+/kg recueillies en un nombre donné de jours, ainsi que les critères composites principaux d'évaluation incluant la prise de greffe réussie sont présentés dans les tableaux 3 et 5 ; la proportion de patients atteignant le nombre optimum de cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse est présenté dans les tableaux 4 et 6.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité de l'étude AMD3100-3101-Mobilisation de cellules CD34+ chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien
Critère d'évaluation de l'efficacité(b) Mozobil et G-CSF (n = 150) Placebo et G-CSF (n = 148) valeur p(a)
Patients atteignant ≥ 5 × 106 cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse avec prise de greffe réussie 86 (57,3 %)28 (18,9 %)< 0,001
Patients atteignant ≥ 2 × 106  cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse avec prise de greffe réussie 126 (84,0 %)64 (43,2 %)< 0,001
(a)  Valeur p calculée par le test Chi2 de Pearson.
(b)  D'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 5 × 106 cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 89 ; 59,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 29 ; 19,6 %), p < 0,001 ; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 2 × 106 cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 130 ; 86,7 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 70 ; 47,3 %), p < 0,001.
Tableau 4 : Étude AMD3100-3101-Proportion de patients atteints de lymphome non hodgkinien ayant obtenu ≥ 5 × 106 cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse
Jours Proportion de patients(a) dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 147(b)) Proportion de patients(a) dans le groupe placebo et G-CSF (n = 142(b))
1 27,9 %4,2 %
2 49,1 %14,2 %
3 57,7 %21,6 %
465,6 %24,2 %
(a)  Pourcentages déterminés selon la méthode de Kaplan-Meier.
(b)  n inclut tous les patients ayant eu au moins une cytaphérèse.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité de l'étude AMD3100-3102-Mobilisation de cellules CD34+ chez les patients atteints de myélome multiple
Critère d'évaluation de l'efficacité(b) Mozobil et G-CSF (n = 148) Placebo et G-CSF (n = 154)valeur p(a)
Patients atteignant ≥ 6 × 106 cellules/kg en ≤ 2 jours de cytaphérèse avec prise de greffe réussie 104 (70,3 %)53 (34,4 %)< 0,001
(a)  Valeur p calculée par le test statistique de Cochran-Mantel-Haenszel ajustée sur le nombre initial de plaquettes.
(b)  D'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 6 × 106 cellules/kg en ≤ 2 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 106 ; 71,6 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 53 ; 34,4 %), p < 0,001 ; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 6 × 106 cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 112 ; 75,7 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 79 ; 51,3 %), p <  0,001 ; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 2 × 106 cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 141 ; 95,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 136 ; 88,3 %), p = 0,031.
Tableau 6 : Étude AMD3100-3102-Proportion de patients atteints de myélome multiple ayant obtenu ≥ 6 × 106 cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse
Jours Proportion de patients(a) dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 144(b)) Proportion de patients(a) dans le groupe placebo et G-CSF (n = 150(b))
1 54,2 %17,3 %
2 77,9 %35,3 %
3 86,8 %48,9 %
486,8 %55,9 %
(a)  Pourcentages déterminés selon la méthode de Kaplan-Meier.
(b)  n inclut tous les patients ayant eu au moins une cytaphérèse.
Protocole de rattrapage :
Lors de l'essai AMD3100-3101, 62 patients (10 dans le groupe Mozobil + G-CSF et 52 dans le groupe de placebo + G-CSF) qui n'étaient pas en mesure de mobiliser un nombre suffisant de cellules CD34+ et qui, par conséquent, ne pouvaient pas être transplantés, ont participé à un protocole de rattrapage en ouvert utilisant Mozobil et G-CSF. Parmi ces patients, 55 % (34 sur 62) ont mobilisé ≥ 2 × 106 cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès. Lors de l'essai AMD3100-3102, 7 patients (tous appartenant au groupe placebo + G-CSF) ont participé au protocole de rattrapage. 100 % des patients (7 sur 7) ont mobilisé ≥ 2 × 106 cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès.
La quantité de cellules souches hématopoïétiques transplantée a été déterminée par l'investigateur et la totalité des cellules souches hématopoïétiques collectées n'était pas nécessairement transplantée. Lors des essais de phase III, le délai médian de récupération des neutrophiles (10 à 11 jours), le délai médian de récupération des plaquettes (18 à 20 jours) et le maintien de la prise de greffe jusqu'à 12 mois après la transplantation étaient identiques dans les deux groupes Mozobil et placebo.
Les données sur la mobilisation et la prise de greffe issues des études de phase II (plérixafor à la dose de 0,24 mg/kg administré le soir ou le matin précédant la cytaphérèse) chez les patients présentant un lymphome non hodgkinien, une maladie de Hodgkin ou un myélome multiple étaient identiques à celles des études de phase III.
Lors des essais contrôlés par placebo, l'augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique (cellules/µl) a été évaluée dans les 24 heures entre le jour précédant la première cytaphérèse et la première cytaphérèse (tableau 7). Pendant cette période de 24 heures, la première dose de plérixafor 0,24 mg/kg ou de placebo a été administrée 10 à 11 heures avant l'aphérèse.
Tableau 7 : Augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique suite à l'administration de Mozobil
ÉtudeMozobil et G-CSFPlacebo et G-CSF
MédianeMoyenne (DS)MédianeMoyenne (DS)
AMD3100-31015,06,1 (5,4)1,41,9 (1,5)
AMD3100-31024,86,4 (6,8)1,72,4 (7,3)
Population pédiatrique :
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre des résultats d'études réalisées avec Mozobil chez les enfants de 0 à 1 an traités par une chimiothérapie myélosuppressive dans le cadre d'une pathologie maligne nécessitant une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'efficacité et la tolérance de Mozobil ont été évaluées dans une étude en ouvert, multicentrique, contrôlée, chez des patients atteints de tumeurs solides (incluant neuroblastome, sarcome, sarcome d'Ewing) ou de lymphomes qui étaient éligibles à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (DFI12860).
Les patients atteints de leucémie, présentant un pourcentage élevé persistant d'envahissement médullaire avant mobilisation, ou ayant précédemment reçu une greffe de cellules souches étaient exclus.
Quarante-cinq patients pédiatriques (âgés de 1 à moins de 18 ans) ont été randomisés en 2 : 1 en utilisant Mozobil à 0,24 mg/kg plus mobilisation standard (G-CSF plus ou moins chimiothérapie) versus contrôle (mobilisation standard seule). L'âge médian était 5,3 ans (minimum : 1, maximum : 18) dans le bras Mozobil, versus 4,7 ans (minimum : 1, maximum : 17) dans le bras contrôle. Seulement 1 patient âgé de moins de 2 ans a été randomisé dans le bras de traitement plérixafor. Il y a eu un déséquilibre entre les bras de traitement, concernant le nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique le jour précédant la première cytaphérèse (c'est-à-dire avant l'administration de plérixafor), avec moins de cellules CD34+ circulantes dans le sang périphérique dans le bras plérixafor. Les taux médians de cellules CD34+ à l'inclusion étaient de 15 cellules/µl dans le bras Mozobil versus 35 cellules/µl dans le bras contrôle. L'analyse principale a montré que 80 % des patients du bras Mozobil ont au moins doublé leur nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique entre le matin du jour précédent la première cytaphérèse prévue et le matin avant la cytaphérèse, versus 28,6 % des patients dans le bras contrôle (p = 0,0019). L'augmentation médiane du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique de l'inclusion jusqu'au jour de la cytaphérèse a été de 3,2 fois dans le bras Mozobil, versus 1,4 fois dans le bras contrôle.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor ont été évaluées chez les patients atteints de lymphome ou de myélome multiple à la dose de 0,24 mg/kg après traitement préalable par G-CSF (10 µg/kg/jour pendant 4 jours consécutifs).

Absorption :
Le plérixafor est rapidement absorbé après l'injection sous-cutanée, atteignant ses concentrations maximales en 30 à 60 minutes environ (tmax). Lors de l'administration sous-cutanée d'une dose de plérixafor de 0,24 mg/kg aux patients, après 4 jours de traitement préalable par G-CSF, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'exposition systémique (AUC0-24) du plérixafor étaient respectivement de 887 ± 217 ng/ml et de 4337 ± 922 ng.h/ml.
Distribution :
Le plérixafor se fixe modérément jusqu'à 58 % aux protéines plasmatiques humaines. Le volume apparent de distribution du plérixafor chez l'homme est de 0,3 l/kg, ce qui démontre que le plérixafor est largement confiné dans l'espace extravasculaire, sans y être limité.
Biotransformation :
Le plérixafor n'est pas métabolisé in vitro par les microsomes hépatiques humains ni par les hépatocytes humains. Par ailleurs, il ne présente pas d'effet inhibiteur in vitro sur les principales enzymes du CYP450 métabolisant les médicaments (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4/5). Lors des études in vitro sur hépatocytes humains, le plérixafor n'a pas eu d'effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Ces résultats suggèrent que le plérixafor est faiblement impliqué dans les interactions médicamenteuses dépendant du cytochrome P450.
Élimination :
La voie principale d'élimination du plérixafor est urinaire. Après l'administration d'une dose de 0,24 mg/kg chez des volontaires sains avec fonction rénale normale, environ 70 % de la dose a été excrétée inchangée dans les urines au cours des premières 24 heures suivant l'administration. La demi-vie d'élimination (t½) plasmatique est de 3 à 5 heures. Le plérixafor n'a pas agi comme substrat ou inhibiteur de la glycoprotéine P dans une étude in vitro sur les modèles cellulaires MDCKII et MDCKII-MDR1.
Populations spécifiques :
Insuffisance rénale :
Après l'administration d'une dose unique de plérixafor de 0,24 mg/kg, la clairance était diminuée chez les sujets présentant des degrés divers d'insuffisance rénale et était corrélée positivement avec la clairance de la créatinine (CrCl). Les valeurs moyennes de l'AUC0-24 du plérixafor chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (CrCl 51-80 ml/min), modérée (CrCl 31-50 ml/min) ou sévère (CrCl ≤ 30 ml/min) étaient respectivement de 5410, 6780 et 6990 ng.h/ml ; elles étaient donc supérieures aux valeurs d'exposition systémique observées chez les sujets sains à fonction rénale normale (5070 ng.h/ml). L'insuffisance rénale n'a aucun effet sur la Cmax.
Sexe :
Une analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucun effet du sexe sur les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor.
Sujets âgés :
Une analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucun effet de l'âge sur les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor.
Population pédiatrique :
Les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor ont été évaluées chez 48 patients (de 1 à moins de 18 ans) atteints de tumeurs solides à des doses sous-cutanées de 0,16, 0,24 et 0,32 mg/kg, avec une mobilisation standard (G-CSF plus ou moins chimiothérapie). Sur la base du modèle de pharmacocinétique de population et de la même manière que chez les adultes, une posologie en µg/kg résulte en une augmentation de l'exposition au plérixafor avec l'augmentation du poids chez les patients pédiatriques. Pour le même schéma d'administration basé sur le poids de 240 µg/kg, l'exposition moyenne au plérixafor (AUC0-24 h) est plus faible chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans (1410 ng.h/mL), de 6 à < 12 ans (2318 ng.h/mL), et de 12 à < 18 ans (2981 ng.h/mL) que chez les adultes (4337 ng.h/mL). Sur la base du modèle de pharmacocinétique de population, les expositions moyennes au plerixafor (AUC0-24 h) chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans (1905 ng.h/mL), de 6 à ≤ 12 ans (3063 ng.h/mL), et de 12 à < 18 ans (4015 ng.h/mL), à la dose de 320 µg/kg sont plus proches de l'exposition chez les adultes recevant 240 µg/kg. Cependant, la mobilisation des cellules CD34+ dans le sang périphérique a été observée durant la 2e étape de l'essai.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les résultats de plusieurs études menées chez le rat et la souris, portant sur l'administration sous-cutanée d'une dose unique de plérixafor, ont montré que le médicament pouvait provoquer des effets neuromusculaires sévères mais transitoires (absence de coordination des mouvements), des effets de type sédatif (hypoactivité), une dyspnée, un décubitus ventral ou latéral, et/ou des spasmes musculaires. D'autres effets du plérixafor ont été observés systématiquement dans des études chez l'animal, lors de l'administration de doses répétées, notamment hyperleucocytose, augmentation de l'excrétion urinaire du calcium et du magnésium chez le rat et le chien, splénomégalie légère chez le rat et diarrhées et tachycardie chez le chien. Des signes anatomopathologiques d'hématopoïèse extramédullaire ont été observés dans le foie et la rate des chiens et/ou des rats. Un ou plusieurs de ces résultats ont souvent été observés à des expositions systémiques de même ordre que celles de l'homme, ou légèrement supérieures.

Les résultats de l'étude de recherche de dose chez des jeunes porcs nains et les études définitives chez les jeunes rats étaient similaires à ceux observés chez les souris, les rats et les chiens adultes.

Les marges d'exposition chez le jeune rat à la dose maximale tolérée (DMT) étaient 18 fois supérieures à la dose clinique pédiatrique la plus élevée chez les enfants jusqu'à 18 ans.

Un test in vitro général sur l'activité des récepteurs a démontré que le plérixafor, à une concentration (5 µg/ml) plusieurs fois supérieure au niveau systémique humain maximum, possède une affinité de liaison modérée ou forte à différents récepteurs essentiellement situés sur des terminaisons nerveuses présynaptiques dans le système nerveux central (SNC) et/ou le système nerveux périphérique (SNP) (canal calcique de type N, canal potassique SKCA, récepteurs histaminergiques H3, de l'acétylcholine muscarinique M1 et M2, adrénergique α1B et α2C, du neuropeptide Y/Y1 et récepteurs NMDA du glutamate liant les polyamines). La pertinence clinique de ces données n'est pas connue.

Des études pharmacologiques de tolérance du plérixafor administré par voie intraveineuse chez le rat ont montré une dépression respiratoire et cardiaque à des expositions systémiques légèrement supérieures à celles observées en clinique humaine, alors qu'une administration par voie sous-cutanée a montré des effets respiratoires et cardiovasculaires uniquement à des niveaux d'exposition systémiques supérieurs.

SDF-1α et CXCR4 jouent un rôle majeur dans le développement embryofœtal. Chez le rat et le lapin, le plérixafor entraînait une augmentation des résorptions, une diminution du poids fœtal, un retard de développement squelettique et une augmentation des anomalies fœtales. Les données issues des modèles animaux suggèrent également une modulation de l'hématopoïèse fœtale, de la vascularisation et du développement cérébelleux liés à SDF-1α et CXCR4. L'exposition systémique à la dose sans effet indésirable observé (NOAEL) pour les effets tératogènes chez le rat et le lapin, est égale ou inférieure à celle observée aux doses thérapeutiques chez les patients. Ce potentiel tératogène est probablement dû à son mécanisme d'action pharmacodynamique.

Au cours des études de distribution chez le rat, des concentrations en plérixafor radiomarqué ont été détectées dans les organes reproducteurs (testicules, ovaires, utérus) deux semaines après l'administration d'une dose unique ou de 7 doses répétées quotidiennes chez le mâle et après 7 doses répétées quotidiennes chez la femelle. La vitesse d'élimination tissulaire était lente.

Les effets potentiels du plérixafor sur la fertilité masculine, et sur le développement post-natal n'ont pas été évalués dans des études pré-cliniques.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée sur plérixafor. Le plérixafor n'était pas génotoxique sur une batterie suffisante de tests de génotoxicité.

En traitement intermittent, le plérixafor a inhibé la croissance tumorale sur des modèles in vivo de lymphome non hodgkinien, de glioblastome, de médulloblastome et de leucémie aiguë lymphoblastique. Une augmentation de la croissance tumorale a été observée dans le lymphome non hodgkinien après administration continue de plérixafor pendant 28 jours. Le risque potentiel associé à cet effet devrait être faible étant donné la courte durée du traitement par le plérixafor chez l'homme.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation (flacons non ouverts) :
3 ans.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Après ouverture :
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/09/537/001 ; CIP 3400939715377 (2009, RCP rév 13.05.2019).
Chez l'adulte :
Collect.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.
Chez l'enfant, à la date du 06.08.2019 :
Non agréé aux Collectivités, non inscrit sur la liste de rétrocession, ni sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS (demandes à l'étude).

Titulaire de l'AMM : Genzyme Europe B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Pays-Bas.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié