INSTANYL 100 µg/dose sol p pulv nasal multidose

Mise à jour : 06 Mars 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Antalgiques - Antipyrétiques - Antispasmodiques - Antalgiques opioïdes de palier III : Fentanyl (Pulvérisations nasales)
Classification ATC :
SYSTEME NERVEUX : ANALGESIQUES - OPIOIDES : DERIVES DE LA PHENYLPIPERIDINE (FENTANYL)
Statut
Commercialisé
Excipients : phosphate monosodique dihydrate, phosphate disodique dihydrate, eau purifiée
AMM3971193
Présentation(s)INSTANYL 100 µg/dose S pulv nas multidose Fl/1,8ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution (limpide et incolore) pour pulvérisation nasale à 50 µg/dose, à 100 µg/dose et à 200 µg/dose :  Flacons pulvérisateurs de 1,8 ml (10 doses) avec pompe doseuse, dans un emballage extérieur avec sécurité enfant, boîtes unitaires.

Modèles hospitaliers : Flacons unidoses intégrés dans un système de pulvérisation nasale en polypropylène, dans un emballage thermoformé avec sécurité enfant, boîtes de 6.

Composition


COMPOSITION 
 p dose ou unidose (100 µl)
Fentanyl (DCI) citrate exprimé en fentanyl 
50 µg
ou100 µg
ou200 µg
Excipients : phosphate monosodique dihydraté, phosphate disodique dihydraté, eau purifiée (multidose), eau pour préparations injectables (unidose).

1 ml de solution contient 500 µg ou 1000 µg ou 2000 µg de fentanyl.

Indications


DCINDICATIONS 
Instanyl est indiqué pour le traitement des accès douloureux paroxystiques chez des patients adultes recevant déjà un traitement de fond opioïde pour des douleurs chroniques d'origine cancéreuse. Un accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d'une douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond.
Les patients sous traitement de fond opioïde sont ceux prenant au moins 60 mg/jour de morphine par voie orale, au moins 25 µg/heure de fentanyl transdermique, au moins 30 mg/jour d'oxycodone, au moins 8 mg/jour d'hydromorphone par voie orale ou une dose équianalgésique d'un autre opioïde pendant une durée d'au moins une semaine.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de fentanyl chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Instanyl ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue et si le bénéfice est supérieur aux risques.

Un traitement prolongé au cours de la grossesse est associé à un risque de symptômes de sevrage chez le nouveau-né.

Il est recommandé de ne pas utiliser le fentanyl pendant le travail et l'accouchement (y compris en cas de césarienne) car le fentanyl franchit la barrière placentaire et peut entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né. En cas d'administration d'Instanyl, un antidote pour l'enfant doit être disponible immédiatement.


Allaitement :

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut entraîner une sédation et une dépression respiratoire chez le nourrisson. Le fentanyl ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement et celui-ci ne doit pas reprendre avant au moins 5 jours après la dernière administration du fentanyl.

Fécondité :

Aucune donnée concernant la fécondité chez l'être humain n'est disponible. Dans les études chez l'animal, la fertilité des mâles et des femelles était diminuée aux doses sédatives (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, les opioïdes sont connus pour altérer les capacités mentales et/ou physiques nécessaires à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines. Il est recommandé aux patients suivant un traitement avec Instanyl de ne pas conduire ni utiliser de machines. Instanyl peut provoquer des somnolences, des étourdissements, des troubles de la vision ou d'autres effets indésirables pouvant affecter leur capacité à conduire ou à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Symptômes :
Les signes et symptômes attendus en cas de surdosage par fentanyl résultent de son action pharmacologique, par exemple léthargie, coma et dépression respiratoire sévère. D'autres signes possibles sont une hypothermie, une diminution du tonus musculaire, une bradycardie, et une hypotension. Les signes de toxicité sont une sédation profonde, une ataxie, un myosis, des convulsions, et une dépression respiratoire, qui est le symptôme principal.
Traitement :
Pour le traitement de la dépression respiratoire, des mesures doivent être prises immédiatement, notamment des stimulations physiques ou verbales du patient. Ces actions peuvent être suivies de l'administration d'un antagoniste spécifique des opioïdes, comme la naloxone. La durée de la dépression respiratoire due au surdosage peut être plus longue que les effets de l'antagoniste opioïde. La demi-vie de l'antagoniste peut être brève, c'est pourquoi une administration répétée ou une perfusion continue peuvent être nécessaires. L'inversion de l'effet narcotique peut entraîner une manifestation aiguë de la douleur et la libération de catécholamines.
Si la situation clinique l'exige, les voies respiratoires doivent être dégagées, éventuellement par intubation oropharyngée ou endotrachéale, de l'oxygène doit être administré et la respiration doit être assistée ou contrôlée, selon les besoins. Il conviendra également de maintenir une température corporelle et un apport de liquides adéquats.
En cas d'hypotension sévère ou persistante, une hypovolémie doit être envisagée et prise en charge par un traitement approprié par administration de liquides par voie parentérale.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Analgésique, opioïde (code ATC : N02AB03).

Mécanisme d'action :
Le fentanyl est un analgésique opioïde qui agit principalement sur le récepteur opioïde µ en tant qu'agoniste pur et qui présente une faible affinité pour les récepteurs opioïdes δ et κ. Son effet thérapeutique principal est l'analgésie. Les effets pharmacologiques secondaires sont : dépression respiratoire, bradycardie, hypothermie, constipation, myosis, dépendance physique et euphorie.
Efficacité et sécurité clinique :
L'efficacité et la sécurité d'Instanyl (50, 100 et 200 µg) ont été évaluées au cours de deux études pivotales, croisées, randomisées, en double aveugle, versus placebo, menées sur 279 patients cancéreux adultes (32 à 86 ans) tolérant les opioïdes et présentant des accès douloureux paroxystiques. Les patients présentaient en moyenne 1 à 4 accès douloureux paroxystiques quotidiens alors qu'ils recevaient un traitement de fond opioïde. Les patients de la seconde étude pivotale avaient précédemment participé à l'étude de pharmacocinétique d'Instanyl ou à la première étude pivotale.
Les études cliniques ont démontré l'efficacité et la sécurité d'Instanyl. Aucun lien n'a pu être établi entre la dose du traitement de fond opioïde et les doses d'Instanyl ; cependant, dans la seconde étude pivotale, les patients ayant reçu une faible dose de traitement de fond opioïde ont eu tendance à bénéficier d'un soulagement efficace de la douleur avec un dosage plus faible d'Instanyl que les patients ayant reçu des doses plus élevées de traitement de fond opioïde. Ce phénomène a été plus particulièrement observé chez les patients ayant reçu la dose de 50 microgrammes d'Instanyl.
Au cours des essais cliniques réalisés chez des patients cancéreux, les doses les plus fréquemment utilisées ont été les 100 et 200 µg ; toutefois, la dose optimale d'Instanyl doit être déterminée individuellement pour le traitement des ADP d'origine cancéreuse (cf Posologie et Mode d'administration).
Les trois doses d'Instanyl ont démontré une différence d'intensité de la douleur à 10 minutes (DID10) statistiquement significativement supérieure (p < 0,001) comparativement au placebo. De plus, le soulagement des accès douloureux paroxystiques induit par Instanyl a été significativement supérieur à celui du placebo à 10, 20, 40 et 60 minutes après administration. Les résultats de la somme des DID à 60 minutes (SDID0-60) ont montré que toutes les doses d'Instanyl avaient des scores SDID0- 60 moyens significativement supérieurs à ceux du placebo (p < 0,001), ce qui démontre un meilleur soulagement de la douleur par Instanyl versus placebo pendant une durée de 60 minutes.
La sécurité et l'efficacité d'Instanyl ont été évaluées chez les patients prenant le médicament à l'apparition de l'accès douloureux paroxystique. Instanyl ne doit pas être utilisé à titre préventif.
L'expérience clinique avec Instanyl chez les patients suivant un traitement de fond opioïde correspondant à 500 mg/jour ou plus de morphine ou à 200 µg/heure ou plus de fentanyl par voie transdermique est limitée.
Instanyl n'a pas été évalué au cours d'essais cliniques à des doses supérieures à 400 µg.
Les opioïdes peuvent agir sur les axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou gonadotrope. Certaines modifications qui peuvent être observées sont notamment une augmentation de la prolactinémie et des diminutions des taux plasmatiques de cortisol et de testostérone. Des signes et symptômes cliniques dus à ces modifications hormonales peuvent être manifestes.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Le fentanyl est une substance fortement lipophile. Le fentanyl présente une cinétique de distribution à trois compartiments. Les données obtenues chez l'animal montrent qu'après absorption, le fentanyl est rapidement distribué dans le cerveau, le cœur, les poumons, les reins et la rate, suivie par une redistribution dans les muscles et les graisses plus lente. La liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est d'environ 80 %. La biodisponibilité absolue d'Instanyl est d'environ 89 %. Les données cliniques montrent que le fentanyl est absorbé très rapidement à travers la muqueuse nasale. L'administration d'Instanyl à des doses uniques allant de 50 à 200 µg de fentanyl par dose chez des patients cancéreux, tolérant les opioïdes, produit rapidement une Cmax de 0,35 à 1,2 ng/ml. Le Tmax médian correspondant est de 12-15 minutes. Cependant, des valeurs supérieures de Tmax ont été observées dans une étude de proportionnalité de dose chez les volontaires sains.
Distribution :
Après administration intraveineuse de fentanyl, la demi-vie de distribution initiale est d'environ 6 minutes et une demi-vie similaire est observée après administration nasale d'Instanyl. La demi-vie d'élimination est d'environ 3-4 heures pour Instanyl chez les patients cancéreux.
Biotransformation :
Le fentanyl est métabolisé principalement dans le foie sous l'effet de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Son principal métabolite, le norfentanyl, est inactif.
Élimination :
Environ 75 % du fentanyl est excrété dans les urines, principalement sous forme de métabolites inactifs, et moins de 10 % sous forme inchangée. Environ 9 % de la dose est retrouvée dans les fèces, principalement sous forme de métabolites.
Linéarité :
Instanyl présente une cinétique linéaire. La linéarité de dose d'Instanyl de 50 à 400 µg a été démontrée chez des sujets sains.
Une étude d'interaction médicamenteuse a été réalisée avec un vasoconstricteur nasal (oxymétazoline). Des sujets atteints de rhinite allergique ont reçu de l'oxymétazoline, administrée avec un flacon pulvérisateur, une heure avant Instanyl. La biodisponibilité (ASC) du fentanyl a été comparable avec et sans oxymétazoline, tandis que la Cmax diminuait et que le Tmax doublait suite à l'administration d'oxymétazoline. L'exposition globale au fentanyl chez les sujets atteints de rhinite allergique sans traitement préalable par vasoconstricteur nasal est comparable à celle observée chez les sujets sains.
L'utilisation concomitante d'un vasoconstricteur nasal doit être évitée (cf Interactions).
Bioéquivalence :
Une étude de pharmacocinétique a montré la bioéquivalence entre les solutions pour pulvérisation nasale d'Instanyl en flacons pulvérisateurs unidose et multidose.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de carcinogénicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez les rats, un effet médié par les mâles a été observé aux doses élevées (300 µg/kg/jour, SC) et est cohérent avec les effets sédatifs du fentanyl dans les études animales. De plus, des études sur des rats femelles ont montré une diminution de la fertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire. Des études plus récentes ont montré que les effets sur l'embryon étaient dus à une toxicité chez la mère et non à des effets directs de la substance sur l'embryon en développement. Au cours d'une étude sur le développement pré- et post-natal, le taux de survie de la progéniture a été significativement réduit aux doses entraînant une légère réduction du poids maternel. Cet effet pourrait être causé aussi bien par une altération des soins prodigués par la mère que par un effet direct du fentanyl sur la progéniture.

Aucun effet sur le développement somatique et le comportement de la progéniture n'a été observé. Aucun effet tératogène n'a été démontré.

Des études de tolérance locale réalisée sur des mini-porcs ont démontré que l'administration d'Instanyl a été bien tolérée.

Les études de cancérogenèse (test alternatif par voie cutanée chez la souris transgénique Tg.AC durant 26 semaines, étude de cancérogenèse par voie sous-cutanée chez le rat durant deux ans) avec le fentanyl n'ont pas révélé de résultats suggérant un potentiel oncogène. L'analyse de coupes de cerveau provenant de l'étude de cancérogenèse réalisée chez le rat a montré des lésions cérébrales chez les animaux ayant reçu des doses élevées de citrate de fentanyl. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Flacons multidoses :
Durée de conservation :
A 50 µg : 3 ans ; à 100 µg : 42 mois ; à 200 µg : 4 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon en position verticale.
Flacons unidoses :
Durée de conservation :
A 50 µg : 23 mois ; à 100 µg : 3 ans ; à 200 µg : 42 mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver l'emballage thermoformé dans l'emballage extérieur. Conserver en position verticale.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
Flacons multidoses :
En raison des risques possibles de mésusage du fentanyl et de la quantité résiduelle de solution dans le flacon, les solutions pour pulvérisation nasale utilisées ou inutilisées doivent être systématiquement remises dans l'emballage extérieur avec sécurité enfant et éliminées, conformément à la réglementation en vigueur, ou rapportées à la pharmacie.
Flacons unidoses :
Chaque flacon unidose contient une dose unique. Le flacon unidose ne doit pas être testé avant utilisation.
En raison des risques possibles de mésusage du fentanyl, les flacons pulvérisateurs unidoses inutilisés doivent être systématiquement remis dans l'emballage thermoformé avec sécurité enfant et éliminés, conformément à la réglementation en vigueur, ou rapportés à la pharmacie.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
STUPÉFIANTS  ; prescription limitée à 28 jours.
Délivrance limitée à 7 jours maximum.
Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.

AMMEU/1/09/531/001 ; CIP 3400939711874 (RCP rév 10.10.2019) multidose 50 µg.
EU/1/09/531/011 ; CIP 3400921624748 (RCP rév 10.10.2019) unidose 50 µg.
EU/1/09/531/004 ; CIP 3400939711935 (RCP rév 10.10.2019) multidose 100 µg.
EU/1/09/531/015 ; CIP 3400921625110 (RCP rév 10.10.2019) unidose 100 µg.
EU/1/09/531/007 ; CIP 3400939712017 (RCP rév 10.10.2019) multidose 200 µg.
EU/1/09/531/019 ; CIP 3400921625578 (RCP rév 10.10.2019) unidose 200 µg.
  
Prix :59,62 euros (1 flacon multidose à 50 µg).
59,62 euros (1 flacon multidose à 100 µg).
59,62 euros (1 flacon multidose à 200 µg).
Flacons multidoses : Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Flacons unidoses : Collect.

Titulaire de l'AMM : Takeda Pharma A/S, Dybendal Alle 10, DK-2630 Taastrup, Danemark.

Représentant local :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
PECFENT 100 µg/pulvérisation sol p pulv nasal NARCOTIC 65%