INTRONA 10 MUI/ml solution inj ou per

Mise à jour : 03 Mars 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Gastro - Entéro - Hépatologie - Hépatites virales chroniques : Interférons (Interféron alfa-2b )
Infectiologie - Parasitologie : Antiviraux - Hépatites virales chroniques : Interférons (Interféron alfa-2b )
Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Modificateurs de la réponse immunitaire - Cytokines : Interférons (Interféron alfa-2b)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSTIMULANTS - IMMUNOSTIMULANTS : INTERFERONS (INTERFERON ALFA-2B)
Statut
Arrêt de commercialisation
(12/08/2020)
Excipients : phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique monohydrate, acide édétique sel disodique, sodium chlorure, métacrésol, polysorbate 80, eau ppi
AMM3495628
Présentation(s)INTRONA 10 MUI/ml sol inj ou perf Fl us unique+Ser+aig+tamp
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable SC ou pour perfusion IV à 10 MUI/1 mL (limpide, incolore) :  Flacon à usage unique + seringue de 2 mL + aiguille + tampon nettoyant, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
 p flacon
Interféron alfa-2b recombinant* 
10 MUI/1 mL
Excipients : phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique monohydraté, édétate disodique, chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
* Produit par une technique d'ADN recombinant à partir de cellules d'Escherichia coli.

Indications


DCINDICATIONS 
Hépatite B chronique :
Traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique, possédant des marqueurs de réplication virale de l'hépatite B (présence d'ADN du virus de l'hépatite B [ADN-VHB] et de l'antigène de l'hépatite B [Ag-HBe]), des alanine-aminotransférases (ALAT) élevées et une inflammation active du foie histologiquement prouvée et/ou une fibrose.
Hépatite C chronique :
Avant d'initier un traitement par IntronA, il convient de tenir compte des résultats issus des essais cliniques comparant IntronA avec l'interféron pégylé (cf Pharmacodynamie).
  • Patients adultes :
    IntronA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique possédant des transaminases élevées en l'absence de décompensation hépatique et ayant un ARN du virus de l'hépatite C (ARN-VHC) positif (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
    La meilleure façon d'utiliser IntronA dans cette indication est de l'associer à la ribavirine.
  • Enfants de 3 ans et plus, et adolescents :
    IntronA est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus et des adolescents, atteints d'hépatite C chronique, non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique et ayant un ARN-VHC positif.
    Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l'âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance qui ont conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients. La décision de traiter doit être prise au cas par cas (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Leucémie à tricholeucocytes :
Traitement des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes.
Leucémie myéloïde chronique :
  • Monothérapie : Traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique avec chromosome Philadelphie positif ou translocation bcr/abl positive. L'expérience clinique montre qu'une réponse majeure/mineure d'ordre hématologique et cytogénétique est obtenue chez la majorité des patients traités. Une réponse cytogénétique majeure est définie par un taux de cellules leucémiques Ph+ < 34 % dans la moelle osseuse, alors qu'une réponse mineure est définie par un taux de cellules Ph+ dans la moelle ≥ 34 % mais < 90 %.
  • Traitement combiné : Il a été démontré que l'association d'interféron alfa-2b et de cytarabine (Ara-C) administrée pendant les 12 premiers mois de traitement augmente significativement les taux de réponses cytogénétiques majeures et prolonge significativement la survie globale à trois ans comparé à l'interféron alfa-2b en monothérapie.
Myélome multiple :
Traitement d'entretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective (plus de 50 % de réduction des protéines du myélome) à la suite d'une chimiothérapie d'induction initiale.
L'expérience clinique actuelle montre que le traitement d'entretien par interféron alfa-2b prolonge la phase de plateau ; cependant, les effets sur la survie globale n'ont pas été démontrés de manière probante.
Lymphomes folliculaires :
Traitement des lymphomes folliculaires de masse tumorale élevée en association à un protocole de chimiothérapie d'induction appropriée tel qu'un traitement de type CHOP. La masse tumorale élevée est définie par la présence de l'un au moins des critères suivants : masse tumorale volumineuse (> 7 cm), atteinte d'au moins trois sites ganglionnaires (chacun > 3 cm), symptômes systémiques (perte de poids > 10 %, fièvre > 38 °C pendant plus de 8 jours, ou sueurs nocturnes), splénomégalie dépassant l'ombilic, syndrome de compression ou d'obstruction d'un organe majeur, atteinte orbitaire ou épidurale, épanchements séreux, ou leucémie.
Tumeurs carcinoïdes :
Traitement des tumeurs carcinoïdes avec atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence d'un « syndrome carcinoïde ».
Mélanome malin :
Traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie, mais considérés comme à haut risque de rechute systémique, par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou secondaire (clinique ou pathologique) des ganglions lymphatiques.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge d'avoir des enfants/contraception chez les hommes et les femmes :
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Des concentrations sériques diminuées en estradiol et progestérone ont été rapportées chez des femmes traitées avec un interféron leucocytaire humain.
IntronA doit être utilisé avec précaution chez les hommes fertiles.
Traitement combiné avec la ribavirine :
La ribavirine administrée au cours de la grossesse provoque de sérieuses déficiences sur l'enfant à naître. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par IntronA en association avec la ribavirine. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients de sexe masculin ou leurs partenaires féminines doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt (se reporter au RCP de la ribavirine).
Grossesse :
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'interféron alfa-2b chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. IntronA ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Traitement combiné avec la ribavirine :
La ribavirine est contre-indiquée chez les patientes enceintes.
Allaitement :
On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu avant l'initiation du traitement.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les patients doivent être avertis qu'ils peuvent présenter fatigue, somnolence, ou confusion pendant le traitement par IntronA, et par conséquent il est recommandé qu'ils évitent de conduire ou d'utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Aucun cas de surdosage ayant conduit à des manifestations cliniques aiguës n'a été rapporté. Cependant, comme pour tout composé pharmacologiquement actif, une surveillance étroite du patient avec un traitement symptomatique et un contrôle fréquent des signes vitaux sont indiqués.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : interféron alfa-2b (code ATC : L03AB05).

IntronA est une forme stérile, stable d'interféron alfa-2b hautement purifié, obtenu par les techniques de l'ADN recombinant. L'interféron alfa-2b recombinant est une protéine hydrosoluble ayant un poids moléculaire d'environ 19 300 daltons. Il est obtenu à partir d'un clone d'Escherichia coli qui abrite un plasmide hybridé par génie génétique renfermant un gène d'interféron alfa-2b humain leucocytaire.

L'activité d'IntronA est exprimée en unités internationales (UI), 1 mg de protéine d'interféron alfa-2b recombinant correspondant à 2,6 × 108 UI. Les unités internationales sont déterminées par comparaison entre l'activité de l'interféron alfa-2b recombinant et celle de la préparation de référence internationale d'interféron leucocytaire humain établie par l'Organisation mondiale de la santé.

Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d'un poids moléculaire d'environ 15 000 à 21 000 daltons. Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des infections virales ou à différents inducteurs synthétiques et biologiques. Trois classes majeures d'interférons ont été identifiées : alpha, bêta et gamma. Ces 3 classes principales ne sont pas elles-mêmes homogènes et peuvent regrouper plusieurs espèces moléculaires différentes d'interféron. Plus de 14 interférons alfa humains génétiquement différents ont été identifiés. IntronA a été classé comme interféron alfa-2b recombinant.

Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la membrane cellulaire. Les récepteurs de l'interféron humain, isolés de lymphoblastes humains (Daudi), se révèlent être des protéines hautement asymétriques. Ils font preuve de sélectivité pour les interférons humains, mais pas pour les interférons murins, ce qui suggère une spécificité d'espèce. Des études effectuées avec d'autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d'espèce. Cependant, certaines espèces de singes comme le singe rhésus sont sensibles à une stimulation pharmacodynamique après exposition à des interférons humains de type 1.

Les résultats de plusieurs études suggèrent qu'une fois fixé à la membrane cellulaire, l'interféron déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l'induction de certaines enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses cellulaires à l'interféron, telles que l'inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme l'augmentation de l'activité phagocytaire des macrophages et l'augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. Ces activités, dans leur ensemble ou individuellement, pourraient contribuer aux effets thérapeutiques de l'interféron.

L'interféron alfa-2b recombinant a fait preuve d'effets antiprolifératifs dans des études utilisant à la fois des systèmes de cultures cellulaires animales et humaines et des hétérogreffes de tumeurs humaines chez l'animal. Il a révélé une activité immunomodulatrice significative in vitro.

L'interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo. Bien que le mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.

Hépatite B chronique :
L'expérience clinique actuelle chez des patients qui restent sous interféron alfa-2b pendant 4 à 6 mois indique que le traitement peut produire une clairance de l'ADN-VHB sérique. Une amélioration de l'histologie hépatique a été observée. Chez les patients adultes possédant une perte de l'Ag-Hbe et de l'ADN-VHB, une diminution significative de la morbidité et de la mortalité a été observée.
L'interféron alfa-2b (6 MUI/m2 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints d'hépatite B chronique active. En raison d'une imperfection méthodologique, l'efficacité n'a pas pu être démontrée. En outre, les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance diminuée et certains cas de dépression ont été observés.
Hépatite C chronique chez les patients adultes :
Chez les patients adultes recevant de l'interféron en association avec la ribavirine, le taux de réponse prolongée obtenu est de 47 %. L'association d'interféron pégylé et de ribavirine a montré une efficacité supérieure (taux de réponse prolongée de 61 % obtenu dans une étude réalisée auprès de patients naïfs avec une dose de ribavirine > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
IntronA seul ou en association avec la ribavirine a été étudié au cours de 4 essais cliniques randomisés de phase III chez 2552 patients naïfs à l'interféron atteints d'une hépatite C chronique. Les essais comparaient l'efficacité d'IntronA utilisé seul ou en association avec la ribavirine. L'efficacité était définie par une réponse virologique prolongée 6 mois après la fin du traitement. Les patients éligibles pour ces essais avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage ARN-VHC positif par la méthode « polymerase chain reaction » (PCR > 100 copies/mL), une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d'hépatite chronique sans autre cause d'hépatite chronique, et des ALAT sériques anormales.
IntronA a été administré à la dose de 3 MUI trois fois par semaine en monothérapie ou en association avec la ribavirine. La majorité des patients dans ces essais cliniques a été traitée pendant 1 an. Tous les patients ont été suivis pendant une période complémentaire de 6 mois après la fin du traitement afin d'évaluer le maintien de la réponse virologique. Les taux de réponse virologique prolongée pour les groupes de traitement traités pendant un an avec IntronA seul ou en association avec la ribavirine (provenant de deux études) sont présentés dans le tableau 3.
La coadministration d'IntronA avec la ribavirine a multiplié par au moins deux fois l'efficacité d'IntronA dans le traitement de l'hépatite C chronique chez les patients naïfs. Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de réponse. Le taux de réponse augmenté pour l'association IntronA + ribavirine, comparé à IntronA seul, se maintient parmi tous les sous-groupes. Le bénéfice relatif de l'association IntronA + ribavirine est particulièrement significatif dans le sous-groupe de patients le plus difficile à traiter (génotype 1 et charge virale élevée, voir tableau 3).
Les taux de réponse dans ces essais augmentent avec l'observance. Quel que soit le génotype, les patients qui ont reçu IntronA en association avec la ribavirine et qui ont reçu ≥ 80 % de leur traitement avaient une réponse prolongée à 6 mois après un an de traitement supérieure à celle des patients qui avaient pris < 80 % de leur traitement (56 % vs 32 % dans l'essai C/I98-580).
Tableau 3 : Taux de réponse virologique prolongée avec IntronA + ribavirine (un an de traitement) en fonction du génotype et de la charge virale
Génotype VHCI*
(N = 503)
C95-132/I95-143
I/R**
(N = 505)
C95-132/I95-143
I/R**
(N = 505)
C/198-580
Tous les génotypes16 %41 %47 %
Génotype 19 %29 %33 %
Génotype 1
≤ 2 millions de copies/mL
25 %33 %45 %
Génotype 1
> 2 millions de copies/mL
3 %27 %29 %
Génotype 2/331 %65 %79 %
*  IntronA (3 MUI 3 fois par semaine).
**  IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (1000/1200 mg/jour).

Patients co-infectés VHC-VIH :
Deux essais cliniques ont été conduits chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. Globalement, dans ces deux études, le taux de réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu IntronA en association avec de la ribavirine par rapport à celui chez les patients qui ont reçu l'interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine. Le tableau 4 présente la réponse au traitement dans ces deux essais cliniques. L'étude 1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée, multicentrique, a inclus 412 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique et co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l'interféron alfa-2b pégylé (1,5 µg/kg/semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) soit IntronA (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois. L'étude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique, a inclus 95 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique et co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l'interféron alfa-2b pégylé (100 ou 150 µg/semaine, adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1200 mg/jour, adaptée en fonction du poids) soit IntronA (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800-1200 mg/jour, adaptée en fonction du poids). La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois à l'exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et une charge virale < 800 000 UI/mL (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois.
Tableau 4 : Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par IntronA en association avec de la ribavirine versus un traitement par interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine chez les patients co-infectés VHC-VIH
 Étude 1(1)Étude 2(2)
Interféron alfa-2b pégylé (1,5 µg /kg/semaine) + ribavirine (800 mg)IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (800 mg)Valeur p(a)Interféron alfa-2b pégylé (100 ou 150(c) µg /semaine) + ribavirine (800-1200 mg/jour)(d)IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (800-1200 mg/jour)(d)Valeur p(b)
Tous sujets27 % (56/205)20 % (41/205)0,04744 % (23/52)21 % (9/43)0,017
Génotype 1, 417 % (21/125)6 % (8/129)0,00638 % (12/32)7 % (2/27)0,007
Génotype 2, 344 % (35/80)43 % (33/76)0,8853 % (10/19)47 % (7/15)0,730
MUI = million d'unités internationales.
(a)  Valeur de p basée sur le test du Chi2 Cochran-Mantel-Haenszel.
(b)  Valeur de p basée sur le test du Chi2.
(c)  Sujets < 75 kg recevant 100 µg/semaine d'interféron alfa-2b pégylé et sujet ≥ 75 kg recevant 150 µg/semaine d'interféron alfa-2b pégylé.
(d)  Posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1200 mg pour les patients > 75 kg.
(1)  Carrat F., Bani-Sadr F., Pol S. et al. JAMA 2004 ; 292(23) : 2839-2848.
(2)  Laguno M., Murillas J., Blanco J.L. et al. AIDS 2004 ; 18(13) : F27-F36.

Patients rechuteurs :
Un total de 345 patients rechuteurs à l'interféron alfa ont été traités lors de deux essais cliniques avec IntronA en monothérapie ou en association avec la ribavirine. Chez ces patients, l'association de la ribavirine à IntronA a augmenté jusqu'à 10 fois l'efficacité d'IntronA utilisé seul dans le traitement de l'hépatite C chronique (48,6 % vs 4,7 %). Cette amélioration de l'efficacité comprenait la perte du VHC sérique (< 100 copies/mL par PCR), l'amélioration de l'inflammation hépatique, et la normalisation des ALAT, et se maintenait 6 mois après la fin du traitement.
Données d'efficacité à long terme :
Dans une large étude, 1071 patients ayant été préalablement traités par l'interféron alfa-2b non pégylé ou par l'interféron alfa-2b non pégylé/ribavirine au sein d'études cliniques ont été inclus afin d'évaluer le maintien de la réponse virologique prolongée et d'estimer l'impact clinique d'une virémie négative à long terme. Un suivi à long terme sur au moins 5 ans était disponible pour 462 patients. Parmi les 492 patients inclus avec une réponse prolongée, seuls 12 patients ont rechuté pendant cette étude.
La probabilité de réponse virologique prolongée à 5 ans a été estimée pour l'ensemble des patients par la méthode de Kaplan-Meier à 97 % avec un intervalle de confiance à 95 % de [95 %, 99 %]. La réponse virologique prolongée après un traitement de l'hépatite chronique C avec l'interféron alfa-2b non pégylé (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et entraîne la résolution de l'infection hépatique et la « guérison  » clinique de l'hépatite chronique C. Cependant, cela n'exclut pas la survenue d'évènements hépatiques chez les patients porteurs d'une cirrhose (y compris un hépatocarcinome).
Hépatite C chronique chez l'enfant et l'adolescent :
Trois essais cliniques ont été conduits chez les enfants et les adolescents ; deux avec l'association interféron standard et ribavirine, une avec l'association interféron pégylé et ribavirine. Le taux de réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu IntronA en association avec de la ribavirine par rapport à celui obtenu chez les patients qui ont reçu l'interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine.
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non commercialisée) ont été inclus dans deux essais multicentriques et ont reçu IntronA 3 MUI/m2 trois fois par semaine + ribavirine 15 mg/kg par jour pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons, 80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1, 64 % d'enfants ≤ 12 ans. La population sélectionnée comportait principalement des enfants avec une hépatite C légère à modérée. Dans les deux essais multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont similaires à ceux observés chez l'adulte. Du fait du manque de données dans ces deux essais multicentriques chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque d'effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l'association interféron alfa-2b et ribavirine doit être considéré avec attention dans cette population (cf Indications, Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).
Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5 : Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents non préalablement traités
     IntronA 3 MUI/m2 3 fois/semaine + ribavirine 15 mg/kg/jour
Réponse tous génotypes confondus* (n = 118)54 (46 %)**
Génotype 1 (n = 92)33 (36 %)**
Génotype 2/3/4 (n = 26)21 (81 %)**
*  Définie comme une valeur de l'ARN-VHC en dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et durant la période de suivi.
**  Nombre (%) de patients.

Données d'efficacité à long terme :
Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans a inclus 97 patients pédiatriques présentant une hépatite C chronique ayant été traités par interféron standard dans les essais multicentriques. 70 % (68/97) de l'ensemble des sujets enrôlés ont terminé cette étude, parmi lesquels 75 % (42/56) étaient toujours répondeurs. L'objectif de l'étude était d'évaluer annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d'évaluer l'impact d'une négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse virologique prolongée 24 semaines après l'arrêt d'un traitement de 48 semaines par interféron alfa-2b et ribavirine. Tous les enfants sauf 1 ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-2b et ribavirine. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % : 95 %, 100 %] pour les patients pédiatriques traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 % (51/52) des patients avec un taux d'ALAT normal à la 24e semaine de suivi ont conservé un taux d'ALAT normal à leur dernière visite.
La RVP obtenue après un traitement de l'hépatite chronique C par l'interféron alfa-2b non pégylé et ribavirine permet de maintenir une virémie négative à long terme ce qui conduit à une résolution de l'infection hépatique et une « guérison » clinique de l'hépatite chronique à virus C. Cependant, cela n'exclut pas la survenue d'évènements hépatiques chez les patients présentant une cirrhose (y compris un hépatocarcinome).
Résultats issus de l'essai clinique conduit avec l'association interféron alfa-2b pégylé et ribavirine :
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN-VHC détectable ont été inclus dans un essai multicentrique et ont été traités par l'association interféron alfa-2b pégylé 60 µg/m2 et ribavirine 15 mg/kg par jour, une fois par semaine pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les patients devaient être suivis pendant 24 semaines à l'issue du traitement. Au total, 107 patients ont reçu le traitement dont 52 % étaient des filles, 89 % étaient des Caucasiens, 67 % présentaient un VHC de génotype 1 et 63 % étaient âgés de moins de 12 ans. La population incluse était principalement constituée d'enfants présentant une hépatite C légère à modérée. Du fait de l'absence de données chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque d'effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l'association interféron alfa-2b pégylé et ribavirine doit être considéré avec attention dans cette population (cf rubrique Mises en garde et Précautions d'emploi des RCP de la ribavirine et de l'interféron alfa-2b pégylé). Les résultats de l'étude sont résumés dans le tableau 6.
Tableau 6 : Taux de réponse virologique prolongée (n(a) (b) [%]) chez les enfants et adolescents non préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement - Tous sujets - n = 107
     24 semaines48 semaines
Tous génotypes26/27 (96 %)44/80 (55 %)
Génotype 1-38/72 (53 %)
Génotype 214/15 (93 %)-
Génotype 3(c)12/12 (100 %)2/3 (67 %)
Génotype 4-4/5 (80 %)
(a)  La réponse au traitement était définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement, limite inférieure de détection = 125 UI/mL.
(b)  n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.
(c)  Les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/mL) devaient être traités pendant 24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée (≥ 600 000 UI/mL) devaient être traités pendant 48 semaines.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

La pharmacocinétique d'IntronA a été étudiée chez des volontaires sains après administration de doses uniques de 5 millions d'UI/m2 et 10 millions d'UI par voie sous-cutanée, et de doses de 5 millions d'UI/m2 administrées par voie intramusculaire et par perfusion intraveineuse durant 30 minutes. Les concentrations sériques moyennes d'interféron après injection sous-cutanée et intramusculaire étaient comparables. La Cmax a été observée trois à douze heures après administration de la dose la plus faible et six à huit heures après administration de la dose élevée. Les demi-vies d'élimination de l'interféron après injection étaient respectivement d'environ deux à trois heures et six à sept heures. Les taux sériques se situaient en dessous de la limite de détection respectivement 16 et 24 heures après l'injection. Les administrations intramusculaires et sous-cutanées ont démontré une biodisponibilité supérieure à 100 %.

Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d'interféron ont atteint un pic (135 à 273 UI/mL) à la fin de la perfusion, puis ont diminué un peu plus rapidement qu'après administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables 4 heures après la perfusion. La demi-vie d'élimination était d'environ 2 heures.

Pour les trois voies d'administration, les concentrations urinaires d'interféron se situaient en dessous de la limite de détection.

Des dosages des facteurs neutralisants de l'interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum prélevés chez des patients ayant reçu IntronA dans le cadre d'essais cliniques mis en place par Schering-Plough. Les facteurs neutralisants de l'interféron sont des anticorps qui neutralisent l'activité antivirale de l'interféron. L'incidence clinique de l'apparition de facteurs neutralisants était de 2,9 % chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6,2 % chez des patients atteints d'hépatite chronique. Les titres mesurés étaient faibles dans la plupart des cas et n'étaient pas associés de façon systématique à une baisse de réponse ou à tout autre phénomène auto-immun. Chez les patients atteints d'hépatite, aucune baisse de réponse ne fut observée, ceci étant apparemment dû aux faibles titres présents.

Enfants et adolescents :
Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d'IntronA solution injectable et de ribavirine en gélules chez les enfants et adolescents entre 5 et 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans le tableau 7. Les propriétés pharmacocinétiques d'IntronA et ribavirine (dose normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou adolescents.
Tableau 7 : Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d'IntronA et de ribavirine en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une hépatite C chronique
ParamètreRibavirine 15 mg/kg/jour en 2 prises (n = 17)IntronA 3 MUI/m2 3 fois par semaine (n = 54)
Tmax (h)1,9 (83)5,9 (36)
Cmax (ng/mL)3275 (25)51 (48)
ASC*29 774 (26)622 (48)
Clairance apparente (l/h/kg)0,27 (27)Non effectuée
*  ASC12 (ng × h/mL) pour la ribavirine ; ASC0-24 (UI × h/mL) pour IntronA.

Passage dans le liquide séminal :
Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement par ribavirine.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Bien que l'interféron soit généralement reconnu comme étant spécifique d'une espèce, des études de toxicité chez l'animal ont été réalisées. Des injections d'interféron alfa-2b humain recombinant pendant des périodes allant jusqu'à 3 mois n'ont conduit à aucun signe de toxicité chez la souris, le rat, et le lapin. Une administration quotidienne chez le singe cynomolgus de 20 × 106 UI/kg/jour pendant 3 mois n'a engendré aucune toxicité notable. La toxicité a été démontrée chez le singe recevant 100 × 106 UI/kg/jour pendant 3 mois.

Lors des études d'utilisation de l'interféron chez les primates autres que l'homme, des anomalies du cycle menstruel ont été observées (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Les résultats d'études de reproduction animale indiquent que l'interféron alfa-2b recombinant n'a pas d'effets tératogènes chez les rats et les lapins et n'affecte pas de manière défavorable la gestation, le développement fœtal ou la capacité reproductrice de la progéniture des rats traités. Il a été montré que l'interféron alfa-2b avait des effets abortifs chez le Macaca mulatta (singe rhésus) à une dose 90 à 180 fois supérieure à la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions d'UI/m2. L'interruption de la gestation a été observée dans tous les groupes de doses (7,5 millions, 15 millions et 30 millions d'UI/kg), et était statistiquement significative par rapport au groupe contrôle dans les groupes recevant les doses moyennes ou fortes (correspondant à 90 et 180 fois la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions d'UI/m2). D'autres formes d'interféron alfa et bêta à hautes doses sont connues pour entraîner des effets dose-dépendants d'anovulation ou d'avortement chez le singe rhésus.

Des études de mutagénicité avec interféron alfa-2b n'ont pas révélé d'effets mutagènes.

IntronA et ribavirine :
Aucune étude n'a été réalisée chez de jeunes animaux afin d'examiner les effets du traitement par interféron alfa-2b sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement. Les résultats de la toxicité préclinique chez de jeunes animaux ont montré une diminution mineure, liée à la dose, de la croissance générale chez les rats nouveau-nés ayant reçu de la ribavirine (si IntronA doit être administré en association avec la ribavirine, voir la rubrique Sécurité préclinique du RCP de Rebetol).

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 

Durée de conservation avant ouverture : 18 mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Pour le transport, sans dépasser la date de péremption, la solution peut être conservée avant utilisation à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une période maximale de 7 jours. IntronA peut être remis à tout moment au réfrigérateur pendant cette période de 7 jours. Si le produit n'est pas utilisé pendant cette période de 7 jours, il ne peut pas être remis au réfrigérateur pour une nouvelle période de conservation et doit être éliminé.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas adaptés à l'ensemble des indications. Veuillez vous assurer de choisir une présentation et un dosage appropriés.

IntronA solution injectable ou pour perfusion peut être injecté directement après prélèvement des doses appropriées du flacon à l'aide d'une seringue stérile.

Les instructions détaillées pour l'utilisation par voie sous-cutanée du produit sont fournies avec la notice (se référer à « Comment auto-injecter IntronA »).

Préparation d'IntronA pour perfusion intraveineuse : la perfusion doit être préparée immédiatement avant l'administration. N'importe quelle taille de flacon peut être utilisée pour mesurer la dose nécessaire ; cependant, la concentration finale en interféron dans la solution de chlorure de sodium ne doit pas être inférieure à 0,3 million d'UI/mL. La dose appropriée d'IntronA est prélevée du (des) flacon(s), ajoutée à 50 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une poche en PVC ou un flacon de verre pour voie intraveineuse et administrée en 20 minutes.

Aucun autre médicament ne doit être perfusé en même temps qu'IntronA.

Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, IntronA solution injectable ou pour perfusion doit être examinée visuellement avant administration afin de vérifier si elle ne présente pas de particules ou de jaunissement. La solution doit être limpide et incolore.

Tout médicament non utilisé doit être éliminé après prélèvement de la dose et conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
AMMEU/1/99/127/020 ; CIP 3400934956287 (RCP rév 28.09.2018).
  
Prix :71,87 euros (flacon 10 MUI/1 mL).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400892067087 (flacon 10 MUI/1 mL) : 62,39 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.

Titulaire de l'AMM : Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Pays-Bas.

Représentant local :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
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