CLOTTAFACT 1,5 g/100 ml pdre/solv p sol inj

Mise à jour : 18 Janvier 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Hémostase - Hématopoïèse - Hémoglobinopathies : Antihémorragiques (Fibrinogène)
Classification ATC :
SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES : ANTIHEMORRAGIQUES - VITAMINE K ET AUTRES HEMOSTATIQUES : FIBRINOGENE (FIBRINOGENE HUMAIN)
Statut
Commercialisé
Excipients : arginine chlorhydrate, isoleucine, lysine chlorhydrate, glycine, sodium citrate dihydrate
Excipient du solvant : eau ppi
Excipients à effet notoire :
EEN avec dose seuil : sodium
AMM5749719
Présentation(s)CLOTTAFACT 1,5 g/100 ml Pdre/solv p sol inj Fl/100ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Poudre et solvant pour solution injectable à 1,5 g/100 mL :  Flacon de poudre + flacon de solvant de 100 mL, avec un système de transfert muni d'un évent à filtre stérilisant, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
 p flacon
Fibrinogène humain 
1,5 g*
Produit à partir de plasma de donneurs humains.
Excipients : Poudre : chlorhydrate d'arginine, isoleucine, chlorhydrate de lysine, glycine, citrate de sodium. Solvant : eau pour préparations injectables.

Excipients à effet notoire : ce médicament contient du sodium (3 mmol (ou 69 mg) par flacon).


* pour 100 mL de solution reconstituée.

Indications


DCINDICATIONS 

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

L'innocuité du fibrinogène humain au cours de la grossesse n'a pas été évaluée par des essais cliniques contrôlés.

Néanmoins, l'expérience clinique dans les traitements des complications obstétricales suggère qu'aucun effet néfaste n'est attendu soit sur l'évolution de la grossesse, soit sur le développement du fœtus ou du nouveau-né.


Allaitement :

L'innocuité du fibrinogène humain au cours de l'allaitement n'a pas été évaluée par des essais cliniques contrôlés.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été observé.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Aucun cas de surdosage accidentel n'a été rapporté à ce jour, cependant un risque de complications thromboemboliques ne peut être exclu en raison des propriétés physiologiques du fibrinogène.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, code ATC : B02BB01.

Le fibrinogène humain (facteur I de coagulation) injecté se transforme en fibrine sous l'action de la thrombine, et, en présence de facteur XIII (FXIIIa) activé et d'ions calcium, forme un réseau de fibrine tridimensionnel, stable et élastique.

L'administration de fibrinogène humain induit une augmentation du taux plasmatique de fibrinogène et peut momentanément corriger l'altération de la coagulation des patients présentant un déficit en fibrinogène.

Trois études cliniques multicentriques, réalisées en ouvert, non contrôlées (une chez l'adulte, une chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant et une chez l'enfant) ont évalué la pharmacologie clinique, la sécurité et l'efficacité de Clottafact dans le déficit congénital en fibrinogène. De plus, une étude de tolérance post-AMM, non-interventionnelle, a inclus des adultes et patients pédiatriques. La partie « pharmacologie clinique » de chaque étude clinique (cf Pharmacocinétique) a inclus un total de 31 patients atteints d'afibrinogénémie recevant une dose unique fixe de 0,06 g/kg de Clottafact. Une normalisation des tests d'exploration globale de la coagulation (temps de céphaline activé [TCA] et temps de Quick [TQ]) a été obtenue avec un taux de fibrinogène circulant supérieur ou égal à 0,5 g/L. La variation de la fermeté maximale du caillot (MCF) entre avant et 1 heure après injection était de 6,3 mm chez les patients < 40 kg de poids corporel et de 10,0 mm pour les patients ≥ 40 kg de poids corporel.

Population adulte :
Dans l'ensemble des études dans le déficit congénital en fibrinogène, 19 patients ≥ 18 ans avec un âge médian de 30 ans (extrêmes 19-78 ans) ont été inclus dans des études d'efficacité soit pour un traitement à la demande soit pour chirurgie, et parmi lesquels 18 étaient atteints d'afibrinogénémie et un était atteint de dysfibrinogénémie. Clottafact a été administré pour :
  • 74 épisodes hémorragiques non chirurgicaux chez 12 patients (dont 6 épisodes majeurs chez 3 patients),
  • 24 interventions chirurgicales chez 8 patients (dont 8 interventions chirurgicales lourdes chez 5 patients).
La plupart (94,9 %) des événements (93/98) ont été pris en charge avec une dose unique de Clottafact (0,050 g/kg pour épisodes hémorragiques et 0,055 g/kg pour interventions chirurgicales).
Population pédiatrique :
L'efficacité clinique au cours des études interventionnelles a été analysée chez 20 patients de moins de 18 ans (entre 1 et 17 ans), atteints d'afibrinogénémie, qui ont reçu Clottafact dans 80 situations soit pour un traitement à la demande ou soit pour chirurgie.
Quatorze patients ont été traités avec Clottafact pour 55 épisodes de saignement et 15 patients ont été traités pour couvrir 25 chirurgies. La dose médiane par injection était de 0,064 g/kg en cas de saignement (poids moyen de 30 kg de la population traitée) et 0,069 g/kg en chirurgie (poids moyen de 26 kg de la population traitée). La majorité (90,0 %) des situations (72/80) était résolue avec une seule dose de Clottafact.
Dans une étude post-AMM, 9 patients (incluant 4 enfants) ont reçu une prophylaxie au long cours pendant au moins 12 mois, à raison d'une dose médiane de 0,059 g/kg avec un intervalle médian de 7,6 jours entre deux administrations.
Syndrome hémorragique sévère du post-partum immédiat :
Chez les patientes présentant un syndrome hémorragique sévère du post-partum immédiat (hémorragies de la délivrance), une administration de 3 g de Clottafact a induit une augmentation du pouvoir coagulant plasmatique mesuré par thromboélastographie. Ce traitement a permis un contrôle de l'hémorragie et a évité de recourir aux traitements invasifs (embolisation ou ligature des artères utérines, hystérectomie) dans 75 % des cas.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Dans le plasma, la demi-vie biologique du fibrinogène est de 3 à 4 jours.

Le médicament est administré par voie intraveineuse et est immédiatement disponible dans le plasma à une concentration correspondant à la dose administrée.

Dans une étude de pharmacologie clinique, 14 patients adultes et adolescents atteints d'afibrinogénémie ont été évalués pendant 14 jours. Après la perfusion d'une dose de 0,06 g/kg de Clottafact, la moyenne géométrique (coefficient de variation géométrique (%)) du taux de récupération in vivo était de 93,6 % (21). La concentration de fibrinogène mesurée en activité était maximale après 1 heure (1,4 g/L) (24), suivie par une lente décroissance exponentielle en une phase atteignant le seuil critique de fibrinogène de 0,5 g/L en environ 3 à 4 jours. Une analyse non-compartimentale a permis de déterminer la moyenne géométrique (coefficient de variation géométrique (%)) de l'aire sous la courbe de 0 à l'infini à 114 g.h/L (23) et celle de la demi-vie à 69,3 heures (22). Le fibrinogène humain est largement retenu dans le compartiment vasculaire : la moyenne géométrique (coefficient de variation géométrique (%)) du volume de distribution apparent était de 50,7 mL/kg (17).

Un modèle de pharmacocinétique de population intégrant des relations allométriques (poids corporel) a été développé à partir des données recueillies chez 31 patients atteints d'afibrinogénémie âgés de 1 à 48 ans : les paramètres dérivés du modèle sont présentés dans le Tableau 2. Les enfants et adolescents < 40 kg de poids corporel ont présenté une clairance plus élevée, une demi-vie plus courte et une récupération plus faible mesurée 1 heure après injection que les adolescents et les adultes ≥ 40 kg.


Tableau 2 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques de Clottafact (fibrinogène mesuré en activité) dérivés de l'analyse pharmacocinétique de population après injection de 0,06 g/kg, et du taux de récupération à 1 heure par groupe d'âge et poids corporel. Moyenne géométrique (CV géométrique (%)).
 Patients < 40 kgPatients ≥ 40 kgEnfants ≤ 6 ansEnfants 7 à 12 ansAdolescents 13 à < 18 ansAdultes ≥ 18 ans
Nombre de patients 121968314
AUC0 - ∞ (g.h/L) 81
(23)
133
(26)
74
(15)
93
(23)
144
(30)
136
(26)
Cl (mL/h/kg)0,74 (23)0,45 (25) 0,81 (15)0,65 (23)0,43 (27)0,44 (25)
t1/2 (h)49,0 (12) 66,7 (19)46,6 (10)52,1 (10)64,2 (10)69,3 (20)
MRT (h) 70,7 (12)96,2 (13)67,3 (10)75,2 (10)92,6 (10)100,0 (20)
Vss (mL/kg)52,2 (16)43,2 (17)54,4 (10)48,6 (19)39,5 (19)43,8 (18)
Concentration de fibrinogène à 1 heure (g/L)1,15 (20)1,40 (22)1,12 (14) 1,21 (24)1,56 (27)1,38 (23)
Taux de récupération à 1 heure ([g/L] /[g/kg])19,1 (20)23,3 (21)18,7 (14)20,1 (24)25,4 (24)23,1 (22)

AUC0 - ∞ : aire sous la courbe de 0 à l'infini, Cl : clairance, t1/2 : demi-vie d'élimination, MRT : Temps de séjour moyen,Vss : volume de distribution à l'état d'équilibre, CV = coefficient de variation.

Chez les patientes présentant un syndrome hémorragique sévère du post-partum immédiat, une administration de 3 g de Clottafact conduit à une augmentation d'environ 20 % des concentrations plasmatiques de fibrinogène, soit un taux de récupération de l'ordre de 14,0 (g/L)/(g/kg).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

La substance active de Clottafact est un constituant normal du plasma humain et agit comme le fibrinogène physiologique.

Les données non cliniques issues des études de toxicité aiguë, de tolérance locale, de toxicité chronique, de mutagénicité et de potentiel thrombogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Aucune étude de reprotoxicité ou de cancérogenèse n'a été mise en œuvre.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments et doit être administré avec une voie d'injection/perfusion séparée.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine et à l'abri de la lumière.

Après reconstitution :
Le produit doit être utilisé immédiatement.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
Reconstitution :
Respecter les règles d'asepsie habituelles.
  • Si nécessaire, amener les deux flacons (poudre et solvant) à température ambiante.
  • Retirer la capsule protectrice du flacon de solvant (eau pour préparations injectables) et du flacon de poudre.
  • Désinfecter la surface de chaque bouchon.
  • Retirer le capuchon protecteur translucide du système de transfert et insérer à fond le biseau ainsi dégagé au centre du bouchon du flacon de solvant en opérant simultanément un mouvement de rotation.
  • Retirer le deuxième capuchon protecteur de l'autre extrémité du système de transfert.
  • Retourner le flacon de solvant et enfoncer rapidement l'extrémité libre du biseau au centre du bouchon du flacon de poudre afin de permettre le transfert du solvant vers la poudre.
  • Veiller à ce que le biseau soit toujours immergé dans le solvant pour éviter un cassage précoce du vide.
  • Pendant le transfert, diriger le jet du solvant sur toute la surface de la poudre et le long de la paroi du flacon en opérant un mouvement de rotation horizontale. Veiller à ce que la totalité du solvant soit transférée.
  • A la fin du transfert, le vide est automatiquement cassé (air stérile).
  • Retirer le flacon vide (solvant) avec le système de transfert.
  • Agiter modérément par un mouvement de rotation doux pour éviter la formation de mousse, jusqu'à dissolution complète de la poudre.
Le produit reconstitué doit être examiné visuellement avant administration, afin de s'assurer qu'il ne contient pas de particules. La solution reconstituée présente une opalescence plus ou moins prononcée. Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant un dépôt.
Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement.
Administration :
Clottafact doit être exclusivement administré par voie intraveineuse, en une seule fois et immédiatement après reconstitution sans dépasser 4 mL/min. En situations d'hémorragies sévères, le débit d'administration peut atteindre 20 mL/min.
Il est recommandé d'utiliser une ligne de perfusion munie d'un filtre de 15 µm.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMM3400957497194 (2009, RCP rév 15.06.2018).
Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400893326206 (flacon) : 678,025 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS. Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié