TEMODAL 2,5 mg/ml pdre p sol p perf

Mise à jour : 13 Décembre 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Chimiothérapie cytotoxique - Agents alkylants et apparentés : Autres agents alkylants (Témozolomide)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - AGENTS ALKYLANTS : AUTRES AGENTS ALKYLANTS (TEMOZOLOMIDE)
Statut
Commercialisé
Excipients : mannitol, thréonine, polysorbate 80, sodium citrate, acide chlorhydrique concentré
Excipients à effet notoire :
EEN avec dose seuil : sodium
AMM5747554
Présentation(s)TEMODAL 2,5 mg/ml Pdr sol perf Fl/100mg
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Gélule (marquée à l'encre noire sur la coiffe « Temodal », et sur le corps le dosage, le logo Schering-Plough et 2 rayures) à 5 mg (corps opaque blanc, coiffe opaque verte), à 20 mg (corps opaque blanc, coiffe opaque jaune), à 100 mg (corps opaque blanc, coiffe opaque rose), à 140 mg (corps opaque blanc, coiffe opaque bleue), à 180 mg (corps opaque blanc, coiffe opaque orange), ou à 250 mg (corps et coiffe opaques blancs) :  Sachets-dose contenant chacun 1 gélule, boîtes de 5.
Poudre pour solution pour perfusion IV à 2,5 mg/ml (blanche) :  Flacon, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
Gélule :p gélule
Témozolomide (DCI) 
5 mg
ou
20 mg
ou
100 mg
ou
140 mg
ou
180 mg
ou
250 mg
Excipients (communs) : lactose anhydre, silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique type A, acide tartrique, acide stéarique. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane E 171, lauryl sulfate de sodium, carmin indigo E 132 (gél 5 mg, 140 mg), oxyde de fer jaune E 172 (gél 5 mg, 20 mg et 180 mg), oxyde de fer rouge E 172 (gél 100 mg et 180 mg). Marquage : laque, propylèneglycol, eau purifiée, hydroxyde d'ammonium, hydroxyde de potassium et oxyde de fer noir E 172.

Excipient à effet notoire : lactose anhydre (132,8 mg/gél à 5 mg ; 182,2 mg/gél à 20 mg ; 175,7 mg/gél à 100 mg ; 246 mg/gél à 140 mg ; 316,3 mg/gél à 180 mg ; 154,3 mg/gél à 250 mg).

Poudre pour solution pour perfusion :p ml*
Témozolomide (DCI) 
2,5 mg
* De solution reconstituée.

Excipients : mannitol (E 421), thréonine, polysorbate 80, citrate de sodium (pour ajustement du pH), acide chlorhydrique concentré (pour ajustement du pH).

Chaque flacon contient 100 mg de témozolomide.

Excipient à effet notoire : sodium (2,4 mmol/flacon).

Indications


DCINDICATIONS 
Temodal est indiqué pour le traitement :

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat et le lapin ayant reçu une dose de 150 mg/m2 de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le fœtus ont été démontrés (cf Sécurité préclinique).

Temodal ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Si l'administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus.


Allaitement :

On ne sait pas si le TMZ est excrété dans le lait maternel ; par conséquent, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.

Fertilité :

Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace afin d'éviter toute grossesse lorsqu'elles reçoivent du TMZ.


Fertilité masculine :

Le TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par ce dernier de ne pas procréer jusqu'à 6 mois après avoir reçu la dernière dose, et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'initier le traitement, compte tenu de la possibilité d'infertilité irréversible due à la thérapie avec le TMZ.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Le TMZ a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de la fatigue et de la somnolence (cf Effets indésirables).

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Les doses de 500, 750, 1000 et 1250 mg/m2 (dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées cliniquement chez les patients. La toxicité dose-limitante a été la toxicité hématologique et était rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures. Un surdosage de 10 000 mg (dose totale pour un seul cycle, sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les effets indésirables rapportés étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu'à 64 jours) les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas sévère et prolongée, et pouvant entraîner un décès. En cas de surdosage, un bilan hématologique est nécessaire. Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessaire.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents alkylants (code ATC : L01AX03).

Mécanisme d'action :
Le témozolomide est un dérivé triazène qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monométhyl triazéno-imidazole carboxamide actif (MTIC). La cytotoxicité du MTIC est vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O6 et à une alkylation supplémentaire en position N7. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite sont supposées entraîner une réparation aberrante de l'ADN méthylé.
Efficacité et sécurité clinique :
Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué :
Un total de 573 patients ont été randomisés pour recevoir soit TMZ + RT (n = 287) soit RT seule (n = 286). Les patients dans le bras TMZ + RT ont reçu le TMZ concomitant (75 mg/m2) une fois par jour, en commençant le premier jour de la RT jusqu'au dernier jour de la RT, pendant 42 jours (avec un maximum de 49 jours). Ceci a été suivi de TMZ en monothérapie (150-200 mg/m2) les jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours, jusqu'à 6 cycles, commençant 4 semaines après la fin de la RT. Les patients dans le bras contrôle ont reçu seulement de la RT. La prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPC) a été exigée pendant le traitement par RT et TMZ associés.
Le TMZ a été administré comme traitement d'entretien dans la phase de suivi chez 161 des 282 patients (57 %) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22 %) dans le bras TMZ + radiothérapie.
Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59 (95 % IC pour HR = 1,33-1,91) avec un log-rank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ. La probabilité estimée de survie à 2 ans ou plus (26 % vs 10 %) est plus importante pour le bras RT + TMZ. L'addition de TMZ de manière concomitante à la RT, suivie de TMZ en monothérapie dans le traitement des patients avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, a démontré une amélioration de la survie globale (SG) statistiquement significative comparée à la RT seule (cf figure ci-dessous).
Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale (population ITT [Intent-to-Treat]) :
Schéma
Les résultats de l'étude n'étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients avec un faible « performance status » (OMS, PS = 2, n = 70), où la survie globale et le temps de progression étaient similaires dans les deux bras. Cependant, aucun risque inacceptable ne semble avoir été décelé dans ce groupe de patients.
Gliome malin en progression ou récidive :
Les données d'efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de performance Karnofsky [IPK] ≥ 70), en progression ou récidivant après une chirurgie et une RT, proviennent de deux essais cliniques avec TMZ par voie orale. L'un était un essai non comparatif chez 138 patients (29 % avaient reçu une chimiothérapie préalable), et l'autre était un essai randomisé contrôlé contre référence active comparant TMZ versus procarbazine, chez un total de 225 patients (67 % avaient reçu une chimiothérapie préalable à base de nitroso-urée). Dans les deux essais, le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) définie par imagerie de résonance médicale (IRM) ou une aggravation neurologique. Dans l'essai non comparatif, la SSP à 6 mois était de 19 %, la survie médiane sans progression était de 2,1 mois, et la survie médiane globale de 5,4 mois. Le taux de réponse objective (TRO), défini par des IRM, était de 8 %.
Dans l'essai randomisé contrôlé contre référence active, la SSP à 6 mois était significativement plus importante pour le TMZ que pour la procarbazine (21 % versus 8 %, respectivement - Chi2 : p = 0,008) avec une SSP médiane de 2,89 et 1,88 mois, respectivement (log rank p = 0,0063). La survie médiane était de 7,34 et 5,66 mois respectivement pour le TMZ et la procarbazine (log rank p = 0,33). A 6 mois, le pourcentage des patients survivants était significativement plus élevé dans le bras TMZ (60 %) comparé au bras procarbazine (44 % ; Chi2 : p = 0,019). Chez les patients préalablement traités par chimiothérapie, un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK ≥ 80.
Les données sur la durée jusqu'à aggravation de l'état neurologique comme celles sur la durée jusqu'à aggravation de l'indice de performance (diminution jusqu'à un IPK < 70 ou diminution d'au moins 30 points) étaient en faveur du TMZ par rapport à la procarbazine. Les temps médians jusqu'à progression pour ces critères d'évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazine, entre 0,7 et 2,1 mois (log rank p = < 0,01 à 0,03).
Astrocytome anaplasique en récidive :
Lors d'un essai de phase II prospectif, multicentrique évaluant la sécurité et l'efficacité du TMZ oral dans le traitement des patients atteints d'astrocytome anaplasique en première rechute, la survie sans progression (SSP) à 6 mois était de 46 %. La médiane de la SSP était de 5,4 mois. La médiane de la survie globale était de 14,6 mois. Le taux de réponse, basé sur une revue centralisée, était de 35 % (13 RC et 43 RP) sur la population en intention de traiter (ITT) [n = 162]. Chez 43 patients, la stabilité de la maladie a été rapportée. La survie sans événement à 6 mois pour la population en intention de traiter était de 44 % avec une médiane de survie sans événement de 4,6 mois, ce qui était similaire aux résultats de survie sans progression. Pour la population histologiquement éligible, les résultats d'efficacité étaient similaires. L'obtention d'une réponse radiologique objective ou le maintien d'une stabilisation sans progression était fortement associé à une qualité de vie maintenue ou améliorée.
Population pédiatrique :
Le TMZ oral a été étudié chez les enfants (3-18 ans) atteints d'un gliome du tronc cérébral en récidive ou d'un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours tous les 28 jours. La tolérance au TMZ était similaire à celle de l'adulte.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique, principalement en son métabolite actif, 3-méthyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et de l'acide nucléique, et en méthylhydrazine, métabolite actif alkylant supposé. Il semble que la cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN, essentiellement aux positions O6 et N7 de la guanine. Concernant l'ASC du TMZ, l'exposition aux MTIC et AIC est ~ 2,4 % et 23 %, respectivement. In vivo, le t½ du MTIC était similaire à celui du TMZ, 1,8 heure.

Dans une étude de bioéquivalence en ouvert, en crossover et en situation bilatérale portant sur la pharmacocinétique du TMZ par voie orale et par voie intraveineuse chez des patients présentant des tumeurs malignes primaires du SNC, Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion administré sur une durée de 90 minutes a été bioéquivalent en termes de Cmax et d'ASC pour le TMZ et le MTIC en comparaison à Temodal en gélules administré à la dose de 150 mg/m2. Les valeurs moyennes de la Cmax pour le TMZ et le MTIC étaient respectivement de 7,4 µg/ml et 320 ng/ml 90 minutes après la perfusion intraveineuse. Les valeurs moyennes de l'ASC(0→∞) pour le TMZ et le MTIC étaient respectivement de 25 µg.h/ml et de 1004 ng.h/ml.

Absorption :
Après administration orale chez l'adulte, le TMZ est rapidement absorbé, avec des pics de concentration observés parfois dès 20 minutes après administration (temps moyen compris entre 0,5 et 1,5 heure). Après administration orale de TMZ marqué au 14C, l'excrétion fécale moyenne de 14C dans les 7 jours suivant l'administration était de 0,8 %, signe d'une absorption complète.
Distribution :
Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 %) et, par conséquent, est peu susceptible d'interagir avec des produits très fortement liés aux protéines.
Les études cliniques utilisant la technique de TEP (tomographie par émission de positrons) et les données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hématoencéphalique et se retrouve dans le liquide céphalorachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un patient ; sur la base de l'ASC du TMZ, l'exposition du LCR était approximativement 30 % de celle du plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l'animal.
Élimination :
La demi-vie plasmatique (t½) est approximativement de 1,8 heures. La voie principale d'élimination du 14C est la voie rénale. Après administration orale, environ 5 à 10 % de la dose sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme d'acide témozolomide, de 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.
L'augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dépendante. La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.
Populations spéciales :
L'analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montré que la clairance plasmatique du TMZ est indépendante de l'âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac. Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques plasmatiques des patients atteints d'insuffisance hépatique faible à modérée étaient identiques à ceux observés chez les patients dont la fonction hépatique était normale.
Les enfants présentent une ASC plus élevée que les adultes ; cependant, la dose maximale tolérée (DMT) est de 1000 mg/m2 par cycle de traitement à la fois chez l'enfant et chez l'adulte.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Des études de toxicité à cycle unique (5 jours de traitement, 23 jours sans traitement), à 3 et 6 cycles ont été réalisées chez le rat et le chien. Les principales cibles de la toxicité ont été la moelle osseuse, le système lymphoréticulaire, les testicules, le tractus gastro-intestinal et, pour des doses plus fortes, létales chez 60 % à 100 % des rats et des chiens testés, une dégénérescence rétinienne est survenue. La plupart des phénomènes toxiques ont été réversibles, à l'exception des effets secondaires sur le système de reproduction mâle et de la dégénérescence rétinienne. Cependant, comme les doses impliquées dans cette dégénérescence appartiennent à l'intervalle de doses létales et qu'aucun effet semblable n'a été observé lors des études cliniques, ce résultat n'a pas de signification clinique.

Le TMZ est un agent alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique. Le TMZ est plus toxique chez le rat et le chien que chez l'homme, et la dose thérapeutique est proche de la dose létale minimale chez le rat et le chien. Les diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes et des plaquettes apparaissent comme des indicateurs sensibles de la toxicité. Différents types de néoplasmes ont été observés lors de l'étude de toxicité après 6 cycles de traitement chez le rat, dont : carcinome mammaire, kérato-acanthome cutané et adénome baso-cellulaire, alors qu'aucune tumeur, ni aucun changement prénéoplasique n'ont été observés au cours des études chez le chien. Le rat semble être particulièrement sensible aux effets oncogènes du TMZ, avec l'apparition des premières tumeurs dans les 3 mois suivant le début du traitement. La période de latence est très courte, même pour un agent alkylant.

Les résultats des tests d'Ames/Salmonella et d'aberration chromosomique sur lymphocyte humain démontrent l'existence d'un potentiel mutagène.

La formulation par voie intraveineuse a provoqué des irritations locales au site d'injection à la fois chez le lapin et chez le rat. Cette irritation était transitoire et non associée à une lésion durable des tissus.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Gélules :
Durée de conservation :
3 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Poudre pour solution pour perfusion :
Durée de conservation :
4 ans (flacon fermé).
A conserver au réfrigérateur (2 °C à 8 °C).
Après reconstitution :
La stabilité chimique et physique de la solution en cours d'utilisation a été démontrée pendant 14 heures à 25 °C, durée de perfusion comprise.
D'un point de vue microbiologique, ce produit doit être utilisé extemporanément. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas excéder 24 heures entre 2 °C et 8 °C, à moins que la reconstitution ne soit effectuée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
Temodal gélules :
Les gélules ne doivent pas être ouvertes. Lorsqu'une gélule est détériorée, tout contact entre la poudre et la peau ou les muqueuses doit être évité. En cas de contact de Temodal avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et abondamment à l'eau et au savon.
Les patients devront être avertis de tenir les gélules hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L'ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Temodal poudre pour solution pour perfusion :
Des précautions doivent être prises lors de la manipulation de Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion. Le port de gants est requis et des conditions d'asepsie sont nécessaires. En cas de contact avec Temodal 2,5 mg/ml avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et abondamment à l'eau et au savon.
Chaque flacon doit être reconstitué avec 41 ml d'eau stérile pour injection. La solution obtenue contient 2,5 mg/ml de TMZ. Les flacons doivent être tournés doucement et ne doivent pas être secoués. La solution doit être inspectée et tout flacon contenant des particules visibles ne doit pas être utilisé. Un volume jusqu'à 40 ml de la solution reconstituée devra être prélevé selon la dose totale prescrite et sera versé dans une poche vide pour perfusion de 250 ml (PVC ou polyoléfine). Le tube de la pompe devra être raccordé à la poche, le tube devra être purgé puis capuchonné. Temodal 2,5 mg/ml doit être administré par perfusion intraveineuse uniquement, sur une durée de 90 minutes.
Temodal 2,5 mg/ml poudre pour solution pour perfusion peut être administré dans la même ligne de perfusion qu'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Il est incompatible avec des solutions de glucose.
En l'absence de données supplémentaires, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou perfusé simultanément par la même ligne de perfusion.
Ce médicament est à usage unique seulement. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/98/096/024 ; CIP 3400957595050 (bte de 5 sach-dose de 1 gél à 5 mg).
EU/1/98/096/013 ; CIP 3400957474591 (bte de 5 sach-dose de 1 gél à 20 mg).
EU/1/98/096/015 ; CIP 3400957474713 (bte de 5 sach-dose de 1 gél à 100 mg).
EU/1/98/096/017 ; CIP 3400957474942 (bte de 5 sach-dose de 1 gél à 140 mg).
EU/1/98/096/019 ; CIP 3400957475192 (bte de 5 sach-dose de 1 gél à 180 mg).
EU/1/98/096/021 ; CIP 3400957475314 (bte de 5 sach-dose de 1 gél à 250 mg).
EU/1/98/096/023 ; CIP 3400957475543 (fl de pdre p sol p perf à 2,5 mg/ml).
RCP révisés le 15.10.2019.
Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400892030876 (gélule à 5 mg) : 0,480 euros.
UCD 3400892030647 (gélule à 20 mg) : 2,074 euros.
UCD 3400892030586 (gélule à 100 mg) : 10,367 euros.
UCD 3400893302651 (gélule à 140 mg) : 14,515 euros.
UCD 3400893302712 (gélule à 180 mg) : 18,662 euros.
UCD 3400892030708 (gélule à 250 mg) : 25,918 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l'AMM : Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Pays-Bas.

Représentant local :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
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