VIDAZA 25 mg/ml pdre p susp inj

Mise à jour : 17 Mai 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Chimiothérapie cytotoxique - Antimétabolites : Antipyrimidiques (Azacitidine)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - ANTIMETABOLITES : ANALOGUES DE LA PYRIMIDINE (AZACITIDINE)
Statut
Commercialisé
Excipient : mannitol
AMM3912658
Présentation(s)VIDAZA 25 mg/ml Pdr susp inj Fl/100mg
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Poudre (blanche lyophilisée) pour suspension injectable à 25 mg/mL (SC) :  Flacon de 100 mg, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
 p mL*
Azacitidine 
25 mg
Excipient : mannitol (E 421).

* De suspension reconstituée.

Indications


DCINDICATIONS 
Vidaza est indiqué dans le traitement des patients adultes non éligibles pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) et présentant :

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes :

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement.


Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes sur l'utilisation de l'azacitidine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez la souris ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Compte tenu des résultats des études chez l'animal et de son mécanisme d'action, l'azacitidine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, à moins d'une nécessité absolue. Les effets bénéfiques du traitement doivent être évalués au cas par cas au regard des risques éventuels encourus par le fœtus.


Allaitement :

On ne sait pas si l'azacitidine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu des effets indésirables graves possibles chez l'enfant allaité, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par l'azacitidine.

Fertilité :

Il n'existe pas de données concernant les effets de l'azacitidine sur la fertilité humaine. Chez l'animal, des effets indésirables sur la fertilité des mâles ont été décrits avec l'azacitidine (cf Sécurité préclinique). Il devra être déconseillé aux hommes de concevoir pendant le traitement et ils devront utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement. Avant de commencer le traitement, il est conseillé aux patients de sexe masculin de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
L'azacitidine a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue a été rapportée pendant le traitement par l'azacitidine. La prudence est donc recommandée en cas de conduite ou d'utilisation de machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Un cas de surdosage de l'azacitidine a été signalé lors des essais cliniques. Un patient a présenté une diarrhée, des nausées et des vomissements après avoir reçu une dose intraveineuse unique de 290 mg/m2 environ, soit près de 4 fois la dose initiale recommandée.

En cas de surdosage, l'état du patient devra être surveillé par des numérations sanguines appropriées et un traitement d'appoint devra être mis en œuvre au besoin. Aucun antidote spécifique à l'azacitidine en cas de surdosage n'est connu.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, analogues de la pyrimidine. Code ATC : L01BC07.

Mécanisme d'action :
L'azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples comprenant une cytotoxicité directe à l'encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et une hypométhylation de l'ADN. Les effets cytotoxiques de l'azacitidine pourraient résulter de mécanismes multiples, comprenant l'inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et de protéines, son incorporation dans l'ARN et l'ADN, et l'activation des voies de dégradation de l'ADN. Les cellules non prolifératives sont relativement insensibles à l'azacitidine. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ADN entraîne l'inactivation des ADN méthyltransférases, ce qui engendre une hypométhylation de l'ADN. L'hypométhylation de l'ADN des gènes qui sont impliqués dans la régulation du cycle cellulaire normal, la différenciation et les voies de l'apoptose, et qui présentent une méthylation aberrante peut entraîner une réexpression des gènes suppresseurs de tumeurs et une restauration de leurs fonctions. L'importance relative de l'hypométhylation de l'ADN par rapport à la cytotoxicité ou aux autres activités de l'azacitidine en termes de résultats cliniques observés n'a pas été établie.
Efficacité et sécurité cliniques :
Population de patients adultes (SMD, LMMC et LAM [avec 20 à 30 % de blastes médullaires]) :
L'efficacité et la sécurité de Vidaza ont été étudiées dans une étude comparative, internationale, multicentrique, contrôlée, ouverte, randomisée, sur groupes parallèles, de phase 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) chez des patients adultes atteints de : SMD à risque intermédiaire-2 ou élevé selon l'index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS), anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB), anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (AREB-T) et leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) modifiée selon le système de classification franco-américano-britannique (FAB). L'AREB-T (21 à 30 % de blastes) est désormais classée parmi les LAM d'après le système de classification actuel de l'OMS. L'azacitidine ajoutée au traitement symptomatique optimal (Best Supportive Care, BSC) (n = 179) a été comparée aux traitements classiques (Conventional Care Regimens, CCR). Les CCR étaient constitués du BSC seul (n = 105), de cytarabine à faible dose plus le BSC (n = 49) ou d'une chimiothérapie d'induction standard plus le BSC (n = 25). Le choix d'un des trois CCR a été fait par le médecin pour chaque patient avant la randomisation. Les patients ont reçu le CCR préalablement sélectionné s'ils n'étaient pas randomisés dans le groupe de traitement par Vidaza. Entre autres critères d'inclusion, les patients devaient présenter un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2. Les patients atteints de SMD secondaire ont été exclus de l'étude. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la durée de survie globale. Vidaza a été administré par injection sous-cutanée à la dose de 75 mg/m2 quotidiennement pendant 7 jours, suivis d'une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours) pendant une durée médiane de 9 cycles (intervalle : 1 à 39) et une durée moyenne de 10,2 cycles. Au sein de la population en intention de traiter (ITT), l'âge médian était de 69 ans (intervalle : 38 à 88 ans).
Dans la population en ITT, constituée de 358 patients (179 sous azacitidine et 179 sous CCR), le traitement par Vidaza a été associé à une durée de survie médiane de 24,46 mois contre 15,02 mois chez les patients sous CCR, soit une différence de 9,4 mois, avec une valeur de p = 0,0001 avec le test du log-rank stratifié. Le rapport de risque correspondant aux effets de ce traitement a été de 0,58 (IC à 95 % : 0,43 ; 0,77). Le taux de survie à deux ans a été de 50,8 % chez les patients sous azacitidine contre 26,2 % chez les patients sous CCR (p < 0,0001).
Schéma

Abréviations : AZA = azacitidine ; CCR = traitements classiques (conventional care regimens) ; IC = intervalle de confiance ; RR = risque relatif.

Les bénéfices de Vidaza en termes de survie ont été cohérents indépendamment du traitement CCR choisi (BSC seul, cytarabine à faible dose plus BSC ou chimiothérapie d'induction standard plus BSC) dans le groupe témoin.
Lorsque les différents sous-groupes cytogénétiques IPSS ont été analysés, des résultats similaires ont été obtenus en termes de survie globale médiane dans tous les groupes (profils cytogénétiques de bon pronostic, de pronostic intermédiaire ou de mauvais pronostic y compris les monosomies 7).
Les analyses des sous-groupes par classes d'âge ont fait apparaître une augmentation de la survie globale médiane dans tous les groupes (< 65 ans, ≥ 65 ans et ≥ 75 ans).
Le traitement par Vidaza a été associé à un délai médian avant décès ou transformation en LAM de 13,0 mois contre 7,6 mois chez les patients sous CCR, soit une amélioration de 5,4 mois avec une valeur de p = 0,0025 avec le test du log-rank stratifié.
Le traitement par Vidaza a également été associé à une réduction des cytopénies et des symptômes associés. Le traitement par Vidaza a entraîné une réduction du besoin en transfusions de plaquettes et de globules rouges. Sur l'ensemble des patients du groupe sous azacitidine qui étaient initialement dépendants des transfusions de globules rouges, 45,0 % sont devenus indépendants des transfusions de globules rouges pendant la période de traitement, contre 11,4 % dans les groupes sous CCR poolés (soit une différence statistiquement significative [p < 0,0001] de 33,6 % [IC à 95 % : 22,4 ; 44,6]). Parmi les patients initialement dépendants des transfusions de globules rouges devenus indépendants, la durée médiane de cette indépendance a été de 13 mois dans le groupe sous azacitidine.
La réponse au traitement a été évaluée par l'investigateur ou par le Comité de revue indépendant (CRI). La réponse globale (rémission complète [RC] + rémission partielle [RP]) déterminée par l'investigateur a été de 29 % dans le groupe sous azacitidine et de 12 % dans les groupes sous CCR poolés (p = 0,0001). La réponse globale (RC + RP) déterminée par le CRI dans l'étude AZA PH GL 2003 CL 001 a été de 7 % (12/179) dans le groupe sous azacitidine contre 1 % (2/179) dans les groupes sous CCR poolés (p = 0,0113). Les différences entre les évaluations du CRI et de l'investigateur s'expliquent par l'utilisation des critères du groupe de travail international (International Working Group, IWG), lesquels requièrent une amélioration des numérations sanguines périphériques et le maintien de cette amélioration pendant au minimum 56 jours. Un bénéfice en termes de survie a également été démontré chez les patients n'ayant pas obtenu de réponse complète/partielle suite au traitement par l'azacitidine. Une amélioration hématologique (majeure ou mineure) déterminée par le CRI a été obtenue chez 49 % des patients sous azacitidine contre 29 % des patients dans les groupes sous CCR poolés (p < 0,0001).
Sur l'ensemble des patients présentant initialement une ou plusieurs anomalies cytogénétiques, le pourcentage de patients ayant bénéficié d'une réponse cytogénétique majeure a été similaire dans le groupe sous azacitidine et dans les groupes sous CCR poolés. Le taux de réponses cytogénétiques mineures a été supérieur de façon statistiquement significative (p = 0,0015) dans le groupe sous azacitidine (34 %) par rapport aux groupes sous CCR poolés (10 %).
Population de patients adultes âgés de 65 ans et plus présentant une LAM avec > 30 % de blastes médullaires :
Les résultats présentés ci-dessous représentent la population en intention de traiter évaluée dans l'étude AZA-AML-001 (cf Indications pour l'indication autorisée).
L'efficacité et la sécurité de Vidaza ont été étudiées dans une étude de phase 3 internationale, multicentrique, contrôlée, ouverte, sur groupes parallèles, chez des patients âgés de 65 ans et plus présentant une LAM de novo ou secondaire récemment diagnostiquée avec > 30 % de blastes médullaires selon la classification de l'OMS, qui n'étaient pas éligibles à une GCSH. Vidaza plus BSC (n = 241) a été comparé aux CCR. Les CCR consistaient en BSC seul (n = 45), cytarabine à faible dose plus BSC (n = 158) ou chimiothérapie intensive standard avec cytarabine et anthracycline plus BSC (n = 44). Le choix d'un des trois CCR a été fait par le médecin pour chaque patient avant la randomisation. Les patients ont reçu le CCR préalablement sélectionné s'ils n'étaient pas randomisés dans le bras de traitement par Vidaza. Parmi les critères d'inclusion, les patients devaient avoir un indice de performance ECOG de 0 à 2 et présenter des anomalies cytogénétiques de risque intermédiaire ou défavorable. L'objectif principal de l'étude était d'évaluer la durée de survie globale.
Vidaza a été administré par voie SC à la dose de 75 mg/m2/jour pendant 7 jours, suivis d'une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours), pendant un nombre médian de 6 cycles (intervalle : 1 à 28) ; les patients du groupe BSC seul ont été traités pendant un nombre médian de 3 cycles (intervalle : 1 à 20), les patients du groupe cytarabine à faible dose pendant un nombre médian de 4 cycles (intervalle : 1 à 25) et les patients du groupe chimiothérapie intensive standard pendant un nombre médian de 2 cycles (intervalle : 1 à 3, cycle d'induction plus 1 ou 2 cycle(s) de consolidation).
Les paramètres individuels initiaux étaient comparables entre les groupes Vidaza et CCR. L'âge médian des patients était de 75,0 ans (intervalle : 64 à 91 ans), 75,2 % étaient caucasiens et 59,0 % étaient des hommes. Lors de l'inclusion, 60,7 % des patients présentaient une LAM sans spécification particulière, 32,4 % une LAM avec anomalies associées aux myélodysplasies, 4,1 % une néoplasie myéloïde secondaire à un traitement, et 2,9 % une LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes selon la classification de l'OMS.
Dans l'analyse en ITT portant sur 488 patients (241 patients traités par Vidaza et 247 patients recevant un CCR), le traitement par Vidaza a été associé à une durée de survie médiane de 10,4 mois versus 6,5 mois chez les patients recevant un CCR, soit une différence de 3,8 mois, avec une valeur de p = 0,1009 selon un test du log-rank stratifié (bilatéral). Le rapport de risque (RR) pour l'effet du traitement a été de 0,85 (IC à 95 % = 0,69 ; 1,03). Les taux de survie à un an ont été de 46,5 % chez les patients recevant Vidaza versus 34,3 % chez les patients recevant un CCR.
Schéma
Le modèle à risques proportionnels de Cox ajusté pour les facteurs pronostiques initiaux prédéfinis a montré un RR de 0,80 pour Vidaza versus CCR (IC à 95 % = 0,66 ; 0,99, p = 0,0355).
De plus, bien que l'étude n'ait pas eu la puissance nécessaire pour démontrer une différence statistiquement significative dans la comparaison du groupe traité par l'azacitidine aux groupes recevant les CCR présélectionnés, la survie chez les patients traités par Vidaza a été plus longue comparé aux options de traitement CCR, BSC seul et cytarabine à faible dose plus BSC, et comparable à celle observée dans le bras recevant la chimiothérapie intensive standard plus BSC.
Dans tous les sous-groupes prédéfinis (âge [< 75 ans et ≥ 75 ans], sexe, groupe ethnique, indice de performance ECOG [0 ou 1 et 2], risque cytogénétique lors de l'inclusion [intermédiaire et défavorable], région géographique, classification OMS de la LAM [incluant LAM avec anomalies associées aux myélodysplasies], numération leucocytaire lors de l'inclusion [≤ 5 x 109/L et > 5 x 109/L), taux de blastes médullaires lors de l'inclusion [≤ 50 % et > 50 %] et antécédents de SMD), il a été observé une tendance à un bénéfice de SG en faveur de Vidaza. Le RR pour la SG a atteint la significativité statistique dans quelques sous-groupes prédéfinis, dont les patients ayant un risque cytogénétique défavorable, les patients présentant une LAM avec anomalies associées aux myélodysplasies, les patients âgés de moins de 75 ans, les femmes et les patients blancs.
Les réponses hématologique et cytogénétique ont été évaluées par les investigateurs et par le CRI avec des résultats comparables. Le taux de réponse globale (rémission complète [RC] + rémission complète avec récupération incomplète de la numération sanguine [RCi]) déterminé par le CRI a été de 27,8 % dans le bras recevant Vidaza et de 25,1 % dans les bras sous CCR poolés. Chez les patients ayant obtenu une RC ou une RCi, la durée de rémission médiane a été de 10,4 mois (IC à 95 % = 7,2 ; 15,2) chez les patients recevant Vidaza et de 12,3 mois (IC à 95 % = 9,0 ; 17,0) chez les patients recevant un CCR. Un bénéfice en termes de survie a également été démontré pour Vidaza par rapport aux CCR chez les patients qui n'avaient pas obtenu de réponse complète.
Le traitement par Vidaza a amélioré les numérations sanguines périphériques et a entraîné une diminution du besoin de transfusions de globules rouges (GR) et de plaquettes. Un patient était considéré comme dépendant des transfusions de globules rouges ou de plaquettes lors de l'inclusion s'il avait reçu une ou plusieurs transfusions de GR ou de plaquettes au cours des 56 jours (8 semaines) précédant ou suivant la randomisation respectivement. Un patient était considéré comme indépendant des transfusions de GR ou de plaquettes pendant la période de traitement s'il n'avait pas reçu de transfusions de GR ou de plaquettes pendant 56 jours consécutifs au cours de la période de notification.
Chez les patients du bras Vidaza qui étaient initialement dépendants des transfusions de globules rouges, 38,5 % (IC à 95 % = 31,1 ; 46,2) sont devenus indépendants des transfusions de GR pendant la période de traitement contre 27,6 % (IC à 95 % = 20,9 ; 35,1) des patients des groupes CCR poolés. Chez les patients qui étaient initialement dépendants des transfusions de globules rouges et qui sont devenus indépendants des transfusions pendant la période de traitement, la durée médiane d'indépendance aux transfusions de GR a été de 13,9 mois dans le bras Vidaza et n'a pas été atteinte dans le bras CCR.
Chez les patients du bras Vidaza qui étaient dépendants des transfusions de plaquettes lors de l'inclusion, 40,6 % (IC à 95 % = 30,9 ; 50,8) sont devenus indépendants des transfusions pendant la période de traitement contre 29,3 % (IC à 95 % = 19,7 ; 40,4) des patients des groupes CCR poolés. Chez les patients qui étaient initialement dépendants des transfusions de plaquettes et qui sont devenus indépendants des transfusions pendant la période de traitement, la durée médiane d'indépendance aux transfusions de plaquettes a été de 10,8 mois dans le bras Vidaza et de 19,2 mois dans le bras CCR.
La qualité de vie liée à la santé (QdVLS) a été évaluée à l'aide du questionnaire de base sur la qualité de vie de l'European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30). Les données de QdVLS ont pu être analysées pour un sous-groupe de la population totale de l'étude. Malgré des limites dans l'analyse, les données disponibles semblent indiquer que les patients ne présentent pas une détérioration significative de la qualité de vie pendant le traitement par Vidaza.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Après administration sous-cutanée d'une dose unique de 75 mg/m2, l'azacitidine a été rapidement absorbée, avec un pic de concentration plasmatique de 750 ± 403 ng/mL atteint 0,5 h après l'administration (premier prélèvement effectué). La biodisponibilité absolue de l'azacitidine administrée par voie sous-cutanée par rapport à l'azacitidine administrée par voie intraveineuse (doses uniques de 75 mg/m2) a été d'approximativement 89 % d'après l'aire sous la courbe (ASC).
L'aire sous la courbe et la concentration plasmatique maximale (Cmax) de l'azacitidine administrée par voie sous-cutanée ont été approximativement proportionnelles dans l'intervalle de doses de 25 à 100 mg/m2.
Distribution :
Suite à l'administration intraveineuse, le volume de distribution moyen a été de 76 ± 26 L et la clairance systémique de 147 ± 47 L/h.
Biotransformation :
D'après les données in vitro, le métabolisme de l'azacitidine ne semble pas être médié par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), les UDP-glucuronosyl-transférases (UGT), les sulfotransférases (SULT) et les glutathion transférases (GST).
L'azacitidine subit une hydrolyse spontanée et une désamination par la cytidine désaminase. Au niveau des fractions hépatiques humaines S9, la formation des métabolites a été indépendante du NADPH, ce qui implique que les isoenzymes du cytochrome P450 ne contribuent pas au métabolisme de l'azacitidine. Une étude in vitro de l'azacitidine sur des cultures d'hépatocytes humains indique qu'à des concentrations de 1,0 µM à 100 µM (c'est-à-dire jusqu'à 30 fois environ la concentration atteinte en pratique clinique), l'azacitidine n'a pas d'effet inducteur sur les CYP 1A2, 2C19, 3A4 ou 3A5. Lors d'études visant à évaluer l'inhibition d'une série d'isoenzymes du cytochrome P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4), l'azacitidine à des concentrations allant jusqu'à 100 µM n'a pas eu d'effet inhibiteur. Il est donc improbable que l'azacitidine entraîne une induction ou une inhibition des isoenzymes CYP aux concentrations plasmatiques atteintes en pratique clinique.
Élimination :
L'azacitidine est rapidement éliminée du plasma, avec une demi-vie d'élimination (t½) moyenne, après administration sous-cutanée, de 41 ± 8 minutes. Aucune accumulation n'est observée après l'administration sous-cutanée de 75 mg/m2 d'azacitidine une fois par jour pendant 7 jours. L'élimination de l'azacitidine et/ou de ses métabolites se fait principalement par excrétion urinaire. Après administration intraveineuse et sous-cutanée de 14C-azacitidine, respectivement 85 % et 50 % de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans les urines contre < 1 % dans les selles.
Populations particulières :
Les effets de l'insuffisance hépatique (cf Posologie et Mode d'administration), du sexe, de l'âge ou des origines ethniques sur les propriétés pharmacocinétiques de l'azacitidine n'ont pas été formellement étudiés.
Insuffisance rénale :
L'insuffisance rénale n'a pas d'effet majeur sur les paramètres d'exposition pharmacocinétique de l'azacitidine après administration sous-cutanée de doses uniques et répétées. Après administration sous-cutanée d'une dose unique de 75 mg/m2, les valeurs d'exposition moyennes (ASC et Cmax) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère étaient augmentées de respectivement 11 à 21 %, 15 à 27 % et 41 à 66 % par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Cependant, l'exposition était dans le même intervalle général d'expositions que celles qui sont observées chez les sujets ayant une fonction rénale normale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'azacitidine peut être administrée sans ajustement posologique initial, sous réserve que ces patients soient surveillés afin de détecter toute toxicité car l'azacitidine et/ou ses métabolites sont excrétés principalement par les reins.
Caractéristiques pharmacogénomiques :
Les effets des polymorphismes connus de la cytidine désaminase sur le métabolisme de l'azacitidine n'ont pas été formellement étudiés.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

L'azacitidine induit des mutations génétiques et des aberrations chromosomiques dans les systèmes cellulaires de bactéries et de mammifères in vitro. La carcinogénicité de l'azacitidine a été évaluée chez la souris et le rat. L'azacitidine a induit des tumeurs dans le système hématopoïétique des souris femelles, lorsqu'elle a été administrée par voie intrapéritonéale 3 fois par semaine pendant 52 semaines. Une augmentation de l'incidence des tumeurs du système lymphoréticulaire, des poumons, des glandes mammaires et de la peau a été observée chez les souris traitées par l'azacitidine administrée par voie intrapéritonéale pendant 50 semaines. Une étude du potentiel tumorigène chez le rat a fait apparaître une augmentation de l'incidence des tumeurs testiculaires.

Les études d'embryotoxicité précoce chez la souris ont révélé une fréquence de 44 % de décès embryonnaires intra-utérins (résorption accrue) suite à une injection unique d'azacitidine par voie intrapéritonéale en cours d'organogenèse. Des anomalies du développement cérébral ont été détectées chez la souris sous azacitidine pendant ou avant la soudure de la voûte palatine. Chez le rat, l'azacitidine n'a provoqué aucun effet indésirable lorsqu'elle était administrée avant l'implantation mais elle s'est révélée clairement embryotoxique lorsqu'elle était administrée pendant l'organogenèse. Les anomalies fœtales survenues en cours d'organogenèse chez le rat ont été notamment : anomalies du SNC (exencéphalie/encéphalocèle), anomalies des membres (micromélie, pied bot, syndactylie, oligodactylie) et autres (microphtalmie, micrognathie, laparoschisis, œdème et anomalies costales).

L'administration d'azacitidine chez la souris mâle avant l'accouplement avec une femelle non traitée a entraîné une réduction de la fertilité et des pertes dans la descendance lors du développement embryonnaire et postnatal ultérieur. Le traitement des rats mâles a engendré une réduction de la masse testiculaire et des épididymes, une diminution de la numération des spermatozoïdes, une réduction des taux de grossesse, une augmentation du nombre d'embryons anormaux et des pertes embryonnaires accrues chez les femelles fécondées (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation du flacon de poudre non ouvert :
4 ans.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Après reconstitution :
Lorsque Vidaza est reconstitué en utilisant de l'eau pour préparations injectables qui n'a pas été réfrigérée, la durée de stabilité chimique et physique démontrée à l'utilisation pour le médicament reconstitué est de 45 minutes à 25 °C et de 8 heures entre 2 °C et 8 °C.
La durée de conservation du médicament reconstitué peut être prolongée en utilisant de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C) pour la reconstitution. Lorsque Vidaza est reconstitué en utilisant de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C), la durée de stabilité chimique et physique démontrée à l'utilisation pour le médicament reconstitué est de 22 heures entre 2 °C et 8 °C.
D'un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation du médicament reconstitué avant administration relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, mais ne doivent en aucun cas dépasser 8 heures entre 2 °C et 8 °C en cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables non réfrigérée ou 22 heures en cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C).

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
Recommandations pour une manipulation en toute sécurité :
Vidaza est un médicament cytotoxique et, comme pour toute autre substance potentiellement toxique, la manipulation et la préparation de la suspension d'azacitidine doivent être réalisées avec précaution.
Les procédures appropriées de manipulation et d'élimination applicables aux médicaments anticancéreux doivent être respectées.
Si l'azacitidine reconstituée entre en contact avec la peau, rincer immédiatement et abondamment avec de l'eau et du savon. Si elle entre en contact avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l'eau.
Procédure de reconstitution :
Vidaza doit être reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables. La durée de conservation du médicament reconstitué peut être prolongée en utilisant de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C) pour la reconstitution. Des informations sur la conservation du médicament reconstitué figurent ci-dessous.
  1. Réunir les éléments suivants :
    Flacon(s) d'azacitidine ; flacon(s) d'eau pour préparations injectables ; gants chirurgicaux non stériles ; lingettes désinfectantes ; seringue(s) pour injection de 5 mL avec aiguille(s).
  2. Aspirer 4 mL d'eau pour préparations injectables dans la seringue, en veillant à expulser toute bulle d'air présente dans la seringue.
  3. Introduire l'aiguille de la seringue contenant les 4 mL d'eau pour préparations injectables dans le bouchon en élastomère du flacon d'azacitidine et injecter l'eau pour préparations injectables dans le flacon.
  4. Retirer la seringue et l'aiguille, agiter vigoureusement le flacon jusqu'à obtenir une suspension trouble uniforme. Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 25 mg d'azacitidine (100 mg/4 mL). Le produit reconstitué se présente sous la forme d'une suspension trouble homogène dépourvue d'agglomérats. Jeter la suspension si elle contient de grosses particules ou des agglomérats. Ne pas filtrer la suspension après reconstitution car cela pourrait éliminer la substance active. Tenir compte du fait que certains adaptateurs, dispositifs sans aiguille de type spikes et systèmes fermés sont équipés de filtres ; ces dispositifs ou systèmes ne doivent donc pas être utilisés pour l'administration du médicament reconstitué.
  5. Nettoyer le dessus du bouchon et introduire une nouvelle seringue avec aiguille dans le flacon. Retourner le flacon et s'assurer que l'extrémité de l'aiguille se situe en dessous de la surface du liquide. Tirer le piston afin d'aspirer le volume de médicament correspondant à la dose appropriée, en veillant à expulser toute bulle d'air présente dans la seringue. Retirer la seringue avec aiguille du flacon et jeter l'aiguille.
  6. Fixer solidement une aiguille pour injection sous-cutanée neuve (calibre 25 recommandé) sur la seringue. Afin de réduire l'incidence des réactions locales au site d'injection, l'aiguille ne doit pas être purgée avant l'injection.
  7. Lorsque plus d'un flacon est nécessaire, réitérer les étapes ci-dessus pour achever la préparation de la suspension. Si la dose requiert plus d'un flacon, elle doit être répartie de façon égale, par exemple, pour une dose de 150 mg = 6 mL, 2 seringues de 3 mL chacune. Une petite quantité de suspension peut rester dans le flacon et l'aiguille et il peut ne pas être possible d'aspirer la totalité de la suspension du flacon.
  8. Le contenu de la seringue doit être remis en suspension immédiatement avant l'administration.
    La seringue contenant la suspension reconstituée doit être laissée à température ambiante pendant 30 minutes au maximum avant l'administration jusqu'à ce qu'elle atteigne une température d'environ 20 °C à 25 °C. Si ce délai de 30 minutes est dépassé, la suspension doit être éliminée de façon appropriée et une nouvelle dose doit être préparée. Pour remettre le produit en suspension, faire rouler la seringue vigoureusement entre les paumes de la main jusqu'à obtenir une suspension trouble uniforme. Jeter la suspension si elle contient de grosses particules ou des agglomérats.
Conservation du médicament reconstitué :
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Modalités de conservation.
Calcul d'une dose spécifique :
La dose totale basée sur la surface corporelle peut être calculée ainsi :
Dose totale (mg) = dose (mg/m2) × surface corporelle (m2)
Le tableau suivant est proposé uniquement à titre d'exemple pour montrer comment calculer une dose d'azacitidine spécifique pour une surface corporelle moyenne de 1,8 m2.
Dose en mg/m2
(% de la dose initiale recommandée)
Dose totale basée sur une surface corporelle de 1,8 m2Nombre de flacons nécessairesVolume total de suspension reconstituée requis
75 mg/m2 (100 %)135 mg2 flacons5,4 mL
37,5 mg/m2 (50 %)67,5 mg1 flacon2,7 mL
25 mg/m2 (33 %)45 mg1 flacon1,8 mL
Mode d'administration :
Une fois reconstitué, Vidaza doit être injecté par voie sous-cutanée (introduire l'aiguille avec un angle de 45 à 90°) à l'aide d'une aiguille de calibre 25 dans le haut du bras, la cuisse ou l'abdomen.
Les doses supérieures à 4 mL doivent être injectées dans deux sites différents.
Les sites d'injection doivent être alternés. Chaque nouvelle injection doit être pratiquée à au moins 2,5 cm de distance du site précédent et en aucun cas sur une zone sensible, présentant une ecchymose, une rougeur ou une induration.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/08/488/001 ; CIP 3400939126586 (RCP rév 02.04.2019).
Collect sauf dans l'indication : « traitement des patients adultes non éligibles pour une GCSH présentant une LAM avec > 30 % de blastes médullaires selon la classification de l'OMS ».
Inscrit sur la liste de rétrocession, avec prise en charge à 100  % et inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS, sauf dans l'indication : « traitement des patients adultes non éligibles pour une GCSH présentant une LAM avec > 30 % de blastes médullaires selon la classification de l'OMS ».

Titulaire de l'AMM : Celgene Europe B.V., Winthontlaan 6 N, 3526 KV Utrecht, Pays-Bas.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié