COVERAM 5 mg/10 mg cp

Mise à jour : 08 Avril 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cardiologie - Angéiologie : Antihypertenseurs : Associations de plusieurs antihypertenseurs : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion + inhibiteurs calciques : Périndopril + amlodipine - Insuffisance coronarienne : Inhibiteur de l'enzyme de conversion + inhibiteur calcique (Périndopril + amlodipine)
Classification ATC :
SYSTEME CARDIOVASCULAIRE : MEDICAMENTS AGISSANT SUR LE SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE - INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION (IEC) EN ASSOCIATION : INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION (IEC) ET INHIBITEURS CALCIQUES (PERINDOPRIL ET AMLODIPINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, magnésium stéarate, silice colloïdale anhydre
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM3858195
Présentation(s)COVERAM 5 mg/10 mg Cpr Pilul/3x30
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM3858195
Présentation(s)COVERAM 5 mg/10 mg Cpr Pilul/3x30
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé à 5 mg/5 mg (en forme de bâtonnet, de 8,5 mm de long et 4,5 mm de large, gravé « 5/5 » sur une face et le logo du laboratoire sur l'autre face ; blanc), à 5 mg/10 mg (en forme de carré, de 8 mm de long et 8 mm de large, gravé « 5/10 » sur une face et le logo du laboratoire sur l'autre face ; blanc), à 10 mg/5 mg (en forme de triangle, de 9,5 mm x 8,8 mm x 8,8 mm, gravé « 10/5 » sur une face et le logo du laboratoire sur l'autre face ; blanc), à 10 mg/10 mg (rond, de 8,5 mm de diamètre, gravé « 10/10 » sur une face et le logo du laboratoire sur l'autre face ; blanc) : Boîtes de 30 (1 pilulier) et de 90 (3 piluliers), sous piluliers de 30 comprimés.

Composition


COMPOSITION 
 par comprimé
Périndopril arginine 
5 mg5 mg10 mg10 mg
(soit en périndopril : 3,395 mg/cp à 5 mg de périndopril arginine ou 6,790 mg/cp à 10 mg de périndopril arginine)
Amlodipine 
5 mg10 mg5 mg10 mg
(sous forme de bésilate d'amlodipine : 6,935 mg/cp à 5 mg d'amlodipine ou 13,870 mg/cp à 10 mg d'amlodipine)
Excipients (communs) : lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470B).

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.

Indications


DCINDICATIONS 
Coveram est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle et/ou de la maladie coronaire stable, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec le périndopril et l'amlodipine pris simultanément à la même posologie.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentes dans l'association, sur la grossesse et l'allaitement, l'utilisation de Coveram est déconseillée pendant le premier trimestre de la grossesse. Coveram est contre-indiqué pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse.

Coveram est déconseillé pendant l'allaitement ; c'est pourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre l'allaitement, soit interrompre le traitement en prenant en compte l'importance de ce traitement pour la mère.

Grossesse :
Lié au périndopril :

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L'exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) : cf Sécurité préclinique. En cas d'exposition à un IEC à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Lié à l'amlodipine :
Chez la femme, la sécurité d'emploi de l'amlodipine au cours de la grossesse n'a pas été établie.
Dans les études chez l'animal, une reprotoxicité a été observée à doses élevées (cf Sécurité préclinique).
L'utilisation au cours de la grossesse n'est recommandée que si aucune alternative plus sûre n'est disponible et lorsque la maladie elle-même présente des risques plus importants pour la mère et le fœtus.

Allaitement :
Lié au périndopril :
En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de périndopril au cours de l'allaitement, le périndopril est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.
Lié à l'amlodipine :
L'amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalle interquartile de 3 à 7 %, avec un maximum de 15 %. L'effet de l'amlodipine sur les nourrissons est inconnu.
La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou de poursuivre ou d'interrompre le traitement par l'amlodipine doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par l'amlodipine pour la mère.
Fertilité :
Lié au périndopril :
Il n'y a pas d'effet sur les fonctions de reproduction ou sur la fertilité.
Lié à l'amlodipine :
Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques.
Les données cliniques sont insuffisantes concernant l'effet potentiel de l'amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles (cf Sécurité préclinique).

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les effets de Coveram sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
L'amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traités par l'amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête, une fatigue, une lassitude ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée. Des précautions sont recommandées en particulier au début du traitement.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Aucune information n'est disponible concernant un surdosage de Coveram chez l'homme.

Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chez l'homme est limitée.

Les données de surdosage en périndopril chez l'homme sont limitées. Les symptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, des vertiges, de l'anxiété et de la toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d'une solution isotonique de chlorure de sodium. Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse d'angiotensine II et/ou une injection intraveineuse de catécholamines peut aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Un pacemaker est indiqué lors d'une bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et inhibiteurs calciques (code ATC : C09BB04).

Périndopril :
Mécanisme d'action :
Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II (enzyme de conversion de l'angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice et provoque la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif.
L'inhibition de l'ECA induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'ECA inactive la bradykinine, l'inhibition de l'ECA conduit aussi à une augmentation de l'activité des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulants (et par conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l'action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).
Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d'inhibition de l'ECA in vitro.
Efficacité et sécurité clinique :
Hypertension :
Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.
Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.
Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.
L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de l'ordre de 87-100 %.
La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement, et se maintient sans échappement.
L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond sur la pression artérielle.
Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.
Maladie coronarienne stable :
L'étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.
Douze mille deux cent dix-huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg : n = 6110) ou sous placebo (n = 6108).
Les patients de l'étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevait le traitement étudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêtabloquants.
Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9 % (réduction du risque relatif [RRR] de 20 % ; IC 95 % [9,4 ; 28,6] ; p < 0,001).
Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à une RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] ; p < 0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.
Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :
L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Amlodipine :
Mécanisme d'action :
L'amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteur calcique) et inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire.
Le mécanisme de l'action antihypertensive est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire.
Le mécanisme précis par lequel l'amlodipine agit sur l'angor n'a pas été complètement élucidé, néanmoins l'amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux mécanismes d'action suivants :
  • L'amlodipine dilate les artérioles périphériques et diminue la résistance périphérique totale (post-charge) contre laquelle le cœur travaille. Ceci s'accompagne d'une baisse de la consommation énergétique du myocarde et de ses besoins en oxygène, tant que la fréquence cardiaque reste stable.
  • Le mécanisme d'action de l'amlodipine implique probablement également une vasodilatation des artères principales et des artérioles coronaires, à la fois dans les régions saines et dans les régions ischémiques. Cette dilatation augmente l'apport myocardique en oxygène chez les patients présentant des spasmes artériels coronaires (angor de Prinzmetal ou divers types d'angor).
Efficacité et sécurité clinique :
Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique d'amlodipine permet d'obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle, en position couchée ou debout pendant 24 heures. L'action progressive de l'amlodipine permet d'éviter les accès d'hypotension.
Chez les patients angoreux, une prise quotidienne unique d'amlodipine augmente la durée de l'exercice total, le délai d'apparition de l'angor et le délai d'apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm, et diminue à la fois la fréquence des crises angineuses et la consommation de trinitrate de glycéryl.
L'amlodipine n'entraîne pas d'effets métaboliques indésirables et ne modifie pas les taux de lipides plasmatiques, ce qui convient à l'utilisation chez les patients présentant asthme, diabète ou goutte.
Coronaropathies :
L'efficacité de l'amlodipine pour la prévention des événements cliniques chez les patients atteints de coronaropathies a été évaluée au cours d'une étude indépendante, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo chez 1997 patients - Comparaison de l'amlodipine et de l'énalapril dans la limitation des épisodes de thromboses (étude CAMELOT). Parmi ces patients, 663 ont été traités par de l'amlodipine 5-10 mg, 673 ont été traités par de l'énalapril 10-20 mg et 655 ont reçu le placebo en complément d'un traitement standard par les statines, les ß-bloquants, les diurétiques et l'aspirine, pendant 2 ans. Les principaux résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 1. Les résultats indiquent que le traitement par amlodipine a été associé à un nombre moins important d'hospitalisations pour angor et de procédures de revascularisation chez des patients atteints de coronaropathies.
Tableau 1. Incidence des critères d'évaluation cliniques significatifs de l'étude CAMELOT
Taux d'événements cardiovasculaires, nombre (%)Amlodipine vs. placebo
Critères d'évaluationAmlodipinePlaceboÉnalaprilRisque relatif (95 %)Valeurs de p
Critère principal
Événements indésirables cardiovasculaires110 (16,6)151 (23,1)136 (20,2)0,69 (0,54-0,88)0,003
Composants individuels
Revascularisation coronaire78 (11,8)103 (15,7)95 (14,1)0,73 (0,54-0,98)0,03
Hospitalisation pour angor51 (7,7)84 (12,8)86 (12.8)0,58 (0,41-0,82)0,002
IDM non fatal 14 (2,1)19 (2,9)11 (1,6)0,73 (0,37-1,46)0,37
AVC ou AIT6 (0,9)12 (1,8)8 (1,2)0,50 (0,19-1,32)0,15
Mortalité cardiovasculaire5 (0,8)2 (0,3)5 (0,7)2,46 (0,48-12,7)0,27
Hospitalisation pour ICC3 (0,5)5 (0,8)4 (0,6)0.59 (0,14-2,47)0,46
Réanimation après arrêt cardiaque04 (0,6)1 (0,1)NA0,04
Apparition d'une maladie vasculaire périphérique5 (0,8)2 (0,3) 8 (1,2)2,6 (0,50-13,4)0,24
Abréviations : ICC, Insuffisance cardiaque congestive ; IC, Intervalle de confiance ; IDM, Infarctus du myocarde ; AIT, Accident ischémique transitoire ; AVC, Accident vasculaire cérébral.
Insuffisance cardiaque :
Des études hémodynamiques et des études contrôlées basées sur des épreuves d'effort menées chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe NYHA II à IV ont montré que l'amlodipine n'entraînait aucune détérioration clinique de la tolérance à l'effort, de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique.
Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe NYHA III à IV recevant de la digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA a montré que l'amlodipine n'entraînait pas d'augmentation du risque de mortalité ou de mortalité et de morbidité combinées avec l'insuffisance cardiaque.
Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2) sur l'amlodipine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classes NYHA III et IV sans symptômes cliniques ni résultats objectifs suggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, traités par des doses stables d'inhibiteurs de l'ECA, de digitaliques et de diurétiques, l'amlodipine n'a eu aucun effet sur la mortalité cardiovasculaire totale. Dans cette même population, l'amlodipine a été associée à une augmentation des notifications d'œdème pulmonaire.
Étude sur le traitement préventif de la crise cardiaque (ALLHAT) :
Une étude randomisée en double aveugle de morbimortalité appelée « the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial » (ALLHAT) a été conduite pour comparer les effets de nouvelles substances : l'amlodipine 2,5-10 mg/j (inhibiteur calcique) ou du lisinopril 10-40 mg/j (inhibiteur de l'enzyme de conversion) en traitement de première intention, à un diurétique thiazidique, la chlorthalidone 12,5-25 mg/j, chez des patients atteints d'hypertension artérielle légère à modérée.
Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients avaient au moins un facteur de risque de coronaropathie additionnel incluant un antécédent d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral > 6 mois ou d'une autre maladie cardiovasculaire liée à l'athérosclérose (51,5 % au total), un diabète de type 2 (36,1 %), un HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), une hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), un tabagisme (21,9 %).
Le critère principal était une composante de décès d'origine coronaire ou d'infarctus du myocarde non fatal.
L'étude n'a pas montré de différence significative sur le critère principal entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone : RR 0,98 (IC 95 % (0,90-1,07) p = 0,65). Parmi les critères secondaires, l'incidence d'insuffisance cardiaque (composant d'un critère composite cardiovasculaire combiné) a été significativement supérieure dans le groupe amlodipine, par rapport au groupe chlorthalidone (10,2 % vs 7,7 % ; RR 1,38 [IC 95 % (1,25-1,52) ; p < 0,001]). Toutefois, il n'a pas été montré de différence significative sur la mortalité toute cause entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone, RR 0,96 (IC 95 % [0,89-1,02] ; p = 0,20).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Le taux et le degré d'absorption du périndopril et de l'amlodipine contenus dans Coveram ne sont pas significativement différents de ceux observés, respectivement, dans les formulations individuelles.

Périndopril :
Absorption :
Après administration orale, l'absorption du périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.
Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique.
Distribution :
Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.
Élimination :
Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.
Sujets âgés, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale :
L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux (cf Posologie et Mode d'administration). Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.
Insuffisance hépatique :
La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : la clairance hépatique de la molécule mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Amlodipine :
Absorption, distribution et liaisons aux protéines plasmatiques :
Après administration orale aux doses thérapeutiques, l'amlodipine est totalement absorbée avec un pic plasmatique entre 6 et 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Le volume de distribution est approximativement de 21 l/kg. Des études in vitro ont montré que l'amlodipine circulante est approximativement liée à 97,5 % aux protéines plasmatiques.
La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas affectée par la prise d'aliment.
Biotransformation/Élimination :
La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 35 à 50 heures et permet une prise unique quotidienne. L'amlodipine est presque entièrement métabolisée par le foie en métabolites inactifs. 10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.
Sujet âgé :
Le temps d'obtention de la concentration plasmatique maximale de l'amlodipine est similaire chez les sujets jeunes et chez les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l'aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vie d'élimination. Les augmentations de l'ASC et de la demi-vie d'élimination chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive ont été conformes aux attentes dans la tranche d'âge des patients étudiés.
Insuffisance hépatique :
Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l'administration de l'amlodipine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients atteints d'insuffisance hépatique ont une clairance de l'amlodipine diminuée résultant d'une demi-vie plus longue et d'une augmentation de l'ASC d'environ 40-60 %.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 
Périndopril :
Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.
Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo.
Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et postnatale ont été observées. La fécondité n'a pas été altérée chez les rats mâles ou femelles.
Aucune carcinogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris.
Amlodipine :
Reprotoxicité :
Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme sur une base en mg/kg.
Altération de la fécondité :
Il n'a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traités par l'amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dans une autre étude menée chez le rat, dans laquelle les rats mâles ont été traités par du bésilate d'amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez l'homme basée en mg/kg, on a trouvé une diminution des taux plasmatiques de l'hormone folliculo-stimulante et de la testostérone ainsi qu'une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.
Pouvoirs cancérigène et mutagène :
Des rats et des souris traités par de l'amlodipine dans l'alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0,5 ; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour, n'ont montré aucun signe de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris, similaire à, et pour les rats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais pas pour le rat.
Les études de mutagénicité n'ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.
*  Sur la base d'un patient pesant 50 kg.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

Conserver le pilulier soigneusement fermé dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400938580259 (2008, RCP rév 15.10.2018) 30 cp 5 mg/5 mg.
3400938580600 (2008, RCP rév 15.10.2018) 90 cp 5 mg/5 mg.
3400938581430 (2008, RCP rév 15.10.2018) 30 cp 5 mg/10 mg.
3400938581959 (2008, RCP rév 15.10.2018) 90 cp 5 mg/10 mg.
3400938582789 (2008, RCP rév 15.10.2018) 30 cp 10 mg/5 mg.
3400938583151 (2008, RCP rév 15.10.2018) 90 cp 10 mg/5 mg.
3400938583960 (2008, RCP rév 15.10.2018) 30 cp 10 mg/10 mg.
3400938584332 (2008, RCP rév 15.10.2018) 90 cp 10 mg/10 mg.
  
Prix :12,09 euros (30 comprimés à 5 mg/5 mg).
34,26 euros (90 comprimés à 5 mg/5 mg).
12,09 euros (30 comprimés à 5 mg/10 mg).
34,26 euros (90 comprimés à 5 mg/10 mg).
16,49 euros (30 comprimés à 10 mg/5 mg).
46,73 euros (90 comprimés à 10 mg/5 mg).
16,49 euros (30 comprimés à 10 mg/10 mg).
46,73 euros (90 comprimés à 10 mg/10 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
COVERAM 5 mg/10 mg cp [CZ1] I 65%
COVERAM 5 mg/10 mg cp [GR1] I 65%
COVERAM 5 mg/10 mg cp [PL1] I 65%
COVERAM 5 mg/10 mg cp [PL2] I 65%
COVERAM 5 mg/10 mg cp [RO] I 65%