TEVAGRASTIM 48 MUI/0,8 ml sol inj/p perf

Mise à jour : 20 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie : Traitements associés : Stimulants de l'hématopoïèse : Facteurs de croissance leucocytaire : Filgrastim : Hémostase - Hématopoïèse - Hémoglobinopathies - Stimulants de l'hématopoïèse : Facteurs de croissance leucocytaire (Filgrastim)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSTIMULANTS - IMMUNOSTIMULANTS : FACTEURS DE CROISSANCE (FILGRASTIM)
Statut
Commercialisé
Excipients : acide acétique, sodium hydroxyde, polysorbate 80, eau ppi
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : sorbitol
AMM3864965
Présentation(s)TEVAGRASTIM 48 MUI/0,8 ml Sol inj ou p perf Ser/0,8ml+dispo
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 

Tevagrastim 30 MUI/0,5 ml (0,6 mg/ml) :
Solution injectable/pour perfusion à 300 µg/0,5 ml (limpide et incolore) :  Seringue préremplie de 0,5 ml avec aiguille munie d'un dispositif de sécurité, boîte unitaire.



Tevagrastim 48 MUI/0,8 ml (0,6 mg/ml) :
Solution injectable/pour perfusion à 480 µg/0,8 ml (limpide et incolore) :  Seringue préremplie de 0,8 ml avec aiguille munie d'un dispositif de sécurité, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
 p seringue
Filgrastim* 
300 µg (30 MUI)**
ou
480 µg (48 MUI)**
Excipients (communs) : acide acétique glacial, hydroxyde de sodium, sorbitol (E 420), polysorbate 80, eau ppi.

Excipient à effet notoire : sorbitol (50 mg/ml).

*  Facteur recombinant humain stimulant des colonies de granulocytes produit par la technique de l'ADN recombinant, sur Escherichia coli K802.
**  Chaque ml de solution injectable/pour perfusion contient 60 millions d'unités internationales (MUI) de filgrastim (600 µg/ml).


Indications


DCINDICATIONS 

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de filgrastim chez la femme enceinte. Les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction. Une augmentation de l'incidence des pertes embryonnaires a été observée chez le lapin à une exposition nettement supérieure à l'exposition clinique, et en présence de toxicité maternelle (cf Sécurité préclinique). Il a été rapporté dans la littérature des cas de passage transplacentaire du filgrastim chez des femmes enceintes.

Le filgrastim n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le filgrastim/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés allaités/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec le filgrastim en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Le filgrastim n'a pas eu d'effet sur les performances de reproduction ou la fertilité des rats mâles ou femelles (cf Sécurité préclinique).

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Le filgrastim peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses peuvent survenir après l'administration du filgrastim (cf Effets indésirables).

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Les effets d'un surdosage du filgrastim n'ont pas été établis.

L'arrêt du traitement par le filgrastim est suivi habituellement d'une chute de 50 % des polynucléaires neutrophiles circulants en 1 à 2 jours et d'une normalisation de leur taux en 1 à 7 jours.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Immunostimulants, facteurs de croissance, code ATC : L03AA02.

Tevagrastim est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.

Le G-CSF est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des polynucléaires neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse. Tevagrastim, contenant du r-metHuG-CSF (filgrastim), entraîne une augmentation marquée du nombre des polynucléaires neutrophiles circulants et une augmentation mineure des monocytes en 24 heures. Chez certains patients atteints de NCS, le filgrastim peut aussi induire une faible augmentation du nombre des éosinophiles et des basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales ; certains de ces patients présentent déjà une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement. Aux posologies recommandées, l'augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles est dose-dépendante. Les neutrophiles produits en réponse au filgrastim possèdent des fonctions normales ou activées comme le démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Après arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de polynucléaires neutrophiles circulants diminue de 50 % en 1 à 2 jours et se normalise dans un délai de 1 à 7 jours.

L'utilisation du filgrastim chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébriles associés. Le traitement par le filgrastim réduit significativement les durées des neutropénies fébriles, de l'utilisation d'antibiotiques et de l'hospitalisation, après chimiothérapie d'induction pour une leucémie aiguë myéloïde ou après chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle. L'incidence des fièvres et infections documentées n'a pas été réduite dans ces conditions. La durée de la fièvre n'a pas été réduite chez les patients sous chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle.

L'utilisation du filgrastim soit isolément, soit après une chimiothérapie entraîne un passage de cellules souches progénitrices de la moelle vers le sang circulant périphérique. Ces CSP autologues peuvent être recueillies par cytaphérèse et réinjectées après une cure de chimiothérapie à forte dose, avec ou sans greffe de moelle osseuse associée. L'injection de CSP accélère l'hématopoïèse en réduisant le risque de complications hémorragiques et le besoin de transfusion plaquettaire.

Les receveurs de CSP allogéniques, obtenues après mobilisation par le filgrastim, ont une reconstitution hématologique significativement plus rapide avec, un délai significativement plus court de récupération plaquettaire, non soutenue par transfusion plaquettaire, comparé à ceux recevant une greffe de moelle allogénique.

Une étude européenne rétrospective évaluant l'utilisation du G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse chez des patients atteints de leucémies aiguës a suggéré une augmentation du risque de réaction du greffon contre l'hôte, de mortalité (liée au traitement et non liée) lors de l'administration du G-CSF. Dans une autre étude internationale rétrospective menée sur des patients atteints de leucémie myéloïde chronique et aiguë, aucun effet sur le risque de réaction du greffon contre l'hôte, de mortalité liée au traitement et non liée n'a été observé. Une méta-analyse d'études sur les greffes allogéniques, incluant les résultats de 9 essais prospectifs randomisés, 8 études rétrospectives et 1 étude cas-témoin, n'a pas détecté d'effet sur les risques de réaction aiguë ou chronique du greffon contre l'hôte ni sur la mortalité précoce liée au traitement.


Risque relatif (IC à 95 %) de réaction du greffon contre l'hôte et de mortalité liée au traitement avec le G-CSF après une greffe de moelle osseuse
Publication Période d'étudeNRéaction aiguë du greffon contre l'hôte de degré II-IVRéaction chronique du greffon contre l'hôteMortalité liée au traitement
Méta-analyse (2003) 1986-2001(a)11981,08 (0,87 ; 1,33)1,02 (0,82 ; 1,26)0,70 (0,38 ; 1,31)
Étude européenne rétrospective (2004) 1992-2002(b)17891,33 (1,08 ; 1,64)1,29 (1,02 ; 1,61)1,73 (1,30 ; 2,32)
Étude internationale rétrospective (2006) 1995-2000(b)21101,11 (0,86 ; 1,42)1,10 (0,86 ; 1,39)1,26 (0,95 ; 1,67)
(a)  L'analyse inclut des études au cours desquelles les patients ont reçu une greffe de moelle osseuse ; le GM-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages) était utilisé dans certaines études.
(b)  L'analyse inclut des patients qui ont reçu une greffe de moelle osseuse au cours de cette période.


L'utilisation du filgrastim pour la mobilisation de CSP dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'une allogreffe de CSP permet de collecter chez la majorité des donneurs une quantité ≥ 4 x 106 cellules CD34+/kg de poids corporel du receveur après deux cytaphérèses. Chez les donneurs sains, la dose de 10  µg/kg/jour est administrée par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs.

L'utilisation du filgrastim chez des patients, enfants ou adultes, atteints de NCS (neutropénie congénitale sévère, neutropénie cyclique et neutropénie idiopathique) induit une augmentation prolongée du chiffre absolu des neutrophiles dans la circulation périphérique et une réduction du risque infectieux et de ses conséquences.

L'utilisation du filgrastim chez des patients infectés par le virus VIH maintient un taux normal de polynucléaires neutrophiles rendant possible l'administration, aux doses prévues, des médicaments antiviraux et/ou autres médicaments myélosuppresseurs. Chez les patients infectés par le virus VIH ayant reçu du filgrastim, aucune augmentation de la réplication virale VIH n'a été mise en évidence.

Comme pour d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines

La sécurité et l'efficacité de Tevagrastim ont été déterminées dans des études contrôlées, randomisées de phase III dans le cancer du sein, le cancer du poumon et le lymphome non hodgkinien. Aucune différence significative n'est apparue entre Tevagrastim et le produit de référence au regard de la durée des neutropénies sévères et de l'incidence sur les neutropénies fébriles.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Des études randomisées en simple aveugle, à dose unique, croisée chez 196 volontaires sains ont montré que le profil pharmacocinétique de Tevagrastim était comparable à celui du produit de référence après administration sous-cutanée et intraveineuse.

Il a été démontré que l'élimination du filgrastim suit une cinétique de premier ordre après administration sous-cutanée et intraveineuse. La demi-vie d'élimination sérique est d'environ 3,5 heures avec une clairance moyenne de 0,6 ml/min/kg. La perfusion continue de filgrastim sur une durée allant jusqu'à 28 jours chez des malades traités par autogreffe de moelle n'entraîne pas d'accumulation de filgrastim, et ne modifie pas la demi-vie d'élimination. Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose de filgrastim, administrée par voie sous-cutanée ou par voie intraveineuse, et la concentration sérique. Après administration sous-cutanée aux doses recommandées, les concentrations sériques de filgrastim sont maintenues au-dessus de 10 ng/ml pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution est d'environ 150 ml/kg.

Chez les patients atteints de cancer, le profil pharmacocinétique de Tevagrastim était comparable à celui du produit de référence après administrations sous-cutanées uniques et répétées.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Le filgrastim a été testé dans des études de toxicité par administration répétée d'une durée allant jusqu'à 1 an. Elles ont révélé des changements attribuables aux effets pharmacologiques attendus, incluant une augmentation du nombre de leucocytes, une hyperplasie myéloïde de la moelle osseuse, une granulopoïèse extramédullaire et une splénomégalie. Tous ces changements ont été réversibles à l'arrêt du traitement.

Les effets du filgrastim sur le développement prénatal ont été étudiés chez le rat et le lapin. L'administration intraveineuse de filgrastim (80 µg/kg/jour) à des lapins pendant la période d'organogenèse était toxique pour la femelle et a augmenté le nombre d'avortements spontanés et de pertes post-implantatoires. Une diminution de la taille moyenne des portées vivantes et du poids des fœtus a été observée.

Selon les données rapportées pour un autre filgrastim similaire au produit de référence, des résultats comparables ainsi qu'une augmentation des malformations fœtales ont été observées à 100 µg/kg/jour, dose toxique pour la femelle correspondant à une exposition systémique d'environ 50 - 90 fois les expositions observées chez les patients traités avec la dose clinique de 5 µg/kg/jour. Dans cette étude, la dose sans effet indésirable pour le développement embryo-fœtal était de 10 µg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition systémique environ 3 - 5 fois supérieure aux expositions observées chez les patients traités avec la dose clinique.

Chez les rates gestantes, aucune toxicité maternelle ou fœtale n'a été observée à des doses allant jusqu'à 575 µg/kg/jour. La progéniture de rats ayant reçu du filgrastim pendant les périodes périnatales et de lactation présentait un retard dans la différenciation externe et un retard de croissance (≥ 20 µg/kg/jour), et le taux de survie était légèrement réduit (100 µg/kg/jour).

Le filgrastim n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Tevagrastim ne doit pas être dilué dans des solutions salines.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

Le filgrastim dilué peut s'adsorber sur les matériaux en verre ou en plastique sauf lorsqu'il est dilué comme mentionné en rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
30 mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Après dilution :
La stabilité physicochimique de la solution diluée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C a été démontrée. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation du produit sont sous la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, à moins que la reconstitution ait été effectuée sous conditions aseptiques validées et contrôlées.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Si nécessaire, Tevagrastim peut être dilué dans une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %).

La concentration finale ne doit pas être inférieure à 0,2 MUI (2 µg)/ml.

Avant toute utilisation, la solution doit être contrôlée visuellement. Seules les solutions limpides et dépourvues de particules peuvent être utilisées.

Pour des patients traités par le filgrastim dilué à des concentrations inférieures à 1,5 MUI (15 µg)/ml, il faut ajouter de la sérum albumine humaine (SAH) afin d'obtenir une concentration finale de 2 mg/ml.

Exemple : Dans un volume d'injection final de 20 ml, il faut ajouter aux doses de filgrastim inférieures à 30 MUI (300 µg), 0,2 ml de sérum albumine humaine à 200 mg/ml (20 %).

Après dilution dans une solution de glucose à 50 mg/ml (5 %), Tevagrastim est compatible avec le verre et diverses matières plastiques, incluant le PVC, la polyoléfine (un copolymère de polypropylène et de polyéthylène) et le polypropylène.

Tevagrastim ne contient aucun conservateur. Du fait d'un risque possible de contamination microbienne, les seringues de Tevagrastim sont à usage unique.

Une exposition accidentelle à la congélation n'affecte pas la stabilité de Tevagrastim.

Utilisation de la seringue préremplie munie d'un dispositif de sécurité :
Le dispositif de sécurité de l'aiguille couvre l'aiguille après l'injection pour prévenir toute blessure. Le dispositif de sécurité n'affecte en rien le fonctionnement normal de la seringue. Appuyer doucement et régulièrement sur le piston jusqu'à ce que la dose entière ait été administrée et qu'il ne soit plus possible d'appuyer sur le piston. En maintenant une certaine pression sur le piston, retirer l'aiguille du patient. Le dispositif de sécurité couvrira l'aiguille dès que le piston sera relâché.
Élimination :
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière trimestrielle.
AMMEU/1/08/445/001 ; CIP 3400938649420 (RCP rév 21.06.2019) 30 MUI.
EU/1/08/445/005 ; CIP 3400938649659 (RCP rév 21.06.2019) 48 MUI.
  
Prix : 67,99 euros (1 seringue 0,5 ml [30 MUI]).
110,36 euros (1 seringue 0,8 ml [48 MUI]).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Teva GmbH, Graf-Arco-Straße 3, 89079 Ulm, Allemagne.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
RATIOGRASTIM 48 MUI/0,8 ml sol inj/p perf I 100%