MATRIFEN 12 µg/h disp transderm

Mise à jour : 22 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Antalgiques - Antipyrétiques - Antispasmodiques - Antalgiques opioïdes de palier III : Fentanyl (Dispositifs transdermiques)
Classification ATC :
SYSTEME NERVEUX : ANALGESIQUES - OPIOIDES : DERIVES DE LA PHENYLPIPERIDINE (FENTANYL)
Statut
Commercialisé
Excipients : hyprolose, diméticone, adhésif silicone, acétate d'éthylène vinyle, polyéthylène téréphtalate, film polyester fluoré
Encre d'impression : encre marron
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : dipropylèneglycol
AMM3865048
Présentation(s)MATRIFEN 12 µg/h Disp transderm 5Sach
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Dispositif transdermique à 12 µg/h (rectangulaire, transparent, pourvu d'un film protecteur, portant le nom de marque et le dosage imprimés à l'aide d'une encre colorée marron :  Boîte de 5, sous sachets.
Dispositif transdermique à 25 µg/h (rectangulaire, transparent, pourvu d'un film protecteur, portant le nom de marque et le dosage imprimés à l'aide d'une encre colorée rouge :  Boîte de 5, sous sachets.
Dispositif transdermique à 50 µg/h (rectangulaire, transparent, pourvu d'un film protecteur, portant le nom de marque et le dosage imprimés à l'aide d'une encre colorée verte :  Boîte de 5, sous sachets.
Dispositif transdermique à 75 µg/h (rectangulaire, transparent, pourvu d'un film protecteur, portant le nom de marque et le dosage imprimés à l'aide d'une encre colorée bleu clair :  Boîte de 5, sous sachets.
Dispositif transdermique à 100 µg/h (rectangulaire, transparent, pourvu d'un film protecteur, portant le nom de marque et le dosage imprimés à l'aide d'une encre colorée grise :  Boîte de 5, sous sachets.

Composition


COMPOSITION 
 p dispositif
Fentanyl 
1,38 mg(1)
ou2,75 mg(2)
ou5,50 mg(3)
ou8,25 mg(4)
ou11 mg(5)
(1)  Un dispositif transdermique de 4,2 cm2 diffuse 12 microgrammes/heure de fentanyl.
(2)  Un dispositif transdermique de 8,4 cm2 diffuse 25 microgrammes/heure de fentanyl.
(3)  Un dispositif transdermique de 16,8 cm2 diffuse 50 microgrammes/heure de fentanyl.
(4)  Un dispositif transdermique de 25,2 cm2 diffuse 75 microgrammes/heure de fentanyl.
(5)  Un dispositif transdermique de 33,6 cm2 diffuse 100 microgrammes/heure de fentanyl.


Excipients (communs) : dipropylène glycol, hydroxypropyl cellulose, diméticone, adhésif siliconé (amino-résistant), acétate d'éthyle vinyle (EVA, membrane libératrice), film polyéthylène téréphthalate (PET, film externe), film polyester recouvert de fluoropolymère (film protecteur), encre d'impression.

Indications


DCINDICATIONS 
Chez l'adulte :
Matrifen est indiqué dans le traitement des douleurs chroniques sévères qui nécessitent une administration continue au long cours d'opioïdes.
Chez l'enfant :
Traitement au long cours des douleurs chroniques sévères chez les enfants à partir de 2 ans recevant un traitement par opioïdes.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de Matrifen chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas bien connu, bien qu'il a été constaté que le fentanyl utilisé en tant qu'anesthésique par voie intraveineuse franchit la barrière placentaire chez les femmes enceintes. Un syndrome de sevrage néonatal a été rapporté chez des nouveau-nés dont les mères avaient reçu un traitement prolongé par Matrifen durant la grossesse. Matrifen ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

L'utilisation du Matrifen pendant l'accouchement n'est pas recommandée car il ne doit pas être utilisé dans le traitement de la douleur aiguë ou post-opératoire (cf Contre-indications). De plus, comme le fentanyl franchit la barrière placentaire, l'utilisation de Matrifen pendant l'accouchement pourrait provoquer une dépression respiratoire chez le nouveau-né.


Allaitement :

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut provoquer une sédation/dépression respiratoire chez le nourrisson allaité. L'allaitement doit donc être interrompu au cours du traitement par Matrifen et pendant au moins 72 heures après le retrait du patch.

Fertilité :

Il n'existe pas de données cliniques concernant les effets du fentanyl sur la fertilité. Des études chez le rat ont révélé une diminution de la fertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire à des doses toxiques pour la mère (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Matrifen peut altérer les capacités mentales et/ou physiques nécessaires à l'exécution de tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite et l'utilisation des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Signes et symptômes :

Les manifestations d'un surdosage en fentanyl consistent en une accentuation de ses effets pharmacologiques, l'effet le plus grave étant la dépression respiratoire.

Traitement :

Pour la prise en charge de la dépression respiratoire, les mesures immédiates à prendre comprennent le retrait du patch de Matrifen et la stimulation physique ou verbale du patient. Ces mesures peuvent être suivies par l'administration d'un antagoniste spécifique des opioïdes tel que la naloxone.

La dépression respiratoire consécutive à un surdosage peut persister plus longtemps que l'effet de l'antagoniste des opioïdes. L'intervalle entre les doses d'antagoniste par voie IV doit être soigneusement choisi en raison de la possibilité de re-narcotisation après le retrait du patch ; une administration répétée ou une perfusion continue de naloxone peuvent être nécessaires. La neutralisation de l'effet narcotique peut provoquer l'apparition d'une douleur aiguë et une libération de catécholamines.

Si la situation clinique le justifie, la perméabilité des voies respiratoires doit être assurée et maintenue, éventuellement à l'aide d'une canule oropharyngée ou d'une sonde endotrachéale, de l'oxygène doit être administré et si besoin, la ventilation doit être assistée ou contrôlée. Une température corporelle adéquate et un apport hydrique doivent être maintenus.

En cas de survenue d'une hypotension sévère ou persistante, une hypovolémie doit être envisagée et l'état doit être géré par l'administration appropriée de liquides par voie parentérale.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Analgésiques, Opioïdes, dérivés de la phénylpipéridine, code ATC : N02AB03.

Mécanisme d'action :

Le fentanyl est un analgésique opioïde qui interagit principalement sur les récepteurs aux opioïdes µ. Ses principaux effets thérapeutiques sont une analgésie et une sédation.

Population pédiatrique :

La sécurité d'emploi des patchs de fentanyl transdermique a été évaluée au cours de 3 études en ouvert chez 289 enfants âgés de 2 ans à 17 ans inclus, présentant des douleurs chroniques, parmi lesquels 80 enfants étaient âgés de 2 à 6 ans inclus. Sur les 289 patients inclus dans ces 3 études, 110 ont débuté un traitement par des patchs de fentanyl transdermique à la dose de 12 microgrammes/heure. Sur ces 110 patients, 23 (20,9 %) avaient précédemment reçu une dose équivalente à < 30 mg de morphine orale par jour, 66 (60,0 %) avaient reçu une dose équivalente à 30 à 44 mg de morphine orale par jour et 12 (10,9 %) avaient reçu une dose équivalente à au moins 45 mg de morphine orale par jour (données non disponibles pour 9 [8,2 %] sujets). Des doses d'initiation de 25 microgrammes/heure et plus ont été utilisées chez les 179 sujets restants dont 174 (97,2 %) qui ont reçu des doses d'opioïdes équivalentes à au moins 45 mg de morphine orale par jour. Parmi les 5 patients restants ayant reçu une dose d'initiation d'au moins 25 microgrammes/heure avec des doses d'opioïdes précédentes équivalentes à < 45 mg de morphine orale par jour, 1 (0,6 %) avait précédemment reçu une dose équivalente à < 30 mg de morphine orale par jour et 4 (2,2 %) avaient reçu une dose équivalente à 30 à 44 mg de morphine orale par jour (cf Effets indésirables).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Absorption :

Les patchs de fentanyl transdermique permettent une libération systémique continue de fentanyl pendant l'application de 72 heures. Après l'application des patchs, le fentanyl est absorbé par la peau située sous le dispositif et un dépôt de fentanyl se concentre dans les couches supérieures de la peau. Le fentanyl devient ensuite accessible à la circulation systémique. Grâce à la matrice de polymère et à la diffusion du fentanyl au travers des couches cutanées, la vitesse de libération reste relativement constante. Le gradient de concentration qui existe entre le dispositif et la concentration la plus basse dans la peau entraîne la libération du médicament. La biodisponibilité moyenne du fentanyl après l'application du patch transdermique est de 92 %.

Après la première application des patchs, les concentrations sériques de fentanyl augmentent progressivement et atteignent généralement un plateau au bout de 12 à 24 heures, après quoi elles restent relativement stables pendant le reste des 72 heures d'application. La concentration sérique d'équilibre est atteinte avant la fin de la deuxième application de 72 heures et se maintient pendant les applications ultérieures d'un patch de même taille. Du fait de l'accumulation, les valeurs de l'ASC et de la Cmax entre deux doses sont, à l'équilibre, environ 40 % plus élevées qu'après une application unique. Les patients atteignent et maintiennent une concentration sérique d'équilibre qui est déterminée par les variations individuelles de la perméabilité de la peau et la clairance corporelle du fentanyl. Une importante variabilité inter-individuelle dans les concentrations plasmatiques a été observée.

Un modèle pharmacocinétique a indiqué que les concentrations sériques de fentanyl pouvaient augmenter de 14 % (intervalle de 0 à 26 %) si un nouveau patch était appliqué après un délai de 24 heures plutôt qu'après le délai d'application recommandé de 72 heures.

Une augmentation de la température cutanée peut accroître l'absorption du fentanyl appliqué par voie transdermique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'élévation de la température cutanée par l'application d'un coussin chauffant réglé à basse température sur le patch de Matrifen pendant les 10 premières heures lors d'une application unique a multiplié la valeur moyenne de l'ASC du fentanyl par 2,2 et a augmenté de 61 % la concentration moyenne à la fin de l'exposition à la chaleur.

Distribution :

Le fentanyl est rapidement distribué dans divers tissus et organes comme l'indique l'important volume de distribution (3 à 10 L/kg après administration intraveineuse chez des patients). Le fentanyl s'accumule dans le muscle squelettique et les graisses et est lentement libéré dans le sang.

Dans une étude chez des patients atteints d'un cancer et traités par du fentanyl transdermique, le taux moyen de liaison aux protéines plasmatiques était de 95 % (intervalle de 77 à 100 %). Le fentanyl traverse facilement la barrière hémato-encéphalique. Le fentanyl traverse également le placenta et est excrété dans le lait maternel.

Biotransformation :

Le fentanyl est une substance active avec une clairance élevée et est rapidement et largement métabolisé, principalement par le CYP3A4, dans le foie. Le métabolite principal, le norfentanyl, et les autres métabolites sont inactifs. Le fentanyl délivré par voie transdermique ne semble pas être métabolisé au niveau de la peau. Cette observation a été établie par un test sur des kératinocytes humains et par des études cliniques dans lesquelles 92 % de la dose libérée par le dispositif l'était sous forme de fentanyl inchangé, retrouvé dans la circulation systémique.

Élimination :

Après une application du patch pendant 72 heures, la demi-vie moyenne du fentanyl varie de 20 à 27 heures. En raison de l'absorption continue du fentanyl à partir du dépôt cutané après le retrait du patch, la demi-vie du fentanyl après administration transdermique est d'environ 2 à 3 fois plus longue qu'après administration intraveineuse.

Après administration intraveineuse, la clairance totale moyenne du fentanyl dans les études varie généralement entre 34 et 66 L/h.

Dans les 72 heures suivant une administration intraveineuse de fentanyl, environ 75 % de la dose est excrété dans les urines et environ 9 % de la dose est retrouvé dans les selles. L'excrétion a principalement lieu sous la forme de métabolites, avec moins de 10 % de la dose excrété sous la forme active inchangée.

Linéarité/non-linéarité :

Les concentrations sériques de fentanyl atteintes sont proportionnelles à la taille du patch de fentanyl transdermique. La pharmacocinétique du fentanyl transdermique n'est pas modifiée par des applications répétées.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique :

Il existe une importante variabilité inter-individuelle dans la pharmacocinétique du fentanyl, dans les relations entre les concentrations de fentanyl, les effets thérapeutiques et les effets indésirables, et dans la tolérance aux opioïdes. La concentration minimale efficace du fentanyl dépend de l'intensité de la douleur et de l'utilisation antérieure de traitement opioïde. La concentration minimale efficace et la concentration toxique augmentent avec la tolérance. Il n'est donc pas possible d'établir un intervalle de concentration thérapeutique optimale en fentanyl. L'adaptation de la dose individuelle en fentanyl doit se baser sur la réponse du patient et le niveau de tolérance. Après l'application du premier patch et après une augmentation de la dose, un délai de 12 à 24 heures doit être pris en compte.

Populations particulières :

Personnes âgées :

Les données des études avec le fentanyl administré par voie intraveineuse suggèrent que la clairance peut être réduite et la demi-vie prolongée chez les personnes âgées. En outre, les patients âgés risquent d'être plus sensibles au médicament que les patients plus jeunes. Dans une étude conduite avec des patchs de fentanyl transdermique chez des sujets âgés sains, la pharmacocinétique du fentanyl ne différait pas de façon significative de celle observée chez les sujets jeunes sains bien que le pic des concentrations sériques tendait à être inférieur et que les valeurs moyennes de demi-vie étaient augmentées jusqu'à environ 34 heures. Les patients âgés doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité du fentanyl et la dose de Matrifen doit être réduite si nécessaire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Insuffisance rénale :

L'effet d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du fentanyl devrait être limité car l'excrétion urinaire du fentanyl sous forme inchangée est inférieure à 10 % et il n'existe pas de métabolites actifs connus éliminés par le rein. Cependant, comme l'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du fentanyl n'a pas été évalué, la prudence est de rigueur (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique :

Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité du fentanyl et la dose des patchs de fentanyl transdermique doit être réduite si nécessaire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Des données chez des patients cirrhotiques et des données de simulation chez des patients présentant différents grades d'insuffisance hépatique traités par du fentanyl transdermique indiquent que les concentrations de fentanyl peuvent être augmentées et que la clairance du fentanyl peut être diminuée en comparaison avec les sujets présentant une fonction hépatique normale. Les simulations indiquent que l'ASC à l'équilibre des patients atteints d'une insuffisance hépatique de grade B selon le score de Child-Pugh (score de Child-Pugh = 8) serait 1,36 fois plus importante que chez des patients présentant une fonction hépatique normale (grade A ; score de Child-Pugh = 5,5). Pour les patients présentant une insuffisance hépatique de grade C (score de Child-Pugh = 12,5), les résultats indiquent que la concentration du fentanyl s'accumule à chaque administration, conduisant chez ces patients à une ASC à l'équilibre 3,72 fois plus grande.

Population pédiatrique :

Les concentrations de fentanyl ont été mesurées chez plus de 250 enfants âgés de 2 à 17 ans ayant reçu du fentanyl par voie transdermique à une dose allant de 12,5 à 300 microgrammes/heure. La clairance ajustée au poids corporel (L/h/kg) s'avère être plus élevée d'environ 80 % chez les enfants âgés de 2 à 5 ans, et d'environ 25 % chez les enfants de 6 à 10 ans, comparativement à celle observée chez les enfants de 11 à 16 ans dont la clairance devrait être similaire à celle des adultes. Ces résultats ont été pris en compte pour déterminer les recommandations posologiques chez les enfants (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Des études de toxicité standards sur la reproduction et le développement ont été conduites avec le fentanyl administré par voie parentérale. Dans une étude chez le rat, le fentanyl n'a pas eu d'effet sur la fertilité chez le mâle. Des études chez les rats femelles ont montré une réduction de la fertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire.

Les effets sur l'embryon étaient dus à la toxicité maternelle et non aux effets directs de la substance sur le développement embryonnaire. Il n'a pas été noté d'effet tératogène dans les études effectuées chez deux espèces (rat et lapin). Dans une étude sur le développement pré- et post-natal, le taux de survie de la progéniture a été significativement réduit aux doses qui entraînaient une légère diminution du poids des mères. Cet effet pourrait être dû soit à une modification des soins maternels, soit à un effet direct du fentanyl sur les petits. Il n'a pas été observé d'effets sur le développement somatique et sur le comportement de la progéniture.

Les tests de mutagénicité sur bactéries et chez les rongeurs ont donné des résultats négatifs. In vitro, le fentanyl a induit des effets mutagènes dans des cellules de mammifères comparables à ceux des autres analgésiques opioïdes. Un risque mutagène en cas d'utilisation à des doses thérapeutiques semble peu probable puisque ces effets ne sont apparus qu'à des concentrations élevées.

Une étude de cancérogenèse (injections sous-cutanées quotidiennes de chlorhydrate de fentanyl hydrochloride pendant deux ans chez des rats Sprague Dawley) n'a donné aucun résultat indiquant un potentiel oncogène.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Pour éviter toute interférence avec les propriétés adhésives de Matrifen, aucune crème, huile, lotion ou poudre ne doit être appliquée sur la surface de la peau où le patch de Matrifen est appliqué.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 

Durée de conservation : 3 ans.

Pas de conditions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Instructions pour l'élimination :

Les patchs usagés doivent être pliés de telle façon que la face adhésive du patch soit repliée sur elle-même et ils doivent ensuite être éliminés en toute sécurité. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Se laver les mains à l'eau après application et retrait du patch.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
STUPÉFIANTS  ; prescription limitée à 28 jours.
Délivrance fractionnée de 14 jours.
Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.

AMM3400938650488 (2008) 5 disp 12 µg/h.
3400938651089 (2008) 5 disp 25 µg/h.
3400938651720 (2008) 5 disp 50 µg/h.
3400938652321 (2008) 5 disp 75 µg/h.
3400938652840 (2008) 5 disp 100 µg/h.
RCP révisés le 13.09.2019.
  
Prix :10,40 euros (5 dispositifs à 12 µg/h).
14,80 euros (5 dispositifs à 25 µg/h).
25,92 euros (5 dispositifs à 50 µg/h).
35,80 euros (5 dispositifs à 75 µg/h).
43,85 euros (5 dispositifs à 100 µg/h).
Remb Séc soc à 65 % dans le traitement des douleurs chroniques d'origine cancéreuse, intenses ou rebelles aux antalgiques, en cas de douleurs stables.
Remb Séc soc à 65 % sur la base du TFR : 10,40 euros  (5 dispositifs à 12 µg/h), 14,80 euros  (5 dispositifs à 25 µg/h), 25,92 euros  (5 dispositifs à 50 µg/h), 35,80 euros  (5 dispositifs à 75 µg/h) et 43,85 euros  (5 dispositifs à 100 µg/h).
Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
DUROGESIC 12 µg/h disp transderm NARCOTIC 65% Référent
FENTANYL BGR 12 µg/h disp transderm NARCOTIC 65% Générique
FENTANYL EG 12 µg/h disp transderm NARCOTIC 65% Générique
FENTANYL MYLAN 12 µg/h disp transderm NARCOTIC 65% Générique
FENTANYL SANDOZ 12 µg/h disp transderm NARCOTIC 65% Générique
FENTANYL TEVA SANTE 12 µg/h disp transderm NARCOTIC 65% Générique
FENTANYL ZENTIVA 12 µg/h disp transderm NARCOTIC 65% Générique