INNOHEP 18 000 UI anti-Xa/0,9 ml sol inj en seringue préremplie

Mise à jour : 19 Février 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Hémostase - Hématopoïèse - Hémoglobinopathies - Antithrombotiques : Héparines et groupe de l'héparine (voie injectable) (Héparines de bas poids moléculaire)
Classification ATC :
SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES : ANTITHROMBOTIQUES - ANTITHROMBOTIQUES : GROUPE DE L'HEPARINE (TINZAPARINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : sodium hydroxyde, eau ppi
Excipients à effet notoire :
EEN avec dose seuil : sodium
EEN sans dose seuil : sodium métabisulfite
AMM3397297
Présentation(s)INNOHEP 18 000 UI anti-Xa/0,9 ml S inj 2Ser/0.9ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM3397297
Présentation(s)INNOHEP 18 000 UI anti-Xa/0,9 ml S inj 2Ser/0.9ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable SC à 10 000 UI anti-Xa/0,5 ml, 14 000 UI anti-Xa/0,7 ml, 18 000 UI anti-Xa/0,9 ml : Seringues préremplies, avec système de sécurité d'aiguille, boîtes de 2 et de 10.

Composition


COMPOSITION 
 p ml
Tinzaparine sodique (DCI) 
20 000 UI anti-Xa
- seringue de 0,5 ml : 10 000 UI anti-Xa,
- seringue de 0,7 ml : 14 000 UI anti-Xa,
- seringue de 0,9 ml : 18 000 UI anti-Xa.
Excipients (communs) : métabisulfite de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Excipients à effet notoire : métabisulfite de sodium (1,83 mg/ml), sodium (jusqu'à 40 mg/ml).

Indications


DCINDICATIONS 
Traitement des thromboses veineuses et de la maladie thromboembolique incluant les thromboses veineuses profondes et les embolies pulmonaires chez les adultes.
Pour certains patients atteints d'une embolie pulmonaire (par exemple ceux présentant une instabilité hémodynamique sévère) un traitement alternatif, comme la chirurgie ou la thrombolyse, peut être indiqué.
Traitement prolongé de la maladie thromboembolique veineuse et prévention de ses récidives chez les patients adultes atteints d'un cancer actif.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Le traitement par anticoagulants des femmes enceintes nécessite l'intervention d'un spécialiste.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction.

Un grand nombre de grossesses (plus de 2 200 grossesses) n'a mis aucun effet malformatif en évidence, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né, de la tinzaparine. La tinzaparine ne traverse pas le placenta. Innohep peut être utilisé tout au long de la grossesse si cela est cliniquement nécessaire.

Péridurale :
Compte tenu du risque d'hématome spinal, les doses thérapeutiques d'Innohep (175 UI/kg) sont contre-indiquées chez les patients sous anesthésie neuraxiale. En conséquence, la péridurale devant être réalisée sur une femme enceinte doit toujours être retardée d'au moins 24 heures après l'administration de la dernière dose thérapeutique d'Innohep. Les doses prophylactiques peuvent être administrées dès lors qu'un délai minimum de 12 heures est observé entre la dernière administration d'Innohep et la pose de l'aiguille ou du cathéter.
Femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques :
Des échecs thérapeutiques ont été rapportés chez les femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques sous doses complètes anticoagulantes d'Innohep et d'autres héparines de bas poids moléculaire. L'utilisation d'Innohep ne peut être recommandée pour cette population.

Allaitement :

Les données animales indiquent que l'excrétion d'Innohep dans le lait maternel est minime.

On ne sait pas si la tinzaparine est excrétée dans le lait maternel. Bien que l'absorption par voie orale d'héparine de bas poids moléculaire soit peu probable, aucun risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être écarté.

Chez les patientes à risque, l'incidence de thromboembolie veineuse est particulièrement élevée au cours des six premiers mois suivant l'accouchement.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Innohep en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité  :

Aucune étude clinique n'a été réalisée sur l'incidence d'Innohep sur la fertilité.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Innohep n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

L'hémorragie est la principale complication du surdosage. Compte tenu de la demi-vie relativement courte d'Innohep (cf Pharmacocinétique), les hémorragies mineures peuvent être gérées avec précaution après l'arrêt du traitement. Les hémorragies graves peuvent nécessiter l'administration de sulfate de protamine comme antidote. Les patients doivent être étroitement surveillés.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Anti-thrombotiques, code ATC : B01AB10.

La tinzaparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotique et anticoagulante de l'héparine standard ont été dissociées. Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée (90 UI/ml) que l'activité anti-IIa ou antithrombinique (50 UI/ml). Le rapport entre ces deux activités est proche de 2.

Aux doses prophylactiques, la tinzaparine n'entraîne pas de modification notable du TCA.

Aux doses curatives, au pic maximum d'activité, le TCA peut être allongé de 1,5 à 2 fois le temps du témoin. Cet allongement est le reflet de l'activité antithrombinique résiduelle de la tinzaparine.

Etude de HULL :
Une étude (de supériorité) multicentrique, randomisée, en double aveugle a comparé l'efficacité de la tinzaparine administrée à la dose de 175 UI/kg/j en une seule injection sous-cutanée par jour à l'héparine non fractionnée (HNF) en IV, chez des patients présentant un épisode aigu de thrombose veineuse profonde proximale (documentée par phlébographie).
L'héparine non fractionnée a été administrée sous forme de bolus de 5000 UI suivi d'une perfusion continue, la dose étant adaptée de façon à obtenir un TCA compris entre 2 et 3 fois la valeur du témoin. La durée de traitement a été de 6 jours en moyenne, avec un relais précoce par antivitamine K poursuivi au moins 3 mois.
432 patients présentant une thrombose veineuse profonde proximale (TVP) ont été inclus dans l'étude. L'analyse principale a porté sur l'incidence des récidives cliniques thromboemboliques à 3 mois. Une réduction significative du taux de récidives a été observée sous tinzaparine, 9/213 (2,8 %) versus 15/219 (6,9 %) dans le groupe HNF, (p = 0,049).
L'incidence des saignements majeurs a été la suivante : 1 hémorragie majeure dans le groupe tinzaparine versus 11 dans le groupe HNF (p = 0,006).
L'incidence des décès à 3 mois a été de 10 dans le groupe tinzaparine versus 21 dans le groupe HNF, (p = 0,049).
Etude THESEE :
Une étude multicentrique, ouverte, randomisée, avait pour objectif de démontrer la supériorité de la tinzaparine par rapport à l'héparine non fractionnée (HNF) dans le traitement de patients présentant une suspicion d'embolie pulmonaire (EP) symptomatique non grave (exclusion des embolies pulmonaires graves nécessitant une thrombolyse ou un geste chirurgical).
Les patients inclus dans l'étude, présentaient une suspicion d'embolie pulmonaire aiguë symptomatique dans les 2 semaines précédant l'inclusion. Le diagnostic d'EP devait être confirmé par l'un des critères suivants :
  • haute probabilité d'EP révélée par la scintigraphie pulmonaire (critère PIOPED) ;
  • probabilité moyenne ou faible d'EP révélée par la scintigraphie pulmonaire, associée à une thrombose veineuse profonde proximale ou distale confirmée par phlébographie ou échographie ;
  • angiographie pulmonaire (dans ce cas, nécessité de confirmer le diagnostic par scintigraphie pulmonaire de perfusion dans les 48 heures).
La tinzaparine a été administrée à la dose de 175 UI anti-Xa/kg en une seule injection SC. L'HNF a été administrée en bolus IV de 50 UI/kg (5000 UI au maximum) suivi d'une perfusion à débit initial de 500 UI/kg/j ajustée en fonction des valeurs de TCA maintenus entre 2 et 3 fois la valeur témoin. La durée de traitement a été en moyenne de 7 jours dans les deux groupes, avec un relais précoce par antivitamine K poursuivi au moins 3 mois.
A l'inclusion, parmi les 612 patients randomisés (304 dans le groupe tinzaparine et 308 dans le groupe HNF), 423 patients (222 dans le groupe tinzaparine et 201 dans le groupe HNF) ont reçu de l'héparine standard à dose efficace pendant les 24 premières heures.
L'analyse principale a porté sur l'incidence d'au moins l'un des événements suivants à 8 jours : récidive thromboembolique (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) symptomatique et documentée, saignement majeur et décès toute cause.
L'incidence observée à 8 jours a été de 9/304 (3,0 %) dans le groupe tinzaparine et 9/308 (2,9 %) dans le groupe HNF. Ces résultats n'ont pas permis de démontrer la supériorité de la tinzaparine par rapport à l'HNF.
La décision de transformer l'objectif de l'étude en démonstration de non-infériorité a été prise a posteriori, en évaluant le critère principal à 3 mois au lieu de 8 jours et en fixant une limite de non infériorité à 3 % en valeur absolue.
L'incidence observée à 3 mois a alors été de 18/304 (5,9 %) dans le groupe tinzaparine et 22/308 (7,1 %), soit une différence de -1,2 % [IC 95 % (-5,1 %, +2,7 %)]. La non-infériorité a été admise après vérification de toutes les conditions requises par les recommandations européennes en vigueur.
Etude LITE Cancer :
Une étude randomisée ouverte comparative en groupes parallèles et multicentriques avait pour objectif de comparer l'efficacité et la tolérance de la tinzaparine au traitement par antivitamine K (AVK) dans le traitement prolongé de la maladie thromboembolique (thrombose veineuse profonde-TVP ou embolie pulmonaire-EP).
Parmi les 737 patients avec une maladie thromboembolique symptomatique inclus dans l'étude, 200 patients avec cancer étaient stratifiés au moment de la randomisation, permettant une analyse séparée de ce sous-groupe.
Dans le groupe tinzaparine (n = 100), le traitement était initié à la posologie fixe de 175 UI anti-Xa/kg en une injection quotidienne et poursuivi pendant trois mois.
Dans le groupe AVK (n = 100), le traitement était initié par l'HNF relayée par la warfarine qui était poursuivie pendant trois mois.
Les critères de jugement étaient la récidive thromboembolique (RTE), les décès, la survenue de manifestations hémorragiques, de thrombopénie à 3 et 12 mois.
L'incidence des RTE à 3 mois était de 6 % dans le groupe tinzaparine versus 10 % dans le groupe AVK (non significatif), la différence devenant significative à 12 mois (7 % versus 16 % ; p = 0,04), correspondant à une réduction significative du risque de RTE avec la tinzaparine de 56 % par rapport aux AVK.
Le nombre de décès était identique dans les deux groupes (n = 47). L'incidence des manifestations hémorragiques a été comparable dans les deux groupes. Les thrombopénies rapportées étaient en majorité liées à la maladie cancéreuse (6 % et 4 % < 100,000/mm3, 11 % et 7 % < 150,000/mm3, respectivement dans le groupe tinzaparine et le groupe AVK).
Etude ROMERA :
Une étude randomisée ouverte comparative en groupes parallèles et multicentriques avait pour objectif de comparer l'efficacité et la tolérance de la tinzaparine au traitement par antivitamine K (AVK) dans le traitement prolongé de la maladie thromboembolique (TVP ou EP).
Parmi les 241 patients avec une maladie thromboembolique symptomatique inclus dans l'étude, un sous-groupe de 69 patients avec cancer était prédéfini, permettant une analyse séparée.
Dans le groupe tinzaparine (n = 36), le traitement était initié à la posologie fixe de 175 UI anti-Xa/kg en une injection quotidienne et poursuivi pendant 6 mois.
Dans le groupe AVK (n = 33), le traitement était initié par la tinzaparine à la posologie de 175 UI anti-Xa/kg en une injection quotidienne relayée par l'acénocoumarol qui était poursuivi pendant 6 mois.
Les critères de jugement étaient la récidive thromboembolique (RTE) à 6 mois et à 12 mois.
Un décès lié à la progression de la maladie cancéreuse a été rapporté dans chacun des groupes.
Des RTE sont survenues à 6 mois chez 5,5 % et 9,1 % des patients respectivement sous tinzaparine ou sous AVK (p = 0,58). A 12 mois, des RTE sont survenues chez 5,5 % des patients sous tinzaparine et 21,1 % des patients sous AVK (p = 0,06).
La méta-analyse des sous-groupes de patients atteints d'un cancer des études LITE Cancer, Romera et d'une troisième étude (Daskalopoulos) a montré, à la fin de la période de traitement de 3 à 6 mois, une tendance non significative en faveur de la tinzaparine dans la réduction des RTE (RR = 0,62 [IC 0,30 à 1,31]) alors qu'à 12 mois, la différence était significative en faveur de la tinzaparine avec une réduction du risque relatif de RTE de 59 % (RR = 0,41 [IC 0,21 à 0,79]). Il n'y avait pas de différence significative pour les hémorragies majeures (RR = 0,82 [IC 0,34 à 2,01]).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l'évolution des activités anti-Xa plasmatiques.

Biodisponibilité :
Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100 % ; l'activité plasmatique maximale est observée vers la 4e heure.
Métabolisme :
Il s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolymérisation).
Distribution :
Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie d'élimination de l'activité anti-Xa est supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativement aux héparines non fractionnées. Cette demi-vie est de l'ordre de 3 à 4 heures. Quant à l'activité anti-IIa, elle disparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire.
Elimination :
Elle s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pas métabolisée.
Populations à risque :
Sujet âgé :
Chez le sujet âgé, la fonction rénale est physiologiquement diminuée, l'élimination est ralentie.
Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale des sujets âgés de plus de 75 ans, avant l'instauration d'un traitement par HBPM (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Population pédiatrique :
Des données préliminaires sur l'utilisation de tinzaparine suggèrent que les jeunes enfants incluant les nouveau-nés et les nourrissons, éliminent la tinzaparine plus rapidement et pourraient donc avoir besoin de doses plus élevées que les enfants plus âgés. Cependant, ces données ne sont pas suffisantes pour permettre une recommandation posologique, cf Posologie et Mode d'administration.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation : 3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Utiliser la présentation adaptée à la dose prescrite.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400933972394 (1995, RCP rév 24.12.2019) 2 ser 0,5 ml.
3400933972516 (1995, RCP rév 24.12.2019) 10 ser 0,5 ml.
3400933972684 (1995, RCP rév 24.12.2019) 2 ser 0,7 ml.
3400933972806 (1995, RCP rév 24.12.2019) 10 ser 0,7 ml.
3400933972974 (1995, RCP rév 24.12.2019) 2 ser 0,9 ml.
3400933973117 (1995, RCP rév 24.12.2019) 10 ser 0,9 ml.
  
Prix :18,43 euros (2 seringues 10 000 UI/0,5 ml).
91,05 euros (10 seringues 10 000 UI/0,5 ml).
22,89 euros (2 seringues 14 000 UI/0,7 ml).
113,04 euros (10 seringues 14 000 UI/0,7 ml).
27,51 euros (2 seringues 18 000 UI/0,9 ml).
135,88 euros (10 seringues 18 000 UI/0,9 ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié