VOLIBRIS 10 mg cp pellic

Mise à jour : 05 Août 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Pneumologie - Hypertension artérielle pulmonaire : Antagoniste de l'endothéline (Ambrisentan)
Classification ATC :
SYSTEME CARDIOVASCULAIRE : ANTIHYPERTENSEURS - AUTRES ANTIHYPERTENSEURS : ANTIHYPERTENSEURS POUR L'HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE (AMBRISENTAN)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, croscarmellose sel de Na, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde
Pelliculage : alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, talc, macrogol 3350
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate, soja lécithine, rouge allura AC laque aluminique
AMM3865806
Présentation(s)VOLIBRIS 10 mg Cpr pell Plq/30
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 5 mg (carré, convexe, gravé « GS » sur un côté et « K2C » sur l'autre côté ; rose pâle) et à 10 mg (ovale, convexe, gravé « GS » sur un côté et « KE3 » sur l'autre côté ; rose foncé) :  Boîtes de 30, sous plaquettes thermoformées.

Composition


COMPOSITION 
 p comprimé
Ambrisentan 
5 mg
ou10 mg
Excipients (communs) : Noyau du comprimé : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium. Pelliculage : alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), talc (E553b), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, lécithine de soja (E322), laque aluminique rouge Allura AC (E129).

Excipients à effet notoire : lactose, sous forme monohydratée (environ 95 mg/cp à 5 mg et 90 mg/cp à 10 mg) ; lécithine de soja E322 (environ 0,25 mg/cp à 5 mg ou à 10 mg) ; laque aluminique rouge Allura AC E129 (environ 0,11 mg/cp à 5 mg et 0,45 mg/cp à 10 mg).

Indications


DCINDICATIONS 
Volibris est indiqué, seul ou en association, dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients adultes en classe fonctionnelle II et III (classification OMS) (cf Pharmacodynamie). L'efficacité a été montrée dans l'HTAP idiopathique et dans l'HTAP associée à une collagénose systémique.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer :

Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par ambrisentan ne doit être initié qu'après obtention d'un test de grossesse négatif et à condition qu'une méthode de contraception fiable soit utilisée. Des tests mensuels de grossesse sont recommandés au cours du traitement par ambrisentan.


Grossesse :

L'ambrisentan est contre-indiqué durant la grossesse (cf Contre-indications). Les études réalisées chez l'animal ont montré que l'ambrisentan était tératogène. Il n'y a pas de données chez l'homme.

Les femmes traitées par ambrisentan doivent être informées du risque pour le fœtus et un traitement alternatif devra être initié en cas de grossesse (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi, Sécurité préclinique).


Allaitement :

Il n'existe pas de données sur le passage de l'ambrisentan dans le lait maternel humain. L'excrétion de l'ambrisentan dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. L'allaitement est par conséquent contre-indiqué pendant le traitement par ambrisentan (cf Contre-indications).

Fertilité masculine :

Le développement d'une atrophie tubulaire testiculaire lié à l'administration chronique des antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE) a été observé chez les animaux mâles, y compris avec l'ambrisentan (cf Sécurité préclinique). Bien qu'il n'ait pas été clairement mis en évidence d'effet délétère sur le nombre de spermatozoïdes lors d'une administration au long cours de l'ambrisentan dans l'étude ARIES-E, l'administration chronique d'ambrisentan a été associée à des modifications des marqueurs de la spermatogenèse. Une diminution de la concentration plasmatique de l'inhibine B et une augmentation de la concentration plasmatique de la FSH ont été observées. L'effet de l'ambrisentan sur la fertilité chez l'homme n'est pas connu mais l'éventualité d'une altération de la spermatogenèse ne peut être exclue. L'administration chronique d'ambrisentan n'a pas été associée à une modification de la testostérone plasmatique dans les études cliniques.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
L'ambrisentan a un effet mineur ou modéré sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables de l'ambrisentan (tels que hypotension, sensations vertigineuses, asthénie, fatigue) doivent être pris en considération lorsqu'il s'agit d'évaluer l'aptitude du patient à effectuer des tâches nécessitant son discernement, ainsi que ses facultés motrices ou cognitives (cf Effets indésirables). Les patients doivent être conscients de l'effet que l'ambrisentan peut avoir sur leurs facultés avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Il n'y a pas de données rapportées chez des patients atteints d'HTAP traités avec plus de 10 mg par jour d'ambrisentan. Chez des volontaires sains, l'administration d'une dose unique de 50 et 100 mg (5 à 10 fois la dose maximale recommandée) a été associée à des céphalées, des bouffées vasomotrices, des sensations vertigineuses, des nausées et des congestions nasales.

Du fait de son mécanisme d'action, un surdosage par ambrisentan peut potentiellement entraîner une hypotension (cf Sécurité préclinique). L'hypotension induite peut être sévère et nécessiter un traitement de réanimation. Aucun antidote n'est disponible.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antihypertenseurs, autres antihypertenseurs (code ATC : C02KX02).

Mécanisme d'action :
L'ambrisentan est un antagoniste sélectif des récepteurs de type A de l'endothéline (ETA), actif par voie orale appartenant à la catégorie des acides propioniques. L'endothéline joue un rôle important dans la physiopathologie de l'HTAP.
  • L'ambrisentan est un antagoniste ETA puissant (Ki 0,016 nM) et hautement sélectif (environ 4000 fois plus sélectif pour ETA par rapport à ETB).
  • L'ambrisentan bloque les récepteurs de sous-type ETA, principalement localisés sur les cellules des muscles lisses vasculaires et sur les cardiomyocytes, ce qui empêche l'activation des médiateurs de l'endothéline, messagers secondaires dans le processus de vasoconstriction et de prolifération des cellules musculaires lisses.
  • La sélectivité d'ambrisentan pour le récepteur ETA plus que pour le récepteur ETB permet de respecter la production médiée par le récepteur ETB de vasodilatateurs comme le monoxyde d'azote et de prostacycline.
Efficacité et sécurité cliniques :
Deux essais pivot de phase  III, multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo ont été réalisés (ARIES-1 et 2). L'essai ARIES-1, incluant 201 patients, a comparé ambrisentan 5 mg et ambrisentan 10 mg au placebo. L'essai ARIES-2, incluant 192 patients, a comparé ambrisentan 2,5 mg et ambrisentan 5 mg au placebo. Dans ces deux études, l'ambrisentan a été ajouté au traitement préexistant, qui pouvait inclure une association de digoxine, d'anticoagulants, de diurétiques, d'oxygène et de vasodilatateurs (inhibiteurs des canaux calciques et inhibiteurs ACE). Les patients inclus présentaient une HTAP idiopathique ou une HTAP associée à une collagénose systémique. La majorité des patients était en classe fonctionnelle II (38,4 %) ou III (55,0 %) selon la classification OMS. Les patients atteints d'insuffisance hépatique préexistante (cirrhose ou taux d'aminotransférases cliniquement significatif) et les patients utilisant d'autres thérapies de l'HTAP (par exemple prostanoïdes) ont été exclus. Les paramètres hémodynamiques n'ont pas été évalués durant ces études.
Le critère principal défini pour ces études de phase III était l'amélioration de la capacité à l'exercice mesurée par le changement par rapport à la valeur à l'inclusion des résultats au test de marche de 6 minutes à 12 semaines. Dans les deux études, le traitement par ambrisentan a entraîné une amélioration significative du test de marche à 6 minutes pour chacune des doses d'ambrisentan étudiées.
Dans les études ARIES-1 et ARIES-2, l'amélioration de la distance moyenne parcourue durant le test de marche pendant 6 minutes à la semaine 12 était, après ajustement de l'effet placebo, respectivement de 30,6 m (IC 95 % : 2,9 à 58,3 ; p = 0,008) et de 59,4 m (IC 95 % : 29,6 à 89,3 ; p < 0,001) dans le groupe ambrisentan 5 mg. Pour l'étude ARIES-1, l'amélioration de la distance moyenne parcourue durant le test de marche à 6 minutes à la semaine 12 était de 51,4 m (IC 95 % : 26,6 à 76,2 ; p < 0,001) dans le groupe ambrisentan 10 mg.
Une analyse combinée des études de phase III (ARIES-C), conduite selon des modalités préspécifiées dans le protocole, a retrouvé une amélioration sur la moyenne des différences observées par rapport au placebo des tests de marche à 6 minutes après 12 semaines de traitement : 44,6 m (IC 95 % : 24,3 à 64,9 ; p < 0,001) dans le groupe ambrisentan 5 mg et de 52,5 m (IC 95 % : 28,8 à 76,2 ; p < 0,001) dans le groupe ambrisentan 10 mg.
Dans l'étude ARIES-2 (groupe recevant des doses combinées), l'ambrisentan a significativement retardé l'aggravation clinique de l'HTAP par rapport au placebo (p < 0,001), le hazard ratio a démontré une réduction de 80 % (IC 95 % : 47 % à 92 %). Cette évaluation englobait : le décès, la transplantation, l'hospitalisation pour HTAP, la septostomie auriculaire, l'ajout d'autres agents thérapeutiques pour le traitement de l'HTAP. Une amélioration statistiquement significative dans le domaine concernant les fonctions physiques évaluée par le questionnaire d'échelle de qualité de vie SF-36 Health Survey a été observée pour le groupe recevant les doses combinées d'ambrisentan (3,41 ± 6,96) par rapport au placebo (- 0,20 ± 8,14, p = 0,005). Le traitement par ambrisentan a amélioré de façon statistiquement significative la dyspnée évaluée par l'Index de Dyspnée de Borg (IDB) à la semaine 12 après ajustement de l'effet placebo de - 1,1 (IC 95 % - 1,8 à - 0,4, p = 0,019 ; groupe recevant la dose combinée).
Données à long terme :
Les patients inclus dans les études ARIES-1 et 2 étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension à long terme en ouvert ARIES-E (n = 383). L'exposition moyenne calculée sur l'ensemble des données des 2 études était d'environ 145 semaines ± 80, et l'exposition maximale d'environ 295 semaines. Les critères d'évaluation principaux de cette étude étaient l'incidence et la sévérité des effets indésirables associés à une administration au long cours de l'ambrisentan, incluant les anomalies des tests sanguins de la fonction hépatique. La tolérance observée à long terme dans cette étude était globalement superposable à celle observée dans les études contrôlées comparativement au placebo de 12 semaines.
Le taux de survie des patients sous ambrisentan (tous groupes de doses d'ambrisentan combinés) à 1, 2 et 3 ans était respectivement de 93 %, 85 % et 79 %.
Dans une étude conduite en ouvert (AMB 222), l'ambrisentan a été administré chez 36 patients afin d'évaluer l'incidence de l'augmentation des taux sériques d'aminotransférases chez les patients qui avaient précédemment arrêté d'autres traitements avec un antagoniste des récepteurs de l'endothéline en raison d'anomalies des taux d'aminotransférases. Pendant une durée moyenne de 53 semaines de traitement par ambrisentan, aucun des patients inclus n'a présenté un taux d'ALAT sérique confirmé > 3 × LNS nécessitant un arrêt définitif du traitement. 50 % des patients étaient passés de 5 mg à 10 mg d'ambrisentan pendant cette période.
L'incidence cumulée des anomalies des taux d'aminotransférases sériques > 3 × LNS dans l'ensemble des études cliniques de phases II et III (y compris les extensions d'essais) a été de 17 sur 483 patients sur une durée d'exposition moyenne de 79,5 semaines. Soit un taux d'événements de 2,3 pour 100 patients-années exposés à l'ambrisentan. Au cours de l'étude d'extension à long terme en ouvert ARIES-E, le risque à 2 ans de développer des élévations des aminotransférases sériques > 3 × LNS chez les patients traités par ambrisentan était de 3,9 %.
Autres informations cliniques :
Dans l'étude de phase II (AMB 220), une amélioration des paramètres hémodynamiques a été observée après 12 semaines de traitement chez les patients (n = 29) présentant une HTAP. Le traitement par ambrisentan a entraîné une augmentation de l'index cardiaque moyen, une diminution de la pression artérielle pulmonaire moyenne et une diminution de la résistance vasculaire pulmonaire moyenne.
Une diminution de la pression artérielle systolique et diastolique a été rapportée sous traitement par ambrisentan. Dans des études cliniques contrôlées comparativement au placebo d'une durée de 12 semaines, la réduction moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique entre les valeurs à l'inclusion et celles observées à la fin du traitement ont été respectivement, de 3 mm Hg et 4,2 mm Hg. Au cours de l'étude d'extension en ouvert ARIES-E, les diminutions moyennes de la pression artérielle systolique et diastolique ont persisté jusqu'à 4 ans de traitement par ambrisentan.
Aucun effet cliniquement significatif relatif à la pharmacocinétique de l'ambrisentan ou du sildénafil n'a été observé pendant une étude d'interaction médicamenteuse effectuée chez des volontaires sains, et l'association a été bien tolérée. Dans les études ARIES-E et AMB 222, 22 patients (5,7 %) et 17 patients (47 %) respectivement ont reçu un traitement concomitant d'ambrisentan et de sildénafil. Aucun problème d'intolérance supplémentaire n'a été détecté chez ces patients.
Efficacité clinique en association avec le tadalafil :
Une étude clinique de phase 3 conduite en fonction de la survenue d'événements, multicentrique en double aveugle utilisant un comparateur actif a été menée afin d'évaluer l'efficacité de l'association thérapeutique en première intention d'ambrisentan et de tadalafil (bithérapie) comparativement à un traitement en monothérapie par l'ambrisentan ou le tadalafil chez 500 patients naïfs de traitement pour l'HTAP, randomisés selon le ratio 2:1:1 (AMB112565/AMBITION). Aucun des patients n'avait reçu de placebo seul. L'analyse principale reposait sur la comparaison des données en bithérapie avec celles regroupées des deux en monothérapies. Des comparaisons entre le groupe en bithérapie et chacun des deux groupes en monothérapie ont également été effectuées. Les patients ayant une anémie, une rétention hydrique ou des maladies rares de la rétine cliniquement significatives selon le jugement de l'investigateur, étaient exclus de l'étude. Les patients ayant des valeurs d'ALAT et d'ASAT > 2 × LNS à l'inclusion ont également été exclus.
A l'inclusion, 96 % des patients étaient naïfs de tout traitement spécifique de l'HTAP et le délai médian entre le diagnostic et l'inclusion dans l'étude était de 22 jours. Les patients débutaient leur traitement avec 5 mg d'ambrisentan et 20 mg de tadalafil puis les doses étaient augmentées à 40 mg de tadalafil à la 4e semaine et à 10 mg d'ambrisentan à la 8e semaine sauf en cas d'intolérance. La durée médiane de traitement en double aveugle pour la bithérapie était supérieure à 1,5 an.
Le critère principal était le délai de survenue du premier échec clinique défini par :
  • la survenue du décès ou
  • une hospitalisation pour aggravation de l'HTAP,
  • une progression de la maladie,
  • une réponse clinique à long terme jugée non satisfaisante.
La moyenne d'âge des patients était de 54 ans (DS 15 ; 18 - 75 ans). A l'inclusion, les patients étaient en classe fonctionnelle II (31 %) et III (69 %) (classification de l'OMS). Par ordre de fréquence, l'étiologie de l'HTAP dans la population de l'étude était : HTAP idiopathique ou familiale (56 %), HTAP associée à une connectivite (37 %), HTAP associée à la prise de médicaments ou une exposition à des toxiques (3 %), HTAP associée à une malformation cardiaque congénitale opérée (2 %) et HTAP associée à une infection par le VIH (2 %).
Les patients en classe fonctionnelle II et III (classification de l'OMS) avaient une distance moyenne de marche de 6 minutes de 353 mètres à l'inclusion.
Résultats sur le critère principal combiné :
Le traitement par bithérapie a réduit le risque de 50 % (hazard ratio [HR] : 0,502 [IC 95 %  0,348 ; 0,724], p = 0,0002) du critère composite de survenue du premier échec clinique jusqu'à la dernière visite d'évaluation par rapport aux monothérapies groupées (figure 1 et tableau 1 ci-dessous). L'effet du traitement observé était principalement en relation avec à une réduction de 63 % des hospitalisations dans le groupe traité par la bithérapie. Cet effet a été observé précocement et s'est maintenu dans le temps. L'efficacité de la bithérapie sur le critère principal a été retrouvée lors de la comparaison avec chacune des monothérapies et dans les sous-groupes d'âge, d'origine ethnique, de région géographique, d'étiologie (HTAP idiopathique ou familiale et HTAP associée à une connectivite). L'effet était significatif pour les patients en classe fonctionnelle II et pour les patients en classe fonctionnelle III.
Schéma
Tableau 1
  Ambrisentan + Tadalafil
(N = 253)
Monothérapies regroupées
(N = 247)
Ambrisentan en monothérapie
(N = 126)
Tadalafil en monothérapie
(N = 121)
Délai de survenue du premier échec clinique (adjudiqué)
Échec clinique, no (%) 46 (18 %)77 (31 %)43 (34 %)34 (28 %)
Hazard ratio (95 % IC)      0,502 (0,348 ; 0,724)0,477 (0,314 ; 0,723)0,528 (0,338 ; 0,827)
P-value, test du log-rank      0,00020,00040,0045
Évènements du critère principal composite (délai de survenue du premier échec clinique) (adjudiqué)
Décès (toutes causes confondues)9 (4 %)8 (3 %)2 (2 %)6 (5 %)
Hospitalisation pour aggravation de l'HTAP10 (4 %)30 (12 %)18 (14 %)12 (10 %)
Progression de la maladie10 (4 %)16 (6 %)12 (10 %)4 (3 %)
Réponse clinique insatisfaisante à long terme17 (7 %)23 (9 %)11 (9 %)12 (10 %)
Délai de survenue de la première hospitalisation pour aggravation de l'HTAP (adjudiqué)
Première hospitalisation, no. (%)19 (8 %)44 (18 %)27 (21 %)17 (14 %)
Hazard ratio (95 % IC)     0,3720,3230,442
P-value, test du log-rank     0,0002< 0,00010,0124
Critères secondaires :
Tableau 2
Critères secondaires (changement entre la valeur initiale et la semaine 24) Ambrisentan + TadalafilMonothérapies regroupéesDifférence [Intervalle de Confiance]P-value
NT-pro BNP (% de réduction) - 67,2- 50,4 Différence en % : - 33,8 ; [95 % IC : - 44,8 ; - 20,7]p < 0,0001
% de sujets ayant une réponse clinique satisfaisante à la semaine 24 3929Odds ratio 1,56 ; [95 % IC : 1,05 ; 2,32]p = 0,026
Distance de marche à 6 min (mètres, changement médian) 49,023,822,75 [95 % IC : 12,00 ; 33,50]p < 0,0001
Fibrose pulmonaire idiopathique :
Une étude a été conduite chez 492 patients (ambrisentan n = 329, placebo n = 163) atteints de fibrose pulmonaire idiopathique, parmi lesquels 11 % présentaient une hypertension pulmonaire associée (groupe 3 de la classification OMS) ; cette étude a été prématurément arrêtée lorsqu'il a été mis en évidence que l'objectif sur le critère de jugement principal d'efficacité ne pourrait pas être atteint (étude ARTEMIS-IPF). 90 patients traités par ambrisentan (27 %) ont présenté des événements correspondant à une progression de la fibrose pulmonaire idiopathique (incluant des hospitalisations pour aggravations respiratoires) ou un décès, comparativement à 28 patients (17 %) dans le groupe placebo. L'ambrisentan est par conséquent contre-indiqué chez les patients ayant une fibrose pulmonaire idiopathique avec ou sans hypertension pulmonaire associée (cf Contre-indications).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
L'ambrisentan est rapidement absorbé chez l'homme. Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de l'ambrisentan sont obtenues généralement en 1,5 h environ après la prise, à jeun ou non. La Cmax et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement à la dose, dans l'intervalle posologique administré. L'état d'équilibre est généralement obtenu après 4 jours de doses répétées.
Une étude de l'influence de l'alimentation portant sur l'administration d'ambrisentan chez des volontaires sains à jeun et après un repas riche en graisses a indiqué que la Cmax était diminuée de 12 % tandis que l'ASC demeurait identique. Cette diminution du pic de concentration n'est pas cliniquement significative et, par conséquent, l'ambrisentan peut être pris avec ou sans repas.
Distribution :
L'ambrisentan est fortement lié aux protéines plasmatiques. In vitro, l'ambrisentan était lié en moyenne à 98,8 % aux protéines plasmatiques indépendamment de la concentration dans l'intervalle de 0,2 à 20 µg/ml. L'ambrisentan est lié principalement à l'albumine (96,5 %) et, dans une moindre mesure, à la glycoprotéine acide alpha1.
L'ambrisentan est faiblement distribué dans les érythrocytes, avec un rapport moyen sang/plasma de 0,57 chez l'homme et de 0,61 chez la femme.
Biotransformation :
L'ambrisentan n'est pas un ARE du groupe des sulfonamides (groupe des acides propioniques).
L'ambrisentan est glucuronoconjugué par plusieurs isoenzymes UGT (UGT1A9S, UGT2B7S et UGT1A3S) sous forme de glucuronoconjugué d'ambrisentan (13 %). L'ambrisentan subit également un métabolisme oxydatif, principalement par le CYP3A4, et dans une moindre mesure par le CYP3A5 et le CYP2C19 pour former le 4-hydroxyméthyl ambrisentan (21 %), ensuite glucuroconjugué en glucuroconjugué de 4-hydroxyméthyl ambrisentan (5 %). L'affinité de liaison du 4-hydroxyméthyl ambrisentan au récepteur de l'endothéline humaine est 65 fois moindre que celle de l'ambrisentan. Par conséquent, aux concentrations observées dans le plasma (environ 4 % par rapport à l'ambrisentan parent), le 4-hydroxyméthyl ambrisentan ne devrait pas contribuer à l'activité pharmacologique de l'ambrisentan.
Des données in vitro indiquent que l'ambrisentan à une concentration de 300 µM, entraîne moins de 50 % d'inhibition des isoenzymes UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (jusqu'à 30 %) ou des isoenzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (jusqu'à 25 %). In vitro, l'ambrisentan n'a pas d'effet inhibiteur sur les transporteurs humains à des concentrations cliniquement significatives, y compris P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et NTCP. En outre, les modèles in vitro sur hépatocytes de rats n'ont pas mis en évidence d'effet inducteur de l'ambrisentan sur l'expression des protéines MRP2, P-gp ou BSEP. L'analyse globale des données in vitro suggère que l'ambrisentan à des concentrations cliniquement significatives (Cmax plasmatique jusqu'à 3,2 µM) ne devrait pas avoir d'effet sur UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ou les isoenzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 ou les protéines de transport BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 ou NTCP.
Les effets de l'ambrisentan administré à l'état d'équilibre (10 mg, une fois par jour) sur les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d'une seule dose de warfarine (25 mg), mesurés par le taux de prothrombine (TP) et le rapport normalisé international (INR), ont été étudiés chez 20 volontaires sains. L'ambrisentan n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la warfarine. De même, la coadministration avec la warfarine n'a pas modifié les propriétés pharmacocinétiques de l'ambrisentan (cf Interactions).
L'effet de l'administration de sildénafil pendant 7 jours (20 mg, trois fois par jour) sur la pharmacocinétique d'une seule dose d'ambrisentan, et les effets de l'administration d'ambrisentan pendant 7 jours (10 mg, une fois par jour) sur la pharmacocinétique d'une seule dose de sildénafil ont été étudiés chez 19 volontaires sains. A l'exception d'une augmentation de 13 % de la Cmax de sildénafil après coadministration avec l'ambrisentan, il n'y a eu aucun changement dans les paramètres pharmacocinétiques du sildénafil, du N-desméthyl-sildénafil et de l'ambrisentan. Cette faible augmentation de la Cmax du sildénafil n'est pas considérée comme cliniquement significative (cf Interactions).
Les effets de l'ambrisentan, administré aux doses permettant d'atteindre l'état d'équilibre pharmacocinétique (10 mg, une fois par jour), sur les propriétés pharmacocinétiques d'une seule dose de tadalafil et les effets de l'administration aux doses permettant d'obtenir l'état d'équilibre pharmacocinétique de tadalafil (40 mg, une fois par jour), sur les propriétés pharmacocinétiques d'une seule dose d'ambrisentan, ont été étudiés chez 23 volontaires sains. L'ambrisentan n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du tadalafil. De même, l'administration concomitante de tadalafil n'a pas eu d'effets sur les paramètres pharmacocinétiques de l'ambrisentan (cf Interactions).
Les effets des doses répétées de kétoconazole (400 mg, une fois par jour) sur la pharmacocinétique d'une seule dose de 10 mg d'ambrisentan ont été étudiés chez 16 volontaires sains. Les expositions systémiques de l'ambrisentan mesurées par l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques l'ASC(0-inf) et la Cmax ont été légèrement augmentées respectivement de 35 % et de 20 %. Cette modification de l'exposition systémique ne devrait pas avoir de retentissement cliniquement significatif et par conséquent, l'ambrisentan peut être administré de façon concomitante avec le kétoconazole.
Les effets de doses répétées de ciclosporine A (100 - 150 mg deux fois par jour) sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'ambrisentan (5 mg une fois par jour), et les effets de doses répétées d'ambrisentan (5 mg une fois par jour) sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de la ciclosporine A (100 - 150 mg deux fois par jour) ont été étudiés chez des volontaires sains. La Cmax et l'ASC(0-τ) de l'ambrisentan ont augmenté (respectivement de 48 % et de 121 %) en présence de doses multiples de ciclosporine A. Sur la base de ces modifications, la dose d'ambrisentan doit être limitée à 5 mg une fois par jour en cas de coadministration avec la ciclosporine A (cf Posologie et Mode d'administration). Toutefois, l'administration de doses multiples d'ambrisentan n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à la ciclosporine A et aucun ajustement posologique de la ciclosporine A n'est justifié.
Les effets de l'administration en dose unique ou en doses répétées de rifampicine (600 mg une fois par jour) sur les paramètres pharmacocinétiques de l'ambrisentan (10 mg une fois par jour) à l'état d'équilibre ont été étudiés chez des volontaires sains. Après l'initiation du traitement par rifampicine, une augmentation transitoire de l'ASC(0-τ) (121 % et 116 % après l'administration de la première et de la seconde dose de rifampicine) a été observée, probablement due à une inhibition de l'OATP par la rifampicine. Toutefois, il n'a pas été observé de modification cliniquement significative de l'exposition systémique de l'ambrisentan au 8e jour suivant l'administration de rifampicine en doses répétées. Les patients traités par ambrisentan doivent faire l'objet d'une étroite surveillance lorsqu'ils débutent un traitement par rifampicine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).
Les effets de doses répétées d'ambrisentan (10 mg) sur la pharmacocinétique d'une seule dose de digoxine ont été étudiés chez 15 volontaires sains. L'administration de doses répétées d'ambrisentan augmente légèrement l'ASC0-last et les concentrations résiduelles de la digoxine et la Cmax de la digoxine est augmentée de 29 %. L'augmentation de l'exposition à la digoxine en présence de doses multiples d'ambrisentan n'a pas été considérée cliniquement significative, et aucun ajustement de dose de la digoxine n'est nécessaire (cf Interactions).
Les effets de l'administration de l'ambrisentan pendant 12 jours (10 mg, une fois par jour) sur les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique d'un contraceptif oral associant de l'éthinylestradiol (35 µg) et de la noréthindrone (1 mg) ont été étudiés chez des femmes volontaires saines. La Cmax et l'ASC(0-inf) ont été légèrement diminuées pour l'éthinylestradiol (respectivement de 8 % et 4 %) et légèrement augmentées pour la noréthindrone (respectivement de 13 % et 14 %). Ces modifications d'expositions systémiques de l'éthinylestradiol ou de la noréthindrone sont considérées comme faibles et ne devraient pas avoir de retentissement cliniquement significatif (cf Interactions).
Élimination :
L'ambrisentan et ses métabolites sont éliminés principalement dans la bile après le métabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Environ 22 % de la dose administrée sont retrouvés dans l'urine après administration orale, dont 3,3 % d'ambrisentan inchangé. La demi-vie d'élimination plasmatique chez l'homme est comprise entre 13,6 et 16,5 heures.
Populations spécifiques :
D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée sur des volontaires sains et des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, les propriétés pharmacocinétiques de l'ambrisentan n'ont pas été significativement influencées par le sexe ou l'âge (cf Posologie et Mode d'administration).
Insuffisance rénale :
L'élimination rénale ou la clairance rénale (excrétion) de l'ambrisentan ne sont pas significatifs. Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance de la créatinine était une covariable affectant la pharmacocinétique de l'ambrisentan de façon statistiquement significative. L'intensité de la diminution de la clairance est modeste (20 à 40 %) chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée et cette diminution est par conséquent peu susceptible d'avoir une pertinence clinique quelconque. Toutefois, la prudence s'impose chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (cf Posologie et Mode d'administration).
Insuffisance hépatique :
Les principales voies métaboliques de l'ambrisentan sont la glucuronoconjugaison et l'oxydation, avec élimination dans la bile ; par conséquent, l'insuffisance hépatique devrait augmenter l'exposition systémique (Cmax et ASC) de l'ambrisentan. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance orale de l'ambrisentan diminuait en fonction de l'augmentation de la bilirubine. Toutefois, l'effet de la bilirubine apparaît mineur : pour une élévation du taux de bilirubine de 4,5 mg/dl (par rapport à la valeur normale de 0,6 mg/dl) la clairance de l'ambrisentan serait environ 30 % moindre. La pharmacocinétique de l'ambrisentan n'a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique avec ou sans cirrhose. Par conséquent, un traitement par ambrisentan ne doit pas être instauré chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère ou présentant une augmentation des aminotransférases hépatiques cliniquement significative (plus de 3 fois la limite normale supérieure (> 3 × LNS) ; cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

En raison de l'effet pharmacologique de classe, une forte dose unique d'ambrisentan (correspondant à un surdosage), pourrait réduire la pression artérielle et provoquer une hypotension et des symptômes liés à la vasodilatation.

L'ambrisentan n'a pas montré un effet inhibiteur du transport des acides biliaires ou une hépatotoxicité.

Chez le rongeur, lors de l'administration chronique d'ambrisentan à des niveaux d'exposition inférieurs aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme, une inflammation et des modifications de l'épithélium de la cavité nasale ont été observées. Et, dans une moindre mesure, chez le chien des réponses inflammatoires légères ont été observées lors de l'administration chronique d'ambrisentan à des doses élevées répétées correspondant à une exposition 20 fois plus importante que celle observée chez les patients.

Une hyperplasie osseuse des cornets ethmoïdaux a été observée dans la cavité nasale de rats traités par l'ambrisentan, à des niveaux d'exposition 3 fois supérieurs à l'ASC en clinique humaine. L'hyperplasie de l'os nasal n'a pas été observée avec ambrisentan chez les souris ou les chiens. Chez le rat, une hyperplasie osseuse des cornets ethmoïdaux est reconnue, comme une conséquence de l'inflammation nasale, compte tenu de l'expérience acquise avec d'autres composés.

Utilisé en concentrations élevées sur des cellules de mammifères in vitro, l'ambrisentan s'est révélé clastogène. Les tests sur bactéries n'ont pas retrouvé d'effet mutagène et il n'a pas été observé de génotoxicité chez les rongeurs dans deux études menées in vivo.

Aucun potentiel carcinogène n'a été mis en évidence dans des études par voie orale de 2 ans menées chez le rat et la souris. Une légère augmentation de l'incidence des fibroadénomes mammaires, tumeurs bénignes, a été observée chez le rat mâle, uniquement à la dose la plus élevée. L'exposition systémique avec ambrisentan chez le rat mâle à cette dose, mesurée par l'aire sous la courbe (ASC) à l'état d'équilibre, était 6 fois celle obtenue à la dose clinique de 10 mg/jour.

Une atrophie tubulaire testiculaire, occasionnellement associée à une aspermie, a été observée dans des études de toxicité et de fertilité effectuées avec des doses orales répétées proches des doses utilisées en thérapeutique (sans marge de sécurité) sur des souris et des rats mâles. Les modifications au niveau testiculaire n'ont pas entièrement régressé au cours du suivi mené après arrêt du traitement. Cependant, aucune modification n'a été observée au cours des études chez les chiens, jusqu'à la 39e semaine à une exposition de 35 fois la dose utilisée chez l'homme sur la base de l'ASC. Chez les rats mâles, aucun effet de l'ambrisentan sur la mobilité des spermatozoïdes n'a été mis en évidence, quelle que soit la dose testée (jusqu'à 300 mg/kg/jour). Une légère réduction (< 10 %) du pourcentage de spermatozoïdes morphologiquement normaux a été observée à la dose de 300 mg/kg/jour, mais pas à celle de 100 mg/kg/jour (> 9 fois l'imprégnation clinique obtenue à une dose de 10 mg/jour). L'effet de l'ambrisentan sur la fertilité masculine humaine n'est pas connu.

L'ambrisentan s'est révélé tératogène chez le rat et le lapin. Des anomalies de la mâchoire inférieure, de la langue et/ou du palais ont été observées à toutes les doses testées. De plus, l'étude chez le rat a montré une augmentation de l'incidence des défauts du septum interventriculaire et des troncs vasculaires, des anomalies de la thyroïde et du thymus, une ossification du basi-sphénoïde et la survenue de cas de positions de l'artère ombilicale du côté gauche de la vessie au lieu du côté droit. La tératogénicité est associée à la classe des antagonistes des récepteurs aux endothélines.

L'administration d'ambrisentan à des rats femelles à partir de la fin de la gestation et pendant la lactation a provoqué des anomalies du comportement maternel, une réduction de la survie des portées et de la capacité reproductive de la descendance (avec l'observation de petits testicules à l'autopsie) lors d'une exposition de 3 fois l'ASC de la dose maximale tolérée chez l'homme.

Chez des rats juvéniles, auxquels l'ambrisentan a été administré par voie orale une fois par jour aux jours 7 à 26, 36 ou 62 après la naissance, une diminution du poids du cerveau (- 3 % à - 8 %) sans modification morphologique ni neuro-comportementale a été constatée après observation de sons respiratoires, d'apnée et d'hypoxie. Ces effets sont apparus suite à des expositions correspondant à environ 1,8 à 7 fois l'exposition pédiatrique humaine de 10 mg (de 9 à 15 ans), sur la base de l'ASC. La pertinence clinique de ces résultats pour la population pédiatrique n'est pas totalement élucidée.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
5 ans.
Ce médicament ne requiert pas de conditions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en pneumologie, en cardiologie ou en médecine interne.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/08/451/002 ; 3400938657814 (RCP rév 14.02.2019) 30 cp à 5 mg.
EU/1/08/451/004 ; 3400938658064 (RCP rév 14.02.2019) 30 cp à 10 mg.
Collect et inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400893160411 (comprimé à 5 mg) : 49,710 euros.
UCD 3400893160350 (comprimé à 10 mg) : 49,710 euros.

Titulaire de l'AMM : GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlande.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié