EFFENTORA 100 µg cp buccogingiv

Mise à jour : 15 Mai 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Antalgiques - Antipyrétiques - Antispasmodiques - Antalgiques opioïdes de palier III : Fentanyl (Formes buccales)
Classification ATC :
SYSTEME NERVEUX : ANALGESIQUES - OPIOIDES : DERIVES DE LA PHENYLPIPERIDINE (FENTANYL)
Statut
Commercialisé
Excipients : mannitol, amidon glycolate sodique, bicarbonate de sodium, sodium carbonate anhydre, acide citrique anhydre, magnésium stéarate
Excipients à effet notoire :
EEN avec dose seuil : sodium
AMM3922071
Présentation(s)EFFENTORA 100 µg Cpr buccogingiv Plq/4
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM3922071
Présentation(s)EFFENTORA 100 µg Cpr buccogingiv Plq/4
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé buccogingival à 100 µg, à 200 µg (plat, rond, à bords biseautés, portant l'inscription « C » d'un côté et de l'autre côté, respectivement « 1 », « 2 » ; blanc) : Boîtes de 4 et de 28, sous plaquettes laminées avec feuille de couverture.
Comprimé buccogingival à 400 µg, à 600 µg, à 800 µg (plat, rond, à bords biseautés, portant l'inscription « C » d'un côté et de l'autre côté, respectivement « 4 », « 6 », « 8 » ; blanc) : Boîtes de 28, sous plaquettes laminées avec feuille de couverture.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Fentanyl (DCI) citrate exprimé en fentanyl 
100 µg
ou200 µg
ou400 µg
ou600 µg
ou800 µg
Excipients (communs) : mannitol, glycolate d'amidon sodique (type A), carbonate d'hydrogène de sodium, carbonate de sodium anhydre, acide citrique anhydre, stéarate de magnésium.

Excipient à effet notoire : sodium : 10 mg/cp à 100 µg, 20 mg/cp à 200 µg, 400 µg, 600 µg et 800 µg.

Indications


DCINDICATIONS 
Effentora est indiqué pour le traitement des accès douloureux paroxystiques chez les adultes ayant un cancer et recevant déjà un traitement de fond morphinique pour des douleurs chroniques d'origine cancéreuse.
Un accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d'une douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond.
Les patients sous traitement de fond morphinique sont ceux prenant au moins 60 mg de morphine par voie orale par jour, au moins 25 µg de fentanyl transdermique par heure, au moins 30 mg d'oxycodone par jour, au moins 8 mg d'hydromorphone par voie orale par jour ou une dose équi-analgésique d'un autre opioïde pendant une durée d'au moins 1 semaine.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes sur l'utilisation de fentanyl chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Effentora ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

En cas d'utilisation prolongée de fentanyl pendant la grossesse, il existe un risque de syndrome de sevrage des opioïdes chez le nouveau-né, pouvant engager le pronostic vital s'il n'est pas identifié et traité, et nécessitant une prise en charge conformément aux protocoles développés par les experts en néonatalogie. Si l'utilisation d'opioïdes est nécessaire sur une durée prolongée chez une femme enceinte, la patiente doit être informée du risque de syndrome de sevrage néonatal des opioïdes et un traitement approprié doit être tenu à disposition (cf Effets indésirables).

Il est recommandé de ne pas utiliser Effentora pendant le travail et l'accouchement (y compris en cas de césarienne), car le fentanyl franchit la barrière placentaire et peut entraîner une dépression respiratoire chez le fœtus. En cas d'administration d'Effentora, un antidote pour l'enfant doit être disponible immédiatement.


Allaitement :

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut entraîner une sédation et/ou une dépression respiratoire chez le nourrisson. Le fentanyl ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement et celui-ci ne doit pas reprendre moins de 5 jours après la dernière administration du fentanyl.

Fertilité :

Il n'existe pas de données sur la fertilité chez l'être humain. Dans les études animales, la fertilité des mâles était altérée (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, les morphiniques altèrent les capacités mentales et/ou physiques nécessaires à la réalisation de tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire ou utiliser de machines s'ils éprouvent de la somnolence, des étourdissements ou un trouble visuel pendant le traitement par Effentora et de ne pas conduire ou utiliser de machines jusqu'à ce qu'ils sachent comment ils réagissent au traitement.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Symptômes :

Les symptômes attendus en cas de surdosage par fentanyl sont de même nature que ceux observés après l'administration intraveineuse de fentanyl ou d'autres morphiniques, et résultent de son action pharmacologique. Les effets indésirables les plus graves sont l'altération des facultés mentales, la perte de conscience, l'hypotension, la dépression respiratoire, la détresse respiratoire et l'insuffisance respiratoire pouvant entraîner la mort.

Prise en charge :

Les mesures à prendre immédiatement en cas de surdosage morphinique consistent à retirer immédiatement le comprimé gingival de la bouche du patient s'il s'y trouve encore, s'assurer de la perméabilité des voies respiratoires, effectuer des stimulations physiques et verbales du patient et déterminer son niveau de conscience ainsi que son état ventilatoire et circulatoire et instaurer si nécessaire une ventilation assistée (assistance respiratoire).

Surdosage (ingestion accidentelle) chez une personne n'ayant jamais reçu de traitement morphinique :
Le traitement du surdosage chez une personne qui n'a jamais reçu de traitement morphinique (ingestion accidentelle), nécessite de mettre en place une voie d'abord veineuse et administrer de la naloxone ou un autre antagoniste des morphiniques, selon l'état clinique. La durée de la dépression respiratoire due au surdosage peut être plus longue que les effets de l'antagoniste morphinique (exemple : la demi-vie de la naloxone est comprise entre 30 et 81 minutes) et il peut donc être nécessaire de répéter l'administration de l'antidote. Pour plus de détails sur le mode d'emploi de l'antagoniste morphinique utilisé, se référer au résumé des caractéristiques du produit en question.
Surdosage chez les patients recevant un traitement d'entretien morphinique :
Chez les patients recevant un traitement morphinique bien toléré, mettre en place une voie d'abord veineuse. Dans certains cas, l'utilisation judicieuse de naloxone ou d'autres antagonistes des morphiniques peut être justifiée, mais elle est associée à un risque de déclenchement d'un syndrome de sevrage aigu.
Bien qu'il n'ait jamais été décrit de rigidité musculaire associée à la dépression respiratoire après administration d'Effentora, un tel phénomène est possible avec le fentanyl ou d'autres morphiniques. Si une telle rigidité musculaire apparaît, il faudra instaurer une ventilation assistée, administrer un antagoniste des morphiniques et, en dernier recours, un curarisant.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Groupe pharmacothérapeutique : analgésiques, opioïdes (code ATC : N02AB03).

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques :
Le fentanyl, agoniste morphinomimétique pur, agit essentiellement sur le récepteur morphinique µ. Ses effets thérapeutiques principaux sont l'analgésie et la sédation. Les effets pharmacologiques secondaires sont la dépression respiratoire, la bradycardie, l'hypothermie, la constipation, le myosis, la dépendance physique et l'euphorie.
Les effets analgésiques du fentanyl sont liés à ses concentrations plasmatiques. En règle générale, les concentrations efficace et toxique augmentent parallèlement à l'augmentation de la tolérance aux morphiniques. Il existe une grande variation interindividuelle du taux de développement d'une tolérance morphinique. Par conséquent, la titration de la dose d'Effentora permettant d'obtenir l'effet recherché doit être réalisée pour chaque patient (cf Posologie et Mode d'administration).
Tous les agonistes des récepteurs morphiniques µ, y compris le fentanyl, induisent une dépression respiratoire dose-dépendante. Le risque de dépression respiratoire est moindre chez les patients qui reçoivent un traitement morphinique de fond, car ces patients développent une tolérance à la dépression respiratoire.
Les opioïdes peuvent influer sur l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou sur l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Les modifications pouvant être observées comprennent notamment une augmentation de la prolactine sérique et des diminutions du cortisol plasmatique et de la testostérone. Ces modifications hormonales peuvent se manifester par des signes et symptômes cliniques (cf Effets indésirables).
Efficacité et sécurité cliniques :
La sécurité et l'efficacité d'Effentora ont été évaluées chez les patients prenant le médicament à l'apparition de l'accès douloureux paroxystique. L'utilisation préventive d'Effentora dans les épisodes douloureux prévisibles n'a pas été étudiée dans les études cliniques. Deux études cliniques croisées, randomisées, en double insu, ont été menées sur un total de 248 patients cancéreux présentant en moyenne 1 à 4 accès douloureux paroxystique(s) quotidien(s) alors qu'ils recevaient un traitement de fond morphinique. La détermination de la dose efficace d'Effentora a été réalisée lors d'une phase initiale de titration en ouvert. Les patients pour lesquels une dose efficace était établie participaient à la phase en double insu de l'étude. Le critère principal d'efficacité était l'évaluation de l'intensité de la douleur par le patient. Les patients ont évalué l'intensité de la douleur selon une échelle de 11 points. À chaque accès douloureux paroxystique, l'intensité de la douleur était évaluée avant et à différents points dans le temps après le traitement.
La titration d'une dose efficace a été possible chez 67 % des patients.
Dans l'étude clinique pivotale (étude 1), le critère principal d'évaluation a été la somme moyenne des différences des scores d'intensité douloureuse évaluée de la prise du traitement jusqu'à 60 minutes compris (SPID60). Cette valeur a été statistiquement significative par rapport au placebo (p < 0,0001).
Étude 1 : différence moyenne d'intensité douloureuse (± ESM) à chaque point dans le temps (échantillon complet d'analyse)
Schéma
Étude 2 : différence moyenne d'intensité douloureuse (± ESM) à chaque point dans le temps (échantillon complet d'analyse)
Schéma
Dans la seconde étude pivotale (étude 2), le critère principal d'évaluation était SPID30. Cette valeur a également été statistiquement significative par rapport au placebo (p < 0,0001).
Le soulagement des accès douloureux paroxystiques induit par Effentora a été significativement supérieur à celui du placebo dès 10 minutes dans l'étude 1 et dès 15 minutes (évaluation la plus précoce) dans l'étude 2. Ces différences ont continué à être statistiquement significatives à chaque point dans le temps et dans chacune des deux études.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Généralités :
Le fentanyl est une substance très lipophile et peut être absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par la voie gastro-intestinale conventionnelle. Il subit un métabolisme par effet de premier passage hépatique et intestinal, mais ses métabolites ne contribuent pas à ses effets thérapeutiques.
Effentora utilise une réaction effervescente pour délivrer la substance active, ce qui permet d'augmenter le taux et la proportion de fentanyl absorbé par la muqueuse buccale. La réaction effervescente est accompagnée de modifications transitoires du pH qui peuvent améliorer la dissolution (à un pH plus bas) ou la perméabilité membranaire (à un pH plus élevé).
Le temps de présence du comprimé (défini comme étant la période de temps de désintégration totale du comprimé après administration orale) ne semble pas avoir d'influence sur l'exposition systémique précoce au fentanyl. Une étude comparative entre un comprimé d'Effentora à 400 µg administré soit par voie buccale (par exemple, entre la joue et la gencive) soit par voie sublinguale, a montré la bioéquivalence de ces deux voies d'administration.
L'effet d'une insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique d'Effentora n'a pas été étudié.
Absorption :
Après administration par voie buccale transmuqueuse d'Effentora, le fentanyl est rapidement absorbé avec une biodisponibilité absolue de 65 %. Le profil d'absorption d'Effentora résulte largement d'une absorption initiale rapide à partir de la muqueuse buccale. Les prélèvements sanguins montrent que les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues dans l'heure qui suit l'administration par voie buccale transmuqueuse. Environ 50 % de la dose totale administrée est rapidement absorbée par la voie transmuqueuse et devient disponible sur le plan systémique. Les 50 % restants de la dose totale sont ingérés et lentement absorbés à partir du tractus gastro-intestinal. Environ 30 % de la fraction ingérée (50 % de la dose totale) échappent à l'élimination lors du premier passage hépatique et intestinal et devient disponible sur le plan systémique.
Le tableau ci-dessous illustre les principaux paramètres pharmacocinétiques.
Paramètres pharmacocinétiques* chez les sujets adultes recevant Effentora :
Paramètre pharmacocinétique Effentora 400 µg
Biodisponibilité absolue 65 % (± 20 %)
Fraction absorbée par voie transmuqueuse 48 % (± 31,8 %)
Tmax (minute)** 46,8 (20-240)
Cmax (ng/mL) 1,02 (± 0,42)
ASC0-tmax (ng × h/mL) 0,40 (± 0,18)
ASC0-∞ (ng × h/mL) 6,48 (± 2,98)
*  Sur la base des échantillons sanguins veineux (plasma). Les concentrations du fentanyl obtenues dans le sérum étaient supérieures à celles du plasma. L'ASC et la Cmax ont été respectivement d'environ 20 % à 30 % supérieures à l'ASC et à la Cmax du plasma. La raison de cette différence n'est pas connue.
**  Valeurs médianes de Tmax (valeurs extrêmes).

Lors d'études de pharmacocinétique comparant la biodisponibilité absolue et relative d'Effentora à celle du citrate de fentanyl par voie buccale transmuqueuse (OTFC), le taux et la fraction d'absorption du fentanyl d'Effentora se sont avérés avoir une exposition 30 % à 50 % supérieure à celle du citrate de fentanyl par voie buccale transmuqueuse. Chez les patients passant d'une autre forme orale de citrate de fentanyl à Effentora, la titration de la dose d'Effentora doit être réalisée indépendamment étant donné que la biodisponibilité entre les produits diffère significativement. Néanmoins, chez ces patients, une dose initiale supérieure à 100 µg peut être envisagée.
Concentrations plasmatiques moyennes dans le temps Profils après dose unique d'Effentora et OTFC* chez les sujets sains :
Schéma

Les données d'OTFC ont été ajustées (800 µg à 400 µg)

*  OTFC = citrate de fentanyl par voie buccale transmuqueuse.


Des différences d'exposition à Effentora ont été observées au cours d'une étude clinique chez des patients atteints de mucite de grade 1. La Cmax et l'ASC0-∞ ont été respectivement 1 % et 25 % plus élevées chez les patients atteints de mucite par rapport à ceux qui n'étaient pas atteints. Les différences observées n'étaient pas cliniquement significatives.
Distribution :
Le fentanyl est une substance fortement lipophile qui présente une bonne distribution extravasculaire et un volume apparent de distribution élevé. Après administration buccale d'Effentora, le fentanyl subit une distribution initiale rapide qui représente une équilibration du fentanyl entre le plasma et les tissus fortement vascularisés (cerveau, cœur et poumons). Par la suite, le fentanyl est redistribué entre le compartiment tissulaire profond (tissus musculaires et adipeux) et le plasma.
Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 80 à 85 %. La principale protéine de liaison est l'alpha-1 glycoprotéine acide mais l'albumine et les lipoprotéines sont également impliquées, dans une certaine mesure. L'acidose augmente la fraction libre de fentanyl.
Métabolisme :
Les voies métaboliques empruntées par Effentora après administration buccale n'ont pas été déterminées lors des études cliniques. Le fentanyl est métabolisé en norfentanyl dans le foie et la muqueuse intestinale sous l'effet de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Lors des expérimentations animales, le norfentanyl n'a pas montré d'effet pharmacologique. Plus de 90 % de la dose de fentanyl administrée sont éliminés par biotransformation en métabolites N-désalkylés et hydroxylés inactifs.
Élimination :
Après administration intraveineuse de fentanyl, moins de 7 % de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans les urines et seul 1 % environ est excrété sous forme inchangée dans les selles. Les métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, l'excrétion fécale étant moins importante.
Après administration d'Effentora, la phase terminale d'élimination du fentanyl résulte de la redistribution entre le plasma et un compartiment tissulaire profond. Cette phase d'élimination est lente et résulte en une demi-vie d'élimination terminale médiane t1/2 d'environ 22 heures après administration buccale de la forme effervescente et d'environ 18 heures après administration intraveineuse. La clairance plasmatique totale de fentanyl après administration intraveineuse est d'environ 42 L/h.
Linéarité/non-linéarité :
Pour la gamme de dosages disponibles (100 à 1000 µg), les paramètres pharmacocinétiques du fentanyl sont dose-proportionnels.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée de génotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les études de toxicité sur le développement embryofœtal conduites chez le rat et le lapin n'ont révélé aucune malformation ou modification du développement lorsqu'Effentora était administré pendant la période d'organogenèse.

Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat, un effet médié par les mâles a été observé à forte dose (300 µg/kg/jour, voie sous-cutanée) qui est considéré comme secondaire aux effets sédatifs du fentanyl dans les études animales.

Dans les études de développement pré et postnatal chez le rat, le taux de survie de la descendance était significativement réduit à des doses entraînant une toxicité maternelle sévère. Les effets des doses toxiques maternelles sur la première génération sont : un retard du développement physique, des fonctions sensorielles, du réflexe et du comportement. Ces effets peuvent être des effets indirects de négligence maternelle et/ou de diminution de l'allaitement ou un effet direct du fentanyl.

Les études de cancérogenèse (test alternatif par voie cutanée chez la souris transgénique Tg.AC durant 26 semaines, étude de cancérogenèse par voie sous-cutanée chez le rat durant deux ans) avec le fentanyl n'ont pas révélé de résultats suggérant un potentiel oncogène. L'analyse de coupes de cerveau provenant de l'étude de cancérogenèse réalisée chez le rat a montré des lésions cérébrales chez les animaux ayant reçu des doses élevées de citrate de fentanyl. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Il est impératif d'informer les patients et le personnel soignant d'éliminer, dès qu'ils ne sont plus nécessaires, tous les comprimés non utilisés au terme du traitement.

Tout médicament utilisé ou non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
STUPÉFIANTS  ; prescription limitée à 28 jours.
Délivrance fractionnée de 7 jours maximum, sauf mention expresse du prescripteur « délivrance en une fois ».
Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.

AMMEU/1/08/441/001 ; CIP 3400939220710 (4 cp 100 µg).
EU/1/08/441/002 ; CIP 3400939220888 (28 cp 100 µg).
EU/1/08/441/003 ; CIP 3400939220949 (4 cp 200 µg).
EU/1/08/441/004 ; CIP 3400939221021 (28 cp 200 µg).
EU/1/08/441/006 ; CIP 3400939221250 (28 cp 400 µg).
EU/1/08/441/008 ; CIP 3400939221489 (28 cp 600 µg).
EU/1/08/441/010 ; CIP 3400939221601 (28 cp 800 µg).
RCP révisés le 31.05.2018.
  
Prix :12,06 euros (4 comprimés à 100 µg).
83,31 euros (28 comprimés à 100 µg).
12,06 euros (4 comprimés à 200 µg).
83,31 euros (28 comprimés à 200 µg).
83,31 euros (28 comprimés à 400 µg).
83,31 euros (28 comprimés à 600 µg).
83,31 euros (28 comprimés à 800 µg).
Boîtes de 4 comprimés à 100 µg ou à 200 µg, boîte de 28 comprimés à 800 µg : Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Boîtes de 28 comprimés à 100 µg, à 200 µg, à 400 µg, ou à 600 µg : Remb Séc soc à 65 % sur la base du TFR : 83,31 euros . Collect.

Titulaire de l'AMM : TEVA BV, Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Pays-Bas.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
FENTANYL ARROW 100 µg cp buccogingiv NARCOTIC 65% Générique