ABRAXANE 5 mg/ml pdre p susp inj p perf

Mise à jour : 08 Avril 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques - Chimiothérapie cytotoxique : Agents du fuseau (Stabilisants du fuseau : taxanes)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - ALCALOÏDES VEGETAUX ET AUTRES MEDICAMENTS D'ORIGINE NATURELLE : TAXANES (PACLITAXEL)
Statut
Commercialisé
Excipients : sodium caprylate, N-acétyl-DL-tryptophane
Excipients à effet notoire :
EEN avec dose seuil : sodium
AMM2764641
Présentation(s)ABRAXANE 5 mg/ml Pdr p susp inj perf Fl/250mg
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier
AMM2764641
Présentation(s)ABRAXANE 5 mg/ml Pdr p susp inj perf Fl/250mg
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Poudre pour suspension injectable pour perfusion à 5 mg/mL (dans une formulation de nanoparticules liées à l'albumine ; blanche tirant sur le jaune) :  Flacon de 100 mg, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
 p mL*
Paclitaxel (DCI) 
5 mg
Excipient : solution d'albumine humaine (contenant du sodium, du caprylate de sodium et du N-acétyl DL tryptophanate).

Excipient à effet notoire : sodium (0,183 mmol/mL de suspension, soit 4,2 mg/mL).

La suspension reconstituée a un pH compris entre 6 et 7,5 et une osmolalité de 300 à 360 mOsm/kg.

*  De suspension reconstituée dans une formulation de nanoparticules liées à l'albumine.


Indications


DCINDICATIONS 
Abraxane est indiqué en monothérapie dans le traitement du cancer du sein métastatique, chez les patients adultes en échec du traitement de première ligne du cancer métastasé, et pour qui le traitement standard incluant une anthracycline n'est pas indiqué (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Abraxane en association avec la gemcitabine est indiqué dans le traitement de première ligne de l'adénocarcinome du pancréas métastatique chez les patients adultes.
Abraxane en association avec le carboplatine est indiqué dans le traitement de première ligne du cancer bronchique non à petites cellules chez les patients adultes qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou une radiothérapie.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Contraception chez les hommes et les femmes :

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Abraxane et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. Les hommes traités par Abraxane doivent utiliser une méthode de contraception efficace et éviter de concevoir un enfant pendant la durée du traitement et jusqu'à six mois après l'arrêt du traitement.


Grossesse :

Il existe des données très limitées sur l'utilisation du paclitaxel chez la femme enceinte. Le paclitaxel est susceptible de provoquer des malformations graves pour l'enfant lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Les femmes en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse avant de débuter le traitement avec Abraxane. Abraxane ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec le paclitaxel.


Allaitement :

Le paclitaxel et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de rates allaitantes (cf Sécurité préclinique). On ne sait pas si le paclitaxel est excrété dans le lait maternel. Compte tenu des effets indésirables potentiels graves pour le nouveau-né allaité, Abraxane est contre-indiqué pendant l'allaitement.

L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Abraxane.

Fertilité :

Abraxane est responsable de stérilité chez les rats mâles (cf Sécurité préclinique). Selon les résultats obtenus sur les animaux, la fertilité des hommes et des femmes peut être compromise. Avant de commencer un traitement par Abraxane, il est conseillé aux patients de sexe masculin de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme en raison du risque potentiel de stérilité irréversible lié au traitement.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Abraxane a une influence mineure à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Abraxane peut provoquer des effets indésirables tels que la fatigue (très fréquente) et des vertiges (fréquents) qui peuvent affecter la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut conseiller aux patients de ne pas conduire de véhicules et de ne pas utiliser des machines s'ils se sentent fatigués ou pris de vertiges.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage de paclitaxel. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé. Le traitement doit viser les principales complications prévisibles d'un surdosage que sont la myélosuppression, les neuropathies périphériques et la mucite.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, alcaloïdes végétaux et autres médicaments d'origine naturelle, taxanes. Code ATC : L01CD01.

Mécanisme d'action :

Le paclitaxel est un agent antimicrotubule qui stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise ces derniers en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire ainsi que la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.

Abraxane contient des nanoparticules de paclitaxel-albumine sérique humaine d'une taille d'environ 130 nm, le paclitaxel étant à l'état amorphe, non cristallin. Après administration intraveineuse, les nanoparticules se dissocient rapidement en complexes solubles de paclitaxel lié à l'albumine d'une taille d'environ 10 nm. L'albumine est connue pour faciliter la transcytose endothéliale par les cavéoles de composants plasmatiques et des études in vitro ont démontré que sa présence dans Abraxane favorise le transport du paclitaxel à travers les cellules endothéliales. On suppose que ce transport transendothélial cavéolaire facilité fait intervenir le récepteur de l'albumine gp60, et que l'accumulation de paclitaxel est augmentée dans la zone tumorale grâce à la protéine SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine) qui se lie à l'albumine.

Efficacité et sécurité cliniques :
Cancer du sein :
Des données provenant de 106 patients ayant participé à deux études ouvertes simple bras, et de 454 patients traités au cours d'une étude comparative randomisée de phase III, sont disponibles pour soutenir l'utilisation d'Abraxane dans le traitement du cancer du sein métastatique. Ces informations sont présentées ci-dessous.
Études ouvertes simple bras :
Dans une des deux études, Abraxane a été administré par voie intraveineuse en perfusion de 30 minutes à la dose de 175 mg/m2 à 43 patients atteints d'un cancer du sein métastatique. Lors du second essai, une dose de 300 mg/m2 a été administrée par voie intraveineuse en perfusion de 30 minutes chez 63 patients atteints d'un cancer du sein métastatique. Les patients n'avaient pas reçu de prémédication par corticoïdes ni de traitement par G-CSF. Les cycles étaient administrés à 3 semaines d'intervalle. Les taux de réponse observés chez les patients étaient respectivement de 39,5 % (IC à 95 % : 24,9 %-54,2 %) et de 47,6 % (IC à 95 % : 35,3 %-60,0 %). Le temps médian jusqu'à progression de la maladie était de 5,3 mois (175 mg/m2 ; IC à 95 % : 4,6-6,2 mois) et de 6,1 mois (300 mg/m2 ; IC à 95 % : 4,2-9,8 mois).
Étude comparative randomisée :
Cette étude multicentrique a été menée chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique traités toutes les 3 semaines avec du paclitaxel en monothérapie, soit par paclitaxel avec solvant à la dose de 175 mg/m2 administré en perfusion de 3 heures avec une prémédication pour prévenir le risque d'hypersensibilité (N = 225), soit par Abraxane à la dose de 260 mg/m2 administré en perfusion de 30 minutes sans prémédication (N = 229).
Soixante-quatre pour cent des patients présentaient un indice de performance altéré (ECOG 1 ou 2) à l'entrée dans l'étude ; 79 % d'entre eux présentaient des métastases viscérales ; et 76 % présentaient plus de 3 sites métastatiques. Quatorze pour cent des patients n'avaient jamais été soumis à une chimiothérapie antérieure ; 27 % seulement avaient reçu une chimiothérapie en traitement adjuvant, 40 % uniquement en traitement métastatique et 19 % dans les deux situations (adjuvante et métastatique). Cinquante-neuf pour cent avaient reçu le médicament étudié au moins comme deuxième ligne de traitement. Soixante-dix-sept pour cent des patients avaient été antérieurement exposés aux anthracyclines.
Les résultats du taux de réponse globale et du temps jusqu'à la progression de la maladie, et ceux de la survie sans progression de la maladie et de la survie globale pour les patients ayant reçu plus d'une première ligne de traitement, sont présentés ci-dessous.
Tableau 10 : Taux de réponse globale, temps médian jusqu'à la progression de la maladie et survie sans progression de la maladie estimés par l'investigateur
Critères d'efficacité Abraxane (260 mg/m2)Paclitaxel à base de solvant (175 mg/m2)Valeur p
Taux de réponse [IC à 95 %] (%)
Au-delà de la 1re ligne de chimiothérapie 26,5
[18,98 ; 34,05]
(n = 132)
13,2
[7,54 ; 18,93]
(n = 136)
0,006(a)
*Temps médian jusqu'à progression de la maladie [IC à 95 %] (semaines)
Au-delà de la 1re ligne de chimiothérapie20,9
[15,7 ; 25,9]
(n = 131)
16,1
[15,0 ; 19,3]
(n = 135)
0,011(b)
*Survie médiane sans progression [IC à 95 %] (semaines)
Au-delà de la 1re ligne de chimiothérapie20,6
[15,6 ; 25,9]
(n = 131)
16,1
[15,0 ; 18,3]
(n = 135)
0,010(b)
*Survie [IC à 95 %] (semaines)
Au-delà de la 1re ligne de chimiothérapie56,4
[45,1 ; 76,9]
(n = 131)
46,7
[39,0 ; 55,3]
(n = 136)
0,020(b)
*  Ces données sont basées sur le rapport d'étude clinique : CA012-0 Addendum Final daté du 23 mars 2005.
(a)  Test du Chi2.
(b)  Test du log-rank.

La toxicité d'Abraxane a été évaluée chez deux cent vingt-neuf patients ayant reçu le produit au cours de cette étude clinique randomisée et contrôlée. La neurotoxicité liée au paclitaxel a été évaluée par l'amélioration d'un grade chez les patients souffrant d'une neuropathie périphérique de grade 3, et ce à tout moment au cours du traitement. L'évolution de la neuropathie périphérique due à une toxicité cumulative d'Abraxane après plus de 6 cycles de traitement vers un retour à l'état initial n'a pas été évaluée et reste inconnue.
Adénocarcinome du pancréas :
Une étude multicentrique internationale, randomisée en ouvert, a été menée chez 861 patients pour comparer l'association Abraxane/gemcitabine versus gemcitabine en monothérapie en traitement de première ligne de l'adénocarcinome du pancréas métastatique. Les patients (N = 431) ont reçu Abraxane en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes à la dose de 125 mg/m2, suivi de la gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes à la dose de 1000 mg/m2, administrés les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Dans le groupe de traitement comparateur, les patients (N = 430) ont reçu la gemcitabine en monothérapie conformément à la dose et au schéma posologique recommandés. Le traitement était administré jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'au développement d'une toxicité inacceptable. Chez les 431 patients présentant un adénocarcinome du pancréas ayant été randomisés pour recevoir Abraxane en association avec la gemcitabine, les patients étaient en majorité blancs (93 %), 4 % étaient noirs et 2 % étaient asiatiques. L'indice de Karnofsky (KPS) était de 100 chez 16 % des patients, de 90 chez 42 %, de 80 chez 35 %, de 70 chez 7 % et inférieur à 70 chez moins de 1 % des patients. Les patients ayant un risque cardiovasculaire élevé, des antécédents d'artériopathie périphérique et/ou de collagénose et/ou de pneumopathie interstitielle étaient exclus de l'étude.
La durée de traitement médiane a été de 3,9 mois dans le bras Abraxane/gemcitabine et de 2,8 mois dans le bras gemcitabine ; 32 % des patients du bras Abraxane/gemcitabine versus 15 % des patients du bras gemcitabine ont reçu au moins 6 cycles de traitement. Dans la population traitée, la dose-intensité relative médiane de la gemcitabine a été de 75 % dans le bras Abraxane/gemcitabine et de 85 % dans le bras gemcitabine. La dose-intensité relative médiane d'Abraxane a été de 81 %. La dose cumulée médiane administrée a été plus élevée dans le bras Abraxane/gemcitabine (11 400 mg/m2) que dans le bras gemcitabine (9000 mg/m2).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie globale (SG). Les principaux critères secondaires étaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale (TRG), évalués tous les deux par une analyse radiologique indépendante centralisée en aveugle selon les critères RECIST (version 1.0).
Tableau 11 : Résultats d'efficacité de l'étude randomisée chez des patients présentant un adénocarcinome du pancréas (population en intention de traiter)
      Abraxane (125 mg/m2)/ gemcitabine (N = 431)Gemcitabine (N = 430)
Survie globale
Décès, n (%) 333 (77)359 (83)
Médiane de survie globale, mois (IC à 95 %) 8,5 (7,89 ; 9,53)6,7 (6,01 ; 7,23)
RRA+G/G (IC à 95 %)(a)0,72 (0,617 ; 0,835)
Valeur p(b)< 0,0001
Taux de survie, % (IC à 95 %) à :  
1 an35 % (29,7 ; 39,5)22 % (18,1 ; 26,7)
2 ans9 % (6,2 ; 13,1)4 % (2,3 ; 7,2)
75e percentile de survie globale (mois)14,811,4
Survie sans progression
Décès ou progression, n (%)277 (64)265 (62)
Médiane de survie sans progression, mois (IC à 95 %)5,5 (4,47 ; 5,95)3,7 (3,61 ; 4,04)
RRA+G/G (IC à 95 %)(a)0,69 (0,581 ; 0,821)
Valeur p(b)< 0,0001
Taux de réponse globale
Réponse complète ou partielle confirmée, n (%)99 (23)31 (7)
IC à 95 %19,1 ; 27,25,0 ; 10,1
pA+G/pG (IC à 95 %)3,19 (2,178 ; 4,662)
Valeur p (test du Chi2)< 0,0001
IC = intervalle de confiance, RRA+G/G = rapport de risque Abraxane+gemcitabine/gemcitabine, pA+G/pG = rapport des taux de réponse Abraxane+gemcitabine/gemcitabine.
(a)  Modèle de risques proportionnels de COX stratifié.
(b)  Test du log-rank stratifié par région géographique (Amérique du Nord versus autres régions), KPS (70 à 80 versus 90 à 100) et présence de métastases hépatiques (oui versus non).

Une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée chez les patients traités par Abraxane plus gemcitabine par rapport à la gemcitabine en monothérapie, avec une augmentation de 1,8 mois de la SG médiane, une réduction globale de 28 % du risque de décès, une augmentation de 59 % du taux de survie à 1 an et de 125 % du taux de survie à 2 ans.
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter)
Schéma
Les effets du traitement sur la survie globale ont été en faveur du bras Abraxane/gemcitabine dans la majorité des sous-groupes prédéfinis (sexe, KPS, région géographique, siège primaire du cancer du pancréas, stade au moment du diagnostic, présence de métastases hépatiques, présence d'une carcinose péritonéale, antécédent de duodénopancréatectomie céphalique (intervention de Whipple), présence d'un stent biliaire lors de l'inclusion, présence de métastases pulmonaires et nombre de sites métastatiques). Chez les patients âgés de ≥ 75 ans des bras Abraxane/gemcitabine et gemcitabine, le rapport de risque (RR) de survie a été de 1,08 (IC à 95 % 0,653 ; 1,797). Chez les patients ayant un taux de CA 19-9 normal lors de l'inclusion, le RR de survie a été de 1,07 (IC à 95 % 0,692 ; 1,661).
Une amélioration statistiquement significative de la SSP a été observée chez les patients traités par Abraxane/gemcitabine par rapport à la gemcitabine en monothérapie, avec une augmentation de 1,8 mois de la SSP médiane.
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) :
Une étude multicentrique randomisée en ouvert a été menée chez 1052 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIb ou IV naïfs de chimiothérapie. L'étude visait à comparer Abraxane en association avec le carboplatine versus paclitaxel avec solvant en association avec le carboplatine en traitement de première ligne chez des patients présentant un CBNPC avancé. Plus de 99 % des patients avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients présentant une neuropathie préexistante de grade ≥ 2 ou des facteurs de risque médicaux graves impliquant un des systèmes d'organes majeurs étaient exclus. Les patients (N = 521) ont reçu Abraxane en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose de 100 mg/m2 les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours, sans prémédication par corticoïdes et sans traitement prophylactique par G-CSF. Immédiatement après la fin de la perfusion d'Abraxane, le carboplatine était administré par voie intraveineuse à la dose AUC = 6 mg.min/mL le jour 1 seulement de chaque cycle de 21 jours. Les patients (N = 531) ont reçu le paclitaxel avec solvant en perfusion intraveineuse de 3 heures à la dose de 200 mg/m2 avec la prémédication habituelle, suivi immédiatement du carboplatine administré par voie intraveineuse à la dose AUC = 6 mg.min/mL. Chaque médicament était administré le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Dans les deux bras de l'étude, le traitement était administré jusqu'à la progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. Dans les deux bras de l'étude, les patients ont reçu un nombre médian de 6 cycles de traitement.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse globale, défini comme le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse objective, complète ou partielle confirmée par l'analyse radiologique en aveugle indépendante et centralisée selon les critères RECIST (version 1.0). Une différence significative a été observée sur le taux de réponse globale chez les patients du bras Abraxane plus carboplatine que chez les patients du bras comparateur : 33 % versus 25 %, p = 0,005 (tableau 12). Il a été observé une différence significative du taux de réponse globale dans le bras Abraxane plus carboplatine par rapport au bras comparateur chez les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules d'histologie épidermoïde (N = 450, 41 % versus 24 %, p < 0,001) ; cependant, cette différence ne s'est pas traduite en différence de survie sans progression ou de survie globale. Il n'a pas été observé de différence dans le taux de réponse globale entre les bras de traitement chez les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules d'histologie non épidermoïde (N = 602, 26 % versus 25 %, p = 0,808).
Tableau 12 : Taux de réponse globale dans l'étude randomisée menée dans le cancer bronchique non à petites cellules (population en intention de traiter)
Critère d'efficacité Abraxane (100 mg/m2/semaine) + carboplatine
(N = 521)
Paclitaxel avec solvant (200 mg/m2 toutes les 3 semaines) + carboplatine
(N = 531)
Taux de réponse globale (analyse indépendante)
Réponse complète ou partielle confirmée, n (%) 170 (33)132 (25)
IC à 95 % (%) 28,6 ; 36,721,2 ; 28,5
pA/pT (IC à 95,1 %)1,313 (1,082 ; 1,593)
Valeur p(a)0,005
IC = intervalle de confiance ; HRA/T = Hazard Ratio Abraxane + carboplatine/paclitaxel avec solvant + carboplatine ; pA/pT = rapport des taux de réponse Abraxane + carboplatine/paclitaxel avec solvant + carboplatine.
(a)  Valeur p basée sur un test du Chi2.
Il n'a pas été observé de différence statistiquement significative entre les deux bras en termes de survie sans progression (selon l'évaluation radiologique en aveugle) et de survie globale. Conformément à la ligne directrice de l'EMA relative aux aspects méthodologiques pour l'utilisation du critère de SSP, une analyse de non-infériorité ultérieure a été effectuée pour la SSP et la SG avec une marge de non-infériorité prédéfinie de 15 %. Le critère de non-infériorité a été atteint pour la SSP et la SG, la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % des Hazard Ratio associés étant inférieure à 1,176 (tableau 13).
Tableau 13 : Analyses de non-infériorité de la survie sans progression et de la survie globale dans l'étude randomisée menée dans le cancer bronchique non à petites cellules (population en intention de traiter)
Paramètre d'efficacité Abraxane (100 mg/ m2/semaine) + carboplatine
(N = 521)
Paclitaxel avec solvant (200 mg/m2 toutes les 3 semaines) + carboplatine
(N = 531)
Survie sans progression(a) (analyse indépendante)
Décès ou progression, n (%) 429 (82)442 (83)
SSP médiane (IC à 95 %)
(mois)
6,8
(5,7 ; 7,7)
6,5
(5,7 ; 6,9)
HRA/T (IC à 95 %)0,949 (0,830 ; 1,086)
Survie globale
Nombre de décès, n (%) 360 (69)384 (72)
SG médiane (IC à 95 %)
(mois)
12,1
(10,8 ; 12,9)
11,2
(10,3 ; 12,6)
RRA/T (IC à 95,1 %)0,922 (0,797 ; 1,066)
IC = intervalle de confiance ; HRA/T = Hazard Ratio Abraxane + carboplatine/paclitaxel avec solvant + carboplatine ; pA/pT = rapport des taux de réponse Abraxane + carboplatine/paclitaxel avec solvant + carboplatine.
(a)  Conformément à la ligne directrice de l'EMEA relative aux aspects méthodologiques pour l'utilisation du critère de SSP, les observations manquantes ou l'instauration d'un nouveau traitement ultérieur n'ont pas été censurées.

Population pédiatrique :

La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies (cf Posologie et Mode d'administration).

L'étude ABI-007-PST-001, une étude de détermination de la dose de phase I/II, multicentrique et en ouvert, visant à évaluer la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité préliminaire d'Abraxane administré une fois par semaine chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides en rechute ou réfractaires, comprenait un total de 106 patients âgés de ≥ 6 mois à ≤ 24 ans.

La phase I de l'étude comprenait un total de 64 patients âgés de 6 mois à moins de 18 ans et a permis de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de 240 mg/m2, administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes, les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.

Dans la phase II, un total de 42 patients âgés de 6 mois à 24 ans et atteints d'un sarcome d'Ewing, d'un neuroblastome ou d'un rhabdomyosarcome en rechute ou réfractaire ont été inclus selon un plan minimax en deux étapes de Simon afin d'évaluer l'activité antitumorale en fonction du taux de réponse globale (TRG). Sur ces 42 patients, un patient était âgé de < 2 ans, 27 patients étaient âgés de ≥ 2 à < 12 ans, 12 patients étaient âgés de ≥ 12 à < 18 ans et 2 patients adultes étaient âgés de ≥ 18 à 24 ans.

Les patients ont reçu un traitement à la DMT d'une durée médiane de deux cycles. Sur les 41 patients admissibles à une évaluation de l'efficacité à la phase I, un patient du groupe rhabdomyosarcome (N = 14) a présenté une réponse partielle (RP) confirmée, se traduisant par un TRG de 7,1 % (IC à 95 % : 0,2, 33,9). Aucune réponse complète (RC) confirmée ni aucune RP n'ont été observée ni dans le groupe sarcome d'Ewing (N = 13) ni dans le groupe neuroblastome (N = 14). Aucun des bras de traitement n'est passé à la phase II, car le protocole définissait une exigence de ≥ 2 patients présentant une réponse confirmée, et cette exigence n'a pas été satisfaite.

La médiane de survie globale, qui tient compte de la période de suivi à un an, était de 32,1 semaines pour le groupe sarcome d'Ewing (IC à 95 % de 21,4 à 72,9), de 32,0 semaines pour le groupe neuroblastome (IC à 95 % de 12 à non établi) et de 19,6 semaines pour le groupe rhabdomyosarcome (IC à 95 % de 4 à 25,7).

Le profil de sécurité global d'Abraxane chez les patients pédiatriques était conforme avec le profil de sécurité connu d'Abraxane chez l'adulte (cf Effets indésirables). Ces résultats ont conduit à la conclusion qu'Abraxane en monothérapie n'apporte pas un bénéfice significatif en termes d'activité clinique ou de survie qui justifierait la poursuite de son développement pour la population pédiatrique.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

La pharmacocinétique du paclitaxel total suite à des perfusions de 30 et de 180 minutes d'Abraxane à des doses allant de 80 à 375 mg/m2 a été mesurée au cours d'études cliniques. L'exposition au paclitaxel (AUC) augmentait linéairement de 2653 à 16 736 ng.h/mL après l'administration de doses allant de 80 à 300 mg/m2.

Lors d'une étude menée chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé, les caractéristiques pharmacocinétiques du paclitaxel suite à l'administration d'Abraxane par voie intraveineuse à la dose de 260 mg/m2 en perfusion de 30 minutes ont été comparées avec celles obtenues suite à la perfusion de 175 mg/m2 de paclitaxel avec solvant administrée en 3 heures. Selon une analyse pharmacocinétique non compartimentale, la clairance plasmatique du paclitaxel mesurée sous Abraxane était plus importante (43 %) que celle suivant l'injection de paclitaxel avec solvant et son volume de distribution était également plus élevé (53 %). Aucune différence n'a été observée dans les demi-vies d'élimination terminale.

Lors d'une étude à doses répétées chez 12 patients recevant Abraxane par voie intraveineuse à la dose de 260 mg/m2, la variabilité intra-patient de l'AUC était de 19 % (de 3,21 % à 37,70 %). Aucun signe d'accumulation du paclitaxel n'a été observé lors des multiples cures de traitement.

Distribution :
Après administration d'Abraxane chez des patients présentant des tumeurs solides, le paclitaxel est distribué de façon égale dans les érythrocytes et dans le plasma et est fortement lié aux protéines plasmatiques (94 %).
La liaison aux protéines du paclitaxel après administration d'Abraxane a été évaluée par ultrafiltration dans une étude de comparaison intra-patient. La fraction de paclitaxel libre était significativement plus élevée avec Abraxane (6,2 %) qu'avec la formulation paclitaxel-solvant (2,3 %). Par conséquent, l'exposition au paclitaxel non lié a été plus importante avec Abraxane qu'avec la formulation paclitaxel-solvant, malgré une exposition totale comparable. Cela pourrait s'expliquer par le fait que le paclitaxel n'est pas piégé dans les micelles de Cremophor EL comme avec la formulation paclitaxel-solvant. Selon la littérature, les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines (utilisant des concentrations de paclitaxel allant de 0,1 à 50 µg/mL) indiquent que le taux de liaison protéique du paclitaxel n'est pas modifié en présence de cimétidine, de ranitidine, de dexaméthasone ou de diphénhydramine.
Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution total est d'environ 1741 litres ; le grand volume de distribution indique une distribution extravasculaire et/ou une fixation tissulaire importantes du paclitaxel.
Biotransformation et élimination :
Selon l'analyse de la littérature, les études menées in vitro sur des microsomes de foie humain et différentes coupes de tissu indiquent que le paclitaxel est principalement métabolisé en 6α-hydroxypaclitaxel et en deux métabolites mineurs, 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6α-3'-p-dihydroxypaclitaxel. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement par les isoenzymes CYP2C8, CYP3A4 et de façon concomitante par CYP2C8 et CYP3A4.
Chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique, après une perfusion de 30 minutes d'Abraxane à la dose de 260 mg/m2, la valeur moyenne de l'excrétion urinaire cumulée de substance active sous forme inchangée s'élevait à 4 % de la dose totale administrée, avec moins de 1 % sous forme de métabolites 6α-hydroxypaclitaxel et 3'-p-hydroxypaclitaxel, ce qui indique l'importance de la clairance non rénale. Le paclitaxel est éliminé principalement par métabolisme hépatique et excrétion biliaire.
Dans l'éventail de doses cliniques allant de 80 à 300 mg/m2, la clairance plasmatique moyenne du paclitaxel est de 13 à 30 l/h/m2 et la demi-vie terminale moyenne de 13 à 27 heures.
Insuffisance hépatique :
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de population d'Abraxane a été étudié chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé. Cette analyse incluait des patients ayant une fonction hépatique normale (n = 130) et des patients présentant une insuffisance hépatique préexistante légère (n = 8), modérée (n = 7) ou sévère (n = 5) (selon les critères du Organ Dysfunction Working Group du NCI). Les résultats montrent que l'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1 et ≤ 1,5 x LNS) n'a pas d'effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du paclitaxel. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 et ≤ 3 × LNS) ou sévère (bilirubine totale > 3 et ≤ 5 × LNS), la vitesse d'élimination maximale du paclitaxel est diminuée de 22 % à 26 % et l'AUC moyenne augmentée d'environ 20 % par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. L'insuffisance hépatique n'a pas d'effet sur la Cmax moyenne du paclitaxel. De plus, l'élimination du paclitaxel présente une corrélation inverse avec la bilirubine totale et une corrélation positive avec l'albuminémie.
La modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique indique qu'il n'y a pas de corrélation entre la fonction hépatique (indiquée par le taux initial d'albumine ou de bilirubine totale) et la neutropénie après ajustement pour l'exposition à Abraxane.
Il n'existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients ayant un taux de bilirubine totale > 5 × LNS ni chez les patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas métastatique (cf Posologie et Mode d'administration).
Insuffisance rénale :
L'analyse pharmacocinétique de population incluait des patients ayant une fonction rénale normale (n = 65) et des patients présentant une insuffisance rénale préexistante légère (n = 61), modérée (n = 23) ou sévère (n = 1) (conformément aux critères 2010 du projet de ligne directrice [Draft guidance] de la FDA). L'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 et < 90 mL/min) n'a pas d'effet cliniquement important sur la vitesse d'élimination maximale et l'exposition systémique (AUC et Cmax) du paclitaxel. Les données pharmacocinétiques ne sont pas suffisantes chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère et il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale.
Sujets âgés :
L'analyse pharmacocinétique de population d'Abraxane incluait des patients âgés de 24 à 85 ans ; elle montre que l'âge n'a pas d'influence significative sur la vitesse d'élimination maximale et l'exposition systémique (AUC et Cmax) du paclitaxel.
Une modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique utilisant les données de 125 patients présentant des tumeurs solides avancées indiquent que les patients âgés de ≥ 65 ans peuvent être plus susceptibles de développer une neutropénie pendant le premier cycle de traitement, bien que l'âge n'ait pas d'effet sur l'exposition plasmatique au paclitaxel.
Population pédiatrique :
La pharmacocinétique du paclitaxel après une administration intraveineuse de 30 minutes à des doses de 120 mg/m2 à 270 mg/m2 a été déterminée chez 64 patients (2 à ≤ 18 ans) dans la phase I d'une étude de phase I/II menée chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides en rechute ou réfractaires. Après une augmentation de la dose de 120 à 270 mg/m2, l'AUC(0-inf) et la Cmax moyennes du paclitaxel variaient respectivement de 8867 à 14 361 ng.h/ml et de 3488 à 8078 ng/ml.
Les valeurs d'exposition au médicament maximales normalisées en fonction de la dose étaient comparables dans la gamme de doses étudiées ; cependant, les valeurs d'exposition au médicament totales normalisées en fonction de la dose étaient comparables uniquement entre 120 mg/m2 et 240 mg/m2, avec l'AUC normalisée en fonction de la dose la plus basse pour le niveau de dose de 270 mg/m2. À la DMT de 240 mg/m2, la clairance moyenne était de 19,1 l/h et la demi-vie terminale moyenne était de 13,5 heures.
Chez les enfants et les adolescents, l'exposition au paclitaxel augmentait avec l'administration de doses plus élevées et les expositions hebdomadaires au médicament étaient plus élevées que chez les patients adultes.
Autres facteurs intrinsèques :
Les analyses pharmacocinétiques de population d'Abraxane indiquent que le sexe, l'origine ethnique (Asiatiques versus Blancs) et le type de tumeur solide n'ont pas d'effet cliniquement important sur l'exposition systémique (AUC et Cmax) du paclitaxel. L'AUC du paclitaxel est diminuée d'environ 25 % chez les patients pesant 50 kg par rapport aux patients pesant 75 kg. La pertinence clinique de cette observation est incertaine.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Le potentiel cancérogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Cependant, selon les données publiées dans la littérature, le paclitaxel est un agent potentiellement cancérogène et génotoxique aux doses utilisées en clinique en raison de son mécanisme d'action pharmacodynamique. Le paclitaxel s'est révélé clastogène in vitro (aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains) et in vivo (test du micronucleus chez les souris). Le paclitaxel s'est révélé génotoxique in vivo (test du micronucleus chez les souris) mais ne s'est pas révélé mutagène dans le test d'Ames ni dans celui de mutation génique directe dans des cellules d'ovaire de hamster chinois/hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase (CHO/HGPRT).

Le paclitaxel administré à des doses inférieures à la dose thérapeutique humaine est associé à une baisse de la fertilité lorsqu'il est administré avant et pendant la période d'accouplement chez des rats mâles et femelles et à une fœtotoxicité chez le rat. Les études effectuées chez l'animal ont montré des effets toxiques, non réversibles sur les organes reproductifs mâles à des niveaux d'exposition similaires à ceux observés en clinique.

Le paclitaxel et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de rates allaitantes. Après administration intraveineuse de paclitaxel radiomarqué à des rates aux jours 9 et 10 du postpartum, les concentrations de radioactivité dans le lait étaient plus élevées que dans le plasma et ont diminué parallèlement aux concentrations plasmatiques.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation (flacons non ouverts) :
3 ans.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Ni la congélation, ni la réfrigération n'affectent de manière indésirable la stabilité du produit. Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
Après reconstitution :
Stabilité de la suspension reconstituée dans le flacon :
La stabilité physico-chimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Stabilité de la suspension reconstituée dans la poche pour perfusion :
La stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pour une période allant jusqu'à 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, suivie d'une période de 4 heures à 25 °C, à l'abri de la lumière.
Cependant, du point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution et de remplissage des poches pour perfusion n'exclue les risques de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement après la reconstitution et le remplissage des poches pour perfusion.
S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation du produit reconstitué relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
La durée totale de conservation combinée du médicament reconstitué dans le flacon et dans la poche pour perfusion, lorsqu'il est réfrigéré et à l'abri de la lumière est de 24 heures. Ensuite, le médicament peut être conservé dans la poche pour perfusion pendant 4 heures à une température inférieure à 25 °C.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
Précautions à prendre pour la préparation et l'administration :
Le paclitaxel est un produit anticancéreux cytotoxique et, comme avec tout composé potentiellement toxique, Abraxane doit être manipulé avec prudence. Il est recommandé de porter des gants, des lunettes et des vêtements de protection. En cas de contact de la suspension avec la peau, laver la peau immédiatement et abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l'eau. Abraxane doit être dilué et administré par un personnel expérimenté, formé à la manipulation d'agents cytotoxiques. Les femmes enceintes de l'équipe soignante ne doivent pas manipuler Abraxane.
En raison du risque d'extravasation, il est conseillé de surveiller attentivement le site de perfusion afin de déceler toute infiltration éventuelle durant l'administration du médicament. Le fait de limiter la durée de la perfusion d'Abraxane à 30 minutes, conformément aux instructions, permet de réduire le risque de réactions associées à la perfusion.
Reconstitution et administration du produit :
Abraxane est commercialisé sous forme de poudre lyophilisée stérile à reconstituer avant utilisation. Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 5 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à l'albumine.
A l'aide d'une seringue stérile, injecter lentement (au moins 1 minute) 20 mL de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) dans un flacon d'Abraxane.
La solution de chlorure de sodium doit être dirigée vers la paroi interne du flacon. Afin d'éviter tout risque de formation de mousse, la solution de chlorure de sodium ne doit pas être injectée directement dans la poudre.
Une fois l'ajout terminé, le flacon doit être maintenu en position verticale pendant au moins 5 minutes afin de permettre la mouillabilité adéquate de la poudre lyophilisée. Ensuite, tourner délicatement et/ou retourner le flacon lentement pendant au moins 2 minutes jusqu'à la remise en suspension complète de toute la poudre lyophilisée. Éviter toute formation de mousse. En cas de formation de mousse ou d'agrégats, maintenir le flacon en position verticale pendant au moins 15 minutes jusqu'à leur disparition.
La suspension reconstituée doit avoir un aspect laiteux et homogène, sans précipité visible. Des agrégats de suspension reconstituée peuvent se former. En cas de présence de précipités ou d'agrégats, le flacon doit être à nouveau délicatement retourné afin d'assurer la remise en suspension complète avant utilisation.
Inspecter la suspension contenue dans le flacon pour vérifier l'absence de toute particule de matière. Ne pas administrer la suspension reconstituée si des particules de matière sont observées dans le flacon.
Calculer le volume total de suspension à 5 mg/mL correspondant à la dose requise pour le patient et injecter la quantité appropriée d'Abraxane reconstitué dans une poche pour perfusion vide, stérile, en PVC ou non.
L'utilisation de dispositifs médicaux contenant de l'huile de silicone comme lubrifiant (c'est-à-dire, seringues et poches IV) pour reconstituer et administrer Abraxane peut entraîner la formation de filaments protéiques. Administrer Abraxane à l'aide d'un set de perfusion muni d'un filtre de 15 µm, afin d'éviter l'administration de ces filaments. L'utilisation d'un filtre de 15 µm élimine les filaments et ne modifie pas les propriétés physiques ou chimiques du produit reconstitué.
L'utilisation de filtres dont la taille des pores est inférieure à 15 µm peut provoquer une obturation de ces filtres.
L'utilisation de poches plastiques ou de systèmes de perfusion sans phtalate de di-2-éthylhexyle (DEHP) n'est pas nécessaire pour préparer ou administrer Abraxane.
Après l'administration d'Abraxane, il est recommandé de rincer la tubulure avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) afin de garantir l'administration de la dose complète.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU1/07/428/001 ; CIP 3400938441871 (2008, RCP rév 30.01.2020) flacon 100 mg.
Collect uniquement dans les indications « Cancer du sein métastatique » et « Adénocarcinome du pancréas métastatique ».

Titulaire de l'AMM : Celgene Europe B.V, Winthontlaan 6 N, 3526 KV Utrecht, Pays-Bas.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié