VECTIBIX 20 mg/ml sol diluer p perf

Mise à jour : 18 Février 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie - Antinéoplasiques : Anticorps monoclonaux (Panitumumab)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - AUTRES ANTINEOPLASIQUES : ANTICORPS MONOCLONAUX (PANITUMUMAB)
Statut
Commercialisé
Excipients : sodium chlorure, sodium acétate trihydrate, acide acétique, eau ppi
Excipients à effet notoire :
EEN avec dose seuil : sodium
AMM5718185
Présentation(s)VECTIBIX 20 mg/ml S diluer perf Fl/5ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier
AMM5718185
Présentation(s)VECTIBIX 20 mg/ml S diluer perf Fl/5ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution à diluer pour perfusion à 20 mg/ml (stérile, incolore, pouvant contenir des particules protéiques amorphes visibles, translucides à blanches, de panitumumab) :  Flacons de 5 ml et de 20 ml, à usage unique.

Composition


COMPOSITION 
 p flacon
 de 5 mlde 20 ml
Panitumumab* (DCI) 
100 mg400 mg
Excipients : chlorure de sodium, trihydrate d'acétate de sodium, acide acétique glacial (pour ajustement du pH), eau ppi.

Excipient à effet notoire : sodium (0,150 mmol/ml, soit 3,45 mg/ml).

Conformément aux instructions de la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination, la concentration finale de panitumumab après préparation ne devra pas dépasser 10 mg/ml.


* Le panitumumab est un anticorps monoclonal IgG2 entièrement humain, produit à partir d'une lignée cellulaire de mammifère (CHO) par la technique de l'ADN recombinant.

Indications


DCINDICATIONS 
Vectibix est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRm) avec un statut RAS non muté (type sauvage) :

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de Vectibix chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. L'EGFR est impliqué dans le contrôle du développement prénatal et pourrait s'avérer essentiel à l'organogenèse, à la prolifération et à la différenciation normales de l'embryogenèse. Par conséquent, Vectibix peut présenter un risque potentiel pour le fœtus en cas d'administration chez la femme enceinte.

L'IgG humaine traversant la barrière placentaire, le panitumumab peut être transmis de la mère au fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces au cours du traitement par Vectibix et pendant les 2 mois qui suivent la dernière administration. Si Vectibix est utilisé pendant la grossesse ou en cas de grossesse survenant au cours du traitement, la patiente devra être avertie des risques potentiels d'interruption de grossesse ou des risques potentiels pour le fœtus.


Allaitement :

Le passage du panitumumab dans le lait maternel n'est pas connu. L'IgG humaine étant sécrétée dans le lait maternel, le panitumumab pourrait l'être également. La possibilité d'absorption et ses conséquences pour le nourrisson après ingestion ne sont pas connues. Il est recommandé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Vectibix et pendant 2 mois après administration de la dernière dose.

Fertilité :

Des études conduites chez l'animal ont montré des effets réversibles sur le cycle menstruel et une réduction de la fertilité des singes femelles (cf Sécurité préclinique). Le panitumumab peut affecter la capacité d'une femme à être enceinte.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Si les patients présentent des symptômes reliés au traitement pouvant modifier leur vision et/ou leur capacité à se concentrer ou à réagir, il est recommandé de ne pas conduire ou d'utiliser des machines jusqu'à ce que les effets disparaissent.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Les essais cliniques ont évalué des doses allant jusqu'à 9 mg/kg. Des cas de surdosage ont été rapportés à des doses allant jusqu'à environ deux fois la dose thérapeutique recommandée (12 mg/kg). Les effets indésirables observés ont été une toxicité cutanée, des diarrhées, une déshydratation, une fatigue ; ils ont été cohérents avec le profil de sécurité à la dose recommandée.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux (code ATC : L01XC08).

Mécanisme d'action :
Le panitumumab est un anticorps monoclonal IgG2 recombinant entièrement humain se liant avec une grande affinité et spécificité à l'EGFR humain. L'EGFR est une glycoprotéine transmembranaire, membre d'une sous-famille de récepteurs à tyrosine kinase de type I comprenant l'EGFR (HER1/c- ErbB-1), HER2, HER3, et HER4. L'EGFR favorise le développement cellulaire des tissus épithéliaux normaux, tels que la peau et les follicules pileux, et est exprimé sur un grand nombre de cellules tumorales.
Le panitumumab se fixe au domaine de liaison du ligand de l'EGFR et inhibe l'autophosphorylation du récepteur induite par tous les ligands connus de l'EGFR. La fixation du panitumumab à l'EGFR a pour effet l'internalisation du récepteur, l'inhibition du développement cellulaire, l'induction d'une apoptose et la diminution de la production d'interleukine 8 et du facteur de croissance endothélial vasculaire.
KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) et NRAS (Neuroblastoma RAS viral oncogene homologue) font partie de la famille de l'oncogène RAS. Les gènes KRAS et NRAS codent pour des petites protéines liées au GTP, impliquées dans la transduction du signal. Différents stimuli, incluant celui de l'EGFR, activent KRAS et NRAS qui stimulent alors d'autres protéines intracellulaires entraînant ainsi la prolifération cellulaire, la survie cellulaire et l'angiogenèse.
Les mutations constitutives des gènes RAS sont observées fréquemment dans différentes tumeurs humaines et sont impliquées à la fois dans l'oncogenèse et la progression tumorale.
Effets pharmacodynamiques :
Les tests in vitro et les études animales in vivo ont mis en évidence que le panitumumab inhibe le développement et la survie des cellules tumorales exprimant l'EGFR. Aucun effet antitumoral du panitumumab n'a été observé sur les xénogreffes tumorales humaines n'exprimant pas l'EGFR. L'ajout du panitumumab à une radiothérapie, une chimiothérapie et/ou à d'autres agents de thérapie ciblée, dans les études animales, a entraîné une augmentation des effets antitumoraux par rapport à la chimiothérapie ou aux agents thérapeutiques ciblés utilisés seuls.
Les réactions dermatologiques (incluant les affections unguéales), observées chez des patients traités par Vectibix ou autres inhibiteurs de l'EGFR, sont connues pour être associées aux effets pharmacologiques du traitement (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).
Immunogénicité :
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. Les données sur l'apparition d'anticorps dirigés contre le panitumumab ont été évaluées par deux tests immunologiques de dépistage différents pour la détection d'anticorps anti-panitumumab (un test ELISA qui détecte les anticorps de forte affinité, et un test immunologique Biosensor qui détecte à la fois les anticorps de forte et de faible affinité). Chez les patients ayant une sérologie positive à l'un des tests immunologiques de dépistage, un dosage biologique in vitro a été réalisé pour détecter les anticorps neutralisants.
En monothérapie :
  • l'incidence d'anticorps anti-panitumumab (en excluant les patients qui étaient positifs avant la première administration et les patients présentant une positivité transitoire) a été inférieure à 1 % avec la méthode ELISA avec dissociation par l'acide et de 3,8 % avec le test Biacore ;
  • l'incidence d'anticorps neutralisants (en excluant les patients qui étaient positifs avant la première administration et les patients présentant une positivité transitoire) a été inférieure à 1 % ;
  • en comparaison avec les patients n'ayant pas développé d'anticorps, aucun lien n'a été observé entre la présence d'anticorps dirigés contre le panitumumab et la pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité du traitement.
En association avec une chimiothérapie à base d'irinotécan ou d'oxaliplatine :
  • l'incidence d'anticorps anti-panitumumab (en excluant les patients qui étaient positifs avant la première administration) a été de 1 % avec la méthode ELISA avec dissociation par l'acide et inférieure à 1 % avec le test Biacore ;
  • l'incidence d'anticorps neutralisants (en excluant les patients qui étaient positifs avant la première administration) a été inférieure à 1 % ;
  • aucun signe de modification du profil de sécurité n'a été observé chez les patients qui étaient positifs pour les anticorps dirigés contre Vectibix.
La détection de la formation d'anticorps dépend de la sensibilité et de la spécificité du test.
L'incidence observée d'un test positif aux anticorps peut être influencée par plusieurs facteurs dont la méthodologie du dosage, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les traitements concomitants et la maladie sous-jacente. Par conséquent, la comparaison entre les incidences d'anticorps dirigés contre les autres produits peut induire en erreur.
Efficacité clinique en monothérapie :
L'efficacité de Vectibix en monothérapie chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (CCRm) avec progression de la maladie pendant ou après la chimiothérapie a été étudiée lors d'essais ouverts à un seul bras (585 patients) et dans deux essais contrôlés randomisés versus meilleurs soins de support (463 patients) et versus cétuximab (1010 patients).
Un essai international, randomisé, contrôlé, a été réalisé chez 463 patients atteints de cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR après échec confirmé des protocoles incluant de l'oxaliplatine et de l'irinotécan. Les patients ont été randomisés 1 : 1 afin de recevoir soit Vectibix à une dose de 6 mg/kg une fois toutes les deux semaines plus des soins palliatifs (SP), hors chimiothérapie, soit des soins palliatifs seuls. Les patients étaient traités jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Dès progression de la maladie, les patients avec SP seuls étaient éligibles pour passer vers une étude complémentaire et recevoir Vectibix à une dose de 6 mg/kg une fois toutes les deux semaines.
Le critère principal a été la SSP. Une analyse rétrospective de cette étude a été réalisée en fonction du statut KRAS (exon 2) type sauvage versus KRAS (exon 2) muté. La présence des sept mutations les plus fréquentes sur les codons 12 et 13 du gène KRAS a été analysée à partir d'échantillons de tumeur obtenus lors de la première résection de cancer colorectal. Le statut mutationnel KRAS était évaluable chez 427 (92 %) patients dont 184 présentaient une mutation. Les résultats d'efficacité issus d'une analyse avec ajustement des biais potentiels dus à des évaluations non programmées sont présentés dans le tableau ci-dessous. Aucune différence de survie globale (SG) n'a été observée entre les deux groupes.
  Population KRAS (exon 2) sauvagePopulation KRAS (exon 2) muté
Vectibix + soins palliatifs
(n = 124)
Soins palliatifs
(n = 119)
Vectibix + soins palliatifs
(n = 84)
Soins palliatifs
(n = 100)
Taux de RO n (%)17 %0 %0 %0 %
Taux de réponse (évalué par l'investigateur)*
(IC 95 %)
22 % (14, 32)0 % (0, 4)
Maladie stable34 %12 %12 %8 %
SSP
Risque relatif (IC 95 %) 0,49 (0,37 ; 0,65)
p < 0,0001
1,07 (0,77 ; 1,48)
p = 0,6880
Médiane (semaines)16,08,08,08,0
IC = intervalle de confiance.
*  Chez les patients qui ont été traités par panitumumab après progression dans le groupe soins palliatifs seuls (IC 95 %).
Dans une analyse exploratoire des échantillons tumoraux prélevés lors de cette étude, 11 des 72 patients (15 %) atteints d'une tumeur RAS non muté recevant du panitumumab ont présenté une réponse objective, contre seulement 1 patient sur 95 (1 %) atteints d'une tumeur RAS muté. De plus, comparé au traitement par soins palliatifs, le traitement par panitumumab était associé à une amélioration de la SSP chez les patients atteints d'une tumeur RAS non muté (RR = 0,38 [IC 95 % : 0,27 ; 0,56]), mais pas chez les patients atteints de tumeur RAS muté (RR = 0,98 [IC 95 % : 0,73 ; 1,31]).
L'efficacité de Vectibix a aussi été évaluée lors d'un essai en ouvert chez des patients atteints de CCRm exprimant KRAS (exon 2) non muté. Au total, 1010 patients réfractaires à la chimiothérapie ont été randomisés 1 : 1 pour recevoir Vectibix ou cétuximab, dans le but d'évaluer la non-infériorité de Vectibix par rapport au cétuximab. Le critère principal était la SG. Les critères secondaires incluaient la SSP, et le taux de RO.
Les résultats d'efficacité de l'étude sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Population KRAS (exon 2) non mutéeVectibix
(n = 499)
Cétuximab
(n = 500)
SG
Médiane (mois) (IC 95 %) 10,4 (9,4 ; 11,6) 10,0 (9,3 ; 11,0)
Risque relatif (IC 95 %) 0,97 (0,84 ; 1,11)
SSP
Médiane (mois) (IC 95 %) 4,1 (3,2 ; 4,8)4,4 (3,2 ; 4,8)
Risque relatif (IC 95 %) 1,00 (0,88 ; 1,14)
RO
n (%) (IC 95 %) 22 % (18 %, 26 %) 20 % (16 %, 24 %)
Odds ratio (IC 95 %) 1,15 (0,83 ; 1,58)
Globalement, le profil de sécurité du panitumumab était similaire à celui du cétuximab, en particulier en ce qui concerne la toxicité cutanée. Toutefois, les réactions à la perfusion étaient plus fréquentes avec le cétuximab (13 % versus 3 %) mais les déséquilibres électrolytiques étaient plus fréquents avec le panitumumab, en particulier l'hypomagnésémie (29 % versus 19 %).
Efficacité clinique en association avec une chimiothérapie :
Parmi les patients atteints d'un CCRm avec un statut RAS non muté (type sauvage), la SSP, la SG, et le taux de RO ont été améliorés chez les patients recevant du panitumumab plus une chimiothérapie (FOLFOX ou FOLFIRI) par rapport à ceux ayant reçu seulement une chimiothérapie. Les patients présentant des mutations RAS supplémentaires au-delà du KRAS (exon 2) sont peu susceptibles de bénéficier de l'ajout du panitumumab au FOLFIRI et un effet délétère a été observé chez ces patients lors de l'ajout du panitumumab au FOLFOX. Les mutations du BRAF au niveau de l'exon 15 ont été identifiées de pronostic péjoratif. Les mutations BRAF ne sont pas prédictives du résultat du traitement par panitumumab en combinaison avec FOLFOX ou avec FOLFIRI.
En première ligne en association avec FOLFOX :
L'efficacité de Vectibix en association avec l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile (5-FU) et la leucovorine (FOLFOX) a été évaluée dans un essai randomisé, contrôlé, mené chez 1183 patients atteints d'un CCRm, dans lequel le critère d'évaluation principal était la SSP. Les autres critères d'évaluation étaient la SG, le taux de RO, le temps jusqu'à la réponse, le temps jusqu'à progression et la durée de la réponse. Une analyse prospective a été effectuée en fonction du statut KRAS (exon 2) qui était évaluable chez 93 % des patients.
Une analyse rétrospective prédéfinie d'une sous-population de 641 patients sur les 656 patients atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) non muté a été effectuée. Les échantillons tumoraux des patients KRAS exon 2 (codons 12/13) non muté ont été testés pour des mutations RAS supplémentaires, de l'exon 3 (codon 61) et de l'exon 4 (codons 117/146) du KRAS, de l'exon 2 (codons 12/13), de l'exon 3 (codon 61) et de l'exon 4 (codons 117/146) du NRAS, et de l'exon 15 (codon 600) du BRAF. L'incidence de ces mutations RAS supplémentaires dans la population KRAS exon 2 non muté a été approximativement de 16 %.
Les résultats chez les patients atteints d'un CCRm RAS non muté et ceux atteints d'un CCRm RAS muté sont présentés dans le tableau ci-dessous.
  Vectibix + FOLFOX (mois)
Médiane (IC 95 %)
FOLFOX (mois)
Médiane (IC 95 %)
Différence (mois)Risque relatif (IC 95 %)
Population RAS non muté
SSP 10,1 (9,3 ; 12,0)7,9 (7,2 ; 9,3)2,20,72 (0,58 ; 0,90)
SG 26,0 (21,7 ; 30,4)20,2 (17,7 ; 23,1)5,80,78 (0,62 ; 0,99)
Population RAS muté
SSP 7,3 (6,3 ; 7,9)8,7 (7,6 ; 9,4)- 1,41,31 (1,07 ; 1,60)
SG 15,6 (13,4 ; 17,9)19,2 (16,7 ; 21,8)- 3,61,25 (1,02 ; 1,55)
Par la suite, des mutations supplémentaires au niveau de l'exon 3 (codon 59) des gènes KRAS et NRAS ont été identifiées (n = 7). Une analyse exploratoire a montré des résultats similaires à ceux du tableau précédent.
En association avec FOLFIRI :
L'efficacité de Vectibix en seconde ligne en association avec l'irinotécan, le 5-fluorouracile (5-FU) et la leucovorine (FOLFIRI) a été évaluée dans un essai randomisé, contrôlé, mené chez 1186 patients atteints d'un CCRm, dans lequel les critères d'évaluation principaux étaient la SG et la SSP. Les autres critères d'évaluation étaient le taux de RO, le temps jusqu'à la réponse, le temps jusqu'à progression et la durée de la réponse. Une analyse prospective a été effectuée en fonction du statut KRAS (exon 2) tumoral qui était évaluable chez 91 % des patients.
Une analyse rétrospective prédéfinie d'une sous-population de 586 patients sur les 597 atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) non muté (type sauvage) a été effectuée. Les échantillons tumoraux de ces patients ont été testés pour des mutations RAS et BRAF supplémentaires comme décrit précédemment. Le taux de détermination du statut RAS/BRAF a été de 85 % (1014 sur 1186 patients randomisés). L'incidence de ces mutations RAS supplémentaires (exons 3 et 4 du KRAS et exons 2, 3 et 4 du NRAS) dans la population KRAS (exon 2) non muté (type sauvage) a été approximativement de 19 %. L'incidence de la mutation de l'exon 15 du BRAF dans la population KRAS (exon 2) non muté (type sauvage) a été approximativement de 8 %. Les résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un CCRm RAS non muté (type sauvage) et chez ceux atteints d'un CCRm exprimant RAS muté sont présentés dans le tableau ci-dessous.
  Vectibix + FOLFIRI (mois)
Médiane (IC 95 %)
FOLFIRI (mois)
Médiane (IC 95 %)
Risque relatif (IC 95 %)
Population RAS non muté (type sauvage)
SSP 6,4 (5,5 ; 7,4)4,6 (3,7 ; 5,6)0,70 (0,54 ; 0,91)
SG 16,2 (14,5 ; 19,7) 13,9 (11,9 ; 16,0)0,81 (0,63 ; 1,02)
Population RAS muté
SSP 4,8 (3,7 ; 5,5)4,0 (3,6 ; 5,5)0,86 (0,70 ; 1,05)
SG 11,8 (10,4 ; 13,1) 11,1 (10,2 ; 12,4)0,91 (0,76 ; 1,10)
L'efficacité de Vectibix en première ligne en association avec FOLFIRI a été évaluée dans un essai simple bras mené chez 154 patients, dans lequel le critère d'évaluation principal était le taux de RO. Les autres critères d'évaluation étaient la SSP, le temps jusqu'à la réponse, le temps jusqu'à progression et la durée de la réponse.
Une analyse rétrospective prédéfinie d'une sous-population de 143 patients sur les 154 patients atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) non muté a été effectuée. Les échantillons tumoraux de ces patients ont été testés pour des mutations RAS supplémentaires. L'incidence de ces mutations RAS supplémentaires (KRAS exons 3, 4 et NRAS exons 2, 3, 4) dans la population KRAS (exon 2) non muté a été approximativement de 10 %.
Les résultats chez les patients atteints d'un CCRm RAS non muté et chez ceux atteints d'un CCRm RAS muté de l'analyse primaire sont présentés dans le tableau ci-dessous.
 Panitumumab + FOLFIRI
 RAS non muté (type sauvage) (n = 69)RAS muté (n = 74)
RO (%)
(IC 95 %)
59
(46 ; 71)
41
(30 ; 53)
SSP médiane (mois)
(IC 95 %)
11,2
(7,6 ; 14,8)
7,3
(5,8 ; 7,5)
Durée de la réponse médiane (mois)
(IC 95 %)
13,0
(9,3 ; 15,7)
5,8
(3,9 ; 7,8)
Temps jusqu'à progression médian (mois)
(IC 95 %)
13,2
(7,8 ; 17,0)
7,3
(6,1 ; 7,6)
En première ligne en association avec du bévacizumab et une chimiothérapie à base d'oxaliplatine ou d'irinotécan :
Dans un essai clinique randomisé, contrôlé, en ouvert, une chimiothérapie (oxaliplatine ou irinotécan) et du bévacizumab ont été administrés avec ou sans panitumumab, en traitement de première ligne des patients atteints de cancer colorectal métastatique (n = 1053 [n = 823 dans la cohorte oxaliplatine, n = 230 dans la cohorte irinotécan]). Le traitement par panitumumab a été interrompu en raison d'une réduction significative de la SSP chez les patients du bras panitumumab, observée à l'occasion d'une analyse intermédiaire.
L'objectif principal de l'étude était la comparaison de la SSP dans la cohorte oxaliplatine. Lors de l'analyse finale, le risque relatif de SSP était de 1,27 (IC 95 % : 1,06 ; 1,52). La médiane de SSP était de 10,0 mois (IC 95 % : 8,9 ; 11,0) et de 11,4 mois (IC 95 % : 10,5 ; 11,9) respectivement dans les bras avec et sans panitumumab. Une augmentation de la mortalité dans le bras panitumumab a été observée. Le risque relatif pour la survie globale était de 1,43 (IC 95 % : 1,11 ; 1,83). La médiane de survie globale était de 19,4 (IC 95 % : 18,4 ; 20,8) et de 24,5 (IC 95 % : 20,4 ; 24,5) respectivement dans les bras avec et sans panitumumab.
Une analyse complémentaire des données d'efficacité en fonction du statut KRAS (exon 2) n'a pas révélé de sous-groupe de patients bénéficiant de panitumumab en association avec des chimiothérapies à base d'oxaliplatine ou d'irinotécan et de bévacizumab. Pour les patients présentant un gène KRAS type sauvage et faisant partie de la cohorte oxaliplatine, le risque relatif de SSP était de 1,36 (IC 95 % : 1,04 ; 1,77). Pour les patients présentant un gène KRAS muté, le risque relatif de SSP était de 1,25 avec (IC 95 % : 0,91 ; 1,71). Les résultats de la SG en faveur du bras de contrôle ont été observés chez les patients présentant un gène KRAS type sauvage appartenant à la cohorte oxaliplatine (risque relatif : 1,89 [IC 95 % : 1,30 ; 2,75]). Une tendance à la dégradation du taux de survie a également été observée avec le panitumumab dans la cohorte de l'irinotécan, indépendamment du statut mutationnel KRAS. Globalement, le traitement par panitumumab combiné aux chimiothérapies standard et le bévacizumab est associé à un profil bénéfice-risque défavorable, quel que soit le statut mutationnel du gène KRAS.
Population pédiatrique :
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Vectibix dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer colorectal (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Vectibix administré en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie présente des propriétés pharmacocinétiques non linéaires.

Après une administration unique de panitumumab en perfusion d'une heure, l'aire sous la courbe (ASC) a été augmentée plus que proportionnellement à la dose. La clairance (CL) du panitumumab est descendue de 30,6 à 4,6 ml/jour/kg pour des doses augmentées de 0,75 à 9 mg/kg. Cependant, à des doses supérieures à 2 mg/kg, l'ASC du panitumumab augmente presque proportionnellement à la dose.

Après administration de la dose recommandée (6 mg/kg une fois toutes les 2 semaines en perfusion d'une heure), les concentrations de panitumumab ont atteint leur état d'équilibre après la troisième injection avec un pic moyen (± Déviation Standard [DS]) et un point minimal respectivement de 213 ± 59 µg/mL et de 39 ± 14 µg/mL. L'ASC (0-tau) moyenne (± DS) et la clairance ont été respectivement de 1306± 374 µg x jour/mL et de 4,9 ± 1,4 mL/kg/jour. La demi-vie d'élimination a été approximativement de 7,5 jours (3,6 à 10,9 jours).

Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée afin d'étudier les effets potentiels de covariables sélectionnées sur les propriétés pharmacocinétiques du panitumumab. Les résultats suggèrent que l'âge (de 21 à 88 ans), le sexe, l'ethnie, les fonctions hépatiques et rénales, les agents chimiothérapeutiques et l'intensité de coloration de l'EGFR (1+, 2+, 3+) sur la membrane des cellules tumorales n'ont eu aucun impact observable sur la pharmacocinétique du panitumumab.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique, aucune étude pharmacocinétique du panitumumab n'a été réalisée.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les effets secondaires observés chez l'animal à des niveaux d'exposition similaires à l'exposition clinique et présentant un intérêt clinique potentiel ont été : les rashs cutanés et les diarrhées étaient les principales observations des études de toxicité à doses répétées, allant jusqu'à 26 semaines, sur des singes Cynomolgus. Ces résultats ont été observés à des doses approximativement équivalentes à celle recommandée chez l'homme et ont été réversibles à l'arrêt de l'administration du panitumumab. Les rashs cutanés et les diarrhées observés chez les singes sont considérés comme reliés à l'action pharmacologique du panitumumab et sont cohérents avec les toxicités observées avec d'autres inhibiteurs anti-EGFR.

Aucune étude de mutagenèse et carcinogenèse du panitumumab n'a été effectuée.

Les études animales ne sont pas suffisantes pour déterminer les effets délétères sur le développement embryofœtal, les niveaux d'exposition fœtale au panitumumab n'ayant pas été étudiés. Le panitumumab a été responsable d'avortements et/ou de morts fœtales chez le singe Cynomolgus lors de son administration pendant la période d'organogenèse, à des doses approximativement équivalentes à la dose recommandée chez l'Homme.

Aucune étude fondamentale sur la fertilité masculine n'a été menée. Néanmoins, l'observation microscopique des organes de reproduction masculins lors d'études de toxicité à doses répétées chez le singe Cynomolgus, à des doses approximativement 5 fois supérieures à la dose humaine exprimées en mg/kg, n'a révélé aucune différence avec les singes mâles contrôle. Les études de fertilité chez les femelles Cynomolgus ont montré que le panitumumab est susceptible d'allonger les cycles menstruels et/ou de provoquer des aménorrhées et de diminuer le taux de grossesses survenues pour toutes les doses évaluées.

Aucune étude animale du panitumumab sur le développement pré et postnatal n'a été menée. Avant de commencer le traitement par Vectibix, les patients devront être prévenus des risques potentiels du panitumumab sur le développement pré et postnatal.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver au réfrigérateur (2 °C - 8 °C). Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Après dilution :
Vectibix ne contient aucun conservateur antimicrobien ou agent bactériostatique. Le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de stockage avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C. Ne pas congeler la solution diluée.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Vectibix est destiné à un usage unique. Vectibix doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), par un professionnel de santé dans des conditions d'asepsie. Ne pas secouer ni agiter vigoureusement le flacon. Vectibix doit être examiné visuellement avant administration. La solution doit être incolore et peut contenir des particules visibles translucides à blanches, amorphes et protéiques (qui seront éliminées par filtration en ligne). Ne pas administrer Vectibix si son apparence n'est pas telle que décrite ci-dessus. En utilisant uniquement une aiguille hypodermique de 21-gauge ou de diamètre inférieur, prélever la quantité nécessaire de Vectibix pour une dose de 6 mg/kg. Ne pas utiliser de dispositif sans aiguille (ex : adaptateur de flacon) pour prélever le contenu du flacon. Diluer dans un volume total de 100 mL. La concentration finale ne doit pas dépasser 10 mg/mL. Les doses supérieures à 1000 mg doivent être diluées dans 150 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) (cf Posologie et Mode d'administration). La solution diluée doit être mélangée délicatement par retournement, ne pas agiter.

Jeter le flacon et tout le liquide restant dans le flacon après utilisation.

Aucune incompatibilité n'a été observée entre Vectibix et la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans les poches en PVC ou en polyoléfine.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament réservé à l'usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/07/423/001 ; CIP 3400957181857 (RCP rév 18.12.2018) 5 ml.
EU/1/07/423/003 ; CIP 3400957182168 (RCP rév 18.12.2018) 20 ml.
Collect.
Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400893071830 (flacon de 5 ml) : 328,950 euros.
UCD 3400893071779 (flacon de 20 ml) : 1315,800 euros.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Titulaire de l'AMM : Amgen Europe BV, Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Pays-Bas.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié