ELIGARD 45 mg pdre/solv p sol inj

Mise à jour : 20 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Urologie - Néphrologie : Cancer de la prostate : Analogues de la GnRH : Leuproréline : Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Hormonothérapie - Hormones et apparentés : Analogues de la GnRH (Leuproréline)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : THERAPEUTIQUE ENDOCRINE - HORMONES ET APPARENTES : ANALOGUES DE L'HORMONE ENTRAINANT LA LIBERATION DE GONADOTROPHINES (LEUPRORELINE)
Statut
Commercialisé
Excipients :
Excipient du solvant : polymère DL-lactide coglycolide, N-méthylpyrrolidone
AMM3826338
Présentation(s)ELIGARD 45 mg Pdre/solv p sol inj Ser pdr+Ser solv
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Poudre (blanche à blanc cassé) et solvant (limpide ; incolore à jaune/marron pâle [Eligard 7,5 mg] ou incolore à jaune pâle [Eligard 22,5 mg et 45 mg]) pour solution injectable (SC) à 7,5 mg, à 22,5 mg et à 45 mg :  Kit de 2 plateaux thermoformés contenant pour l'un, 1 seringue préremplie de solvant (seringue A) + 1 piston à tige longue, et pour l'autre, 1 seringue préremplie de poudre (seringue B) + 1 aiguille stérile (20 gauge pour Eligard 7,5 mg et 22,5 mg, 18 gauge pour Eligard 45 mg), boîtes unitaires.

Composition


COMPOSITION 
Poudre :p seringue
Leuproréline acétate 
7,5 mg
ou22,5 mg
ou45 mg
(soit en leuproréline : 6,96 mg/seringue 7,5 mg ; 20,87 mg/seringue 22,5 mg ; 41,7 mg/seringue 45 mg)

Solvant : poly (D, L-lactide coglycolide : [50:50] pour Eligard 7,5 mg, [25:75] pour Eligard 22,5 mg et [15:85] pour Eligard 45 mg), N-méthylpyrrolidone.

Indications


DCINDICATIONS 
Traitement du cancer de la prostate hormonodépendant à un stade avancé et en association avec la radiothérapie dans le traitement du cancer de la prostate localisé à haut risque et localement avancé hormonodépendant.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Sans objet du fait qu'Eligard est contre-indiqué chez les femmes.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les effets d'Eligard sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. La fatigue, les vertiges et les troubles de la vision étant des effets indésirables possibles du traitement ou la conséquence de la maladie sous-jacente, l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

L'emploi abusif et le surdosage volontaire avec Eligard sont peu probables. Aucun cas d'emploi abusif ou de surdosage n'a été rapporté en pratique clinique avec l'acétate de leuproréline, mais si une exposition excessive se produisait, la surveillance du patient et l'administration d'un traitement symptomatique adjuvant sont recommandées.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Analogues de l'hormone entraînant la libération de gonadotrophines, code ATC : L02AE02.

L'acétate de leuproréline est un nonapeptide de synthèse, agoniste de l'hormone naturelle de libération des gonadotrophines (GnRH) qui, en cas d'administration prolongée, entraîne une inhibition de la sécrétion des gonadotrophines hypophysaires et une suppression de la synthèse des stéroïdes testiculaires chez l'homme. Cet effet est réversible à l'arrêt du traitement médicamenteux. Cependant, l'agoniste possède une action plus puissante que l'hormone naturelle et le temps nécessaire pour restaurer les taux de testostérone peut varier selon les patients.

L'administration d'acétate de leuproréline entraîne une élévation initiale des taux circulants d'hormones lutéinisantes (LH) et d'hormones de stimulation folliculaire (FSH), responsables d'une élévation transitoire chez l'homme des concentrations de stéroïdes d'origine gonadique, testostérone et dihydrotestostérone. L'administration continue d'acétate de leuproréline entraîne une diminution des taux de LH et de FSH. Chez l'homme, la testostérone diminue en dessous du seuil de castration (≤ 50 ng/dL). Ces diminutions apparaissent trois à cinq semaines (pour Eligard 7,5 mg et Eligard 22,5 mg) ou trois à quatre semaines (pour Eligard 45 mg) après l'instauration du traitement. Les taux moyens de testostérone à six mois sont : 6,1 ng/dL (± 0,4) pour Eligard 7,5 mg, 10,1 ng/dL (± 0,7) pour Eligard 22,5 mg, et 10,4 ng/dL (± 0,53) pour Eligard 45 mg, comparables aux taux observés après orchidectomie bilatérale.

La testostéronémie de tous les patients qui ont reçu la dose de 7,5 mg de leuproréline dans l'étude clinique pivotale a atteint des taux de castration à 6 semaines ; 94 % l'ont atteint à J28 et 98 % à J35.

La testostéronémie de tous les patients qui ont reçu la dose de 22,5 mg de leuproréline dans l'étude clinique pivotale a atteint des taux de castration à 5 semaines ; 99 % l'ont atteint à J28.

La testostéronémie de tous les patients sauf un qui ont reçu la dose de 45 mg de leuproréline dans l'étude clinique pivotale a atteint des taux de castration à 4 semaines.

Chez la grande majorité des patients, les taux de testostérone étaient en dessous de 20 ng/dL ; le bénéfice clinique de ces taux faibles n'a pas encore été établi. Les taux de PSA diminuent, après six mois, de : 94 % pour Eligard 7,5 mg, 98 % pour Eligard 22,5 mg, et 97 % pour Eligard 45 mg.

Des études à long terme ont montré que la poursuite du traitement maintenait la testostéronémie à des valeurs inférieures au seuil de castration pendant une période allant jusqu'à sept ans et probablement indéfiniment.

La taille de la tumeur n'a pas été mesurée directement pendant le programme d'étude clinique, mais on a observé une réponse indirecte de la tumeur comme l'indique une réduction de 94 % du taux moyen de PSA avec Eligard 7,5 mg, de 98 % du taux moyen de PSA avec Eligard 22,5 mg, et de 97 % du taux moyen de PSA avec Eligard 45 mg.

Un essai clinique de phase III randomisé a été mené chez 970 patients présentant un cancer de la prostate localement avancé (principalement de stades T2c à T4, et de stades T1c à T2b avec adénopathie(s) régionale(s) chez certains patients), dont 483 ont suivi un traitement par suppression androgénique de courte durée (6 mois) en association avec une radiothérapie et 487 un traitement par suppression androgénique prolongée (3 ans) en association avec une radiothérapie. Une analyse de non-infériorité a été effectuée pour comparer le traitement hormonal concomitant et adjuvant par un agoniste de la GnRH (triptoréline ou goséréline) de courte durée et de longue durée. Le taux de mortalité globale à 5 ans était respectivement de 19,0 % et 15,2 % dans les groupes de traitement de courte durée et de longue durée. Le Hazard Ratio observé de 1,42 avec une limite supérieure de 1,79 de l'IC à 95,71 % unilatéral ou de 1,09 de l'IC à 95,71 % bilatéral ; 1,85 (p = 0,65 pour la non-infériorité) montre que l'association de la radiothérapie et d'un traitement par suppression androgénique de 6 mois induit une survie inférieure par rapport à la radiothérapie associée à un traitement par suppression androgénique de 3 ans. La survie globale à 5 ans est respectivement de 84,8 % et 81,0 % avec le traitement de longue durée et le traitement de courte durée. La qualité de vie globale évaluée à l'aide du questionnaire QLQ-C30 n'était pas significativement différente entre les deux groupes (p = 0,37). Les résultats sont dus principalement à la population de patients présentant des tumeurs localement avancées.

Les arguments étayant l'indication dans le cancer de la prostate localisé à haut risque sont basés sur des études publiées relatives à l'association de la radiothérapie et d'analogues de la GnRH, dont l'acétate de leuproréline. Les données cliniques de cinq études publiées ont été analysées (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 et d'Amico et al., JAMA, 2004), elles démontrent toutes un bénéfice de l'association d'un analogue de la GnRH et de la radiothérapie. Il n'était pas possible de distinguer clairement dans les études publiées les populations étudiées respectives pour les indications dans le cancer de la prostate localement avancé et dans le cancer de la prostate localisé à haut risque.

Les données cliniques ont montré qu'une radiothérapie suivie d'un traitement par suppression androgénique de 3 ans est préférable à une radiothérapie suivie d'un traitement par suppression androgénique de 6 mois.

Chez les patients présentant un cancer de stade T3 à T4 qui reçoivent une radiothérapie, la durée du traitement par suppression androgénique préconisée dans les recommandations médicales est de 2 à 3 ans.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Chez les patients atteints d'un cancer avancé de la prostate, les concentrations sériques moyennes de leuproréline augmentent après l'injection initiale et atteignent 25,3 ng/ml après 4 à 8 heures (Cmax) pour Eligard 7,5 mg, 127 ng/ml après 4,6 heures (Cmax) pour Eligard 22,5 mg, et 82 ng/ml après 4,4 heures (Cmax) pour Eligard 45 mg.
Après l'augmentation initiale survenant après chaque injection (phase plateau observée après chaque injection du 2e au 28e jour pour Eligard 7,5 mg, du 3e au 84e jour pour Eligard 22,5 mg, et du 3e au 168e jour pour Eligard 45 mg), les concentrations sériques restent relativement constantes (0,28 à 1,67 ng/ml pour Eligard 7,5 mg, et 0,2 à 2 ng/ml pour Eligard 22,5 mg et Eligard 45 mg). Il n'existe aucun élément indiquant une accumulation au cours de l'administration répétée.
Distribution :
Le volume moyen de distribution de la leuproréline à l'état d'équilibre après une administration intraveineuse en bolus à des volontaires sains de sexe masculin était de 27 litres. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines varie entre 43 % et 49 %.
Élimination :
Chez des volontaires sains de sexe masculin, l'administration intraveineuse en bolus de 1 mg d'acétate de leuproréline a entraîné une clairance systémique moyenne de 8,34 l/h, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 3 heures selon un modèle à deux compartiments.
Aucune étude d'excrétion du médicament n'a été réalisée avec Eligard.
Aucune étude sur le métabolisme d'Eligard n'a été réalisée.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les études pré-cliniques avec l'acétate de leuproréline ont montré des effets sur le système de reproduction des deux sexes, effets attendus compte tenu du profil pharmacologique connu. Ces effets se sont révélés réversibles après l'arrêt du traitement et une période appropriée de régénération. L'acétate de leuproréline n'a pas révélé d'activité tératogène. Une embryotoxicité/létalité a été observée chez le lapin, liée aux effets pharmacologiques de l'acétate de leuproréline sur le système reproductif.

Des études de cancérogénicité ont été réalisées chez le rat et la souris pendant 24 mois. Chez le rat, une augmentation dose-dépendante des apoplexies pituitaires a été observée après administration sous-cutanée aux doses de 0,6 à 4 mg/kg/jour. Aucun effet de ce type n'a été observé chez la souris.

L'acétate de leuproréline et la formulation 1 mois Eligard 7,5 mg ne se sont pas révélés mutagènes lors de tests réalisés in vitro et in vivo.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

La leuproréline contenue dans la seringue B doit être mélangée uniquement avec le solvant de la seringue A et ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation avant reconstitution :
2 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

Ce produit doit être à température ambiante avant l'injection. Le sortir du réfrigérateur environ 30 minutes avant utilisation.

Une fois sorti du réfrigérateur, le produit peut être conservé dans son emballage d'origine à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant 4 semaines maximum.

Après la première ouverture du plateau, la poudre et le solvant pour solution injectable doivent être immédiatement utilisés pour reconstituer le médicament et l'administrer au patient.

Après reconstitution :
Administrer le produit immédiatement, la viscosité de la solution augmentant avec le temps.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Laisser le produit se réchauffer à température ambiante en le sortant du réfrigérateur environ 30 minutes avant utilisation.

Merci de préparer en premier le patient pour l'injection, puis la préparation du produit, en suivant les instructions ci-dessous. En cas de préparation inadéquate du produit, ce dernier ne doit pas être administré, puisqu'un manque d'efficacité clinique peut survenir du fait d'une reconstitution incorrecte du produit.

  1. Ouvrir les deux plateaux (déchirer le papier aluminium par le coin reconnaissable par une petite bulle) et vider le contenu sur un plan de travail propre (deux plateaux, contenant la seringue A [figure 1.1] et la seringue B [figure 1.2]). Jeter les sachets de dessicants.

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  2. Tirer d'un coup sec, sans dévisser, le piston bleu à tige courte de la seringue B (figure 2). Le bouchon gris attaché au piston bleu doit venir en même temps. Puis jeter ces derniers.
    Ne pas essayer de mélanger le produit avec les deux bouchons gris en place dans la seringue B.

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  3. Visser doucement le long piston blanc dans le bouchon gris restant dans la seringue B (figure 3).

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  4. Retirer la coiffe grise de la seringue B et mettre de côté la seringue (figure 4).

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  5. Tenir la seringue A en position verticale, coiffe transparente en haut pour prévenir les fuites de liquide et dévisser la coiffe transparente de la seringue A (figure 5).

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  6. Toujours en position verticale, relier les deux seringues l'une à l'autre : fixer la seringue B au-dessus de la seringue A en poussant et tournant la seringue B dans la seringue A jusqu'à la sécurité (figures 6a et 6b). Ne pas trop serrer.

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  7. Retourner les deux seringues connectées entre elles, en continuant à les tenir en position verticale, de façon à avoir la seringue B en bas ; injecter le liquide contenu dans la seringue A dans la seringue B contenant la poudre (acétate de leuproréline) ; figure 7.

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  8. En position horizontale, pousser et tirer alternativement, doucement les pistons des 2 seringues (une soixantaine de fois au total, ce qui prend environ 60 secondes) afin de mélanger parfaitement le produit et d'obtenir une suspension homogène, visqueuse (figure 8). Ne pas incliner le système des seringues (sous peine de dévisser en partie les seringues et d'entraîner des fuites).

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    Parfaitement mélangé, le produit apparaîtra visqueux avec une gamme de couleurs allant :
    • de l'incolore à blanc, à marron pâle (Eligard 7,5 mg) ;
    • de l'incolore à blanc, à jaune pâle (Eligard 22,5 mg et 45 mg).
    (Ce qui inclut toutes les nuances du blanc au jaune pâle.)
    Merci de noter que le produit doit être mélangé comme décrit, le secouer ne mélangera pas le produit correctement.
    Important : Après avoir procédé au mélange, passer à l'étape suivante immédiatement, le produit devenant de plus en plus visqueux avec le temps. Ne pas mettre au réfrigérateur le produit mélangé.
  9. Tenir les seringues en position verticale, la seringue B étant en bas. Les seringues doivent rester bien assemblées. Transférer tout le produit mélangé dans la seringue B (la seringue large et courte pour Eligard 7,5 mg et 22,5 mg, la seringue large pour Eligard 45 mg) en poussant le piston de la seringue A et en tirant doucement le piston de la seringue B en même temps (figure 9).

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  10. Séparer la seringue A de la seringue B en continuant à appuyer fermement sur le piston de la seringue A (figure 10, ci-dessus).
    S'assurer que le produit ne fuit pas car sinon l'aiguille ne sera pas correctement sécurisée.
    Merci de noter : Il pourra rester des petites bulles d'air ou une grosse bulle d'air dans la préparation. Ceci n'est pas gênant.
    Au cours de cette étape, ne pas essayer de purger les bulles d'air de la seringue B car le produit pourrait être perdu.
  11. - Tenir la seringue B droite et retenir le piston blanc afin d'éviter toute perte du produit.
    - Ouvrir le conditionnement de l'aiguille sécurisée en retirant le papier au dos de celui-ci et sortir l'aiguille sécurisée. Ne pas retirer le dispositif de sécurité articulé.
    - Assembler l'aiguille sécurisée à la seringue B en tenant la seringue droite et en tournant délicatement l'aiguille d'environ trois quarts de tour dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce qu'elle soit immobilisée (figure 11).
    Ne pas trop serrer car ceci peut fissurer l'embase de l'aiguille, entraînant une fuite du produit durant l'injection.
    Si l'embase de l'aiguille se fissure, semble endommagée ou présente la moindre fuite, le produit ne doit pas être utilisé. L'aiguille endommagée ne doit pas être substituée/remplacée et le produit ne doit pas être injecté. La totalité du produit doit être éliminée en toute sécurité.
    Si l'embase de l'aiguille est endommagée, un nouveau produit doit être utilisé en remplacement.

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  12. Ecarter le dispositif de sécurité de l'aiguille et retirer le capuchon protecteur de l'aiguille avant l'administration du produit (figure 12, ci-dessus).
    Important : Ne pas enclencher le dispositif de sécurité de l'aiguille avant l'administration.
  13. Avant administration, purger les grandes bulles d'air de la seringue B. Administrer le produit par voie sous-cutanée tout en maintenant le dispositif de sécurité écarté de l'aiguille. S'assurer que la totalité du produit contenu dans la seringue B a bien été injectée.
  14. Après injection, verrouiller le dispositif de sécurité en suivant les instructions listées ci-dessous :
    Fermeture sur une surface plane :
    Appuyer sur le dispositif de sécurité, levier en bas, sur une surface plane (figures 14.1a et b) pour recouvrir l'aiguille et verrouiller le dispositif de sécurité.

    Schéma

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    Un « clic » confirme, de façon sonore et tactile, que le dispositif est verrouillé. En position verrouillée, la pointe de l'aiguille est complètement recouverte (figure 14.1b).
    Fermeture avec votre pouce :
    Placer votre pouce sur dispositif de sécurité (Figure 14.2a), recouvrir la pointe de l'aiguille et verrouiller le dispositif de sécurité.

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    Un « clic » confirme, de façon sonore et tactile, que le dispositif est verrouillé. En position verrouillée, la pointe de l'aiguille est complètement recouverte (figure 14.2b).
  15. Une fois que le dispositif de sécurité est verrouillé, jeter l'aiguille et la seringue immédiatement dans une poubelle appropriée.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement :
  • la poursuite du traitement nécessite la réalisation d'un dosage de la testostéronémie tous les 3 mois ;
  • le prescripteur mentionne sur l'ordonnance que ce dosage a été réalisé.
AMM3400936690868 (2005, RCP rév 18.01.2019) 7,5 mg.
3400936690929 (2005, RCP rév 18.01.2019) 22,5 mg.
3400938263381 (2007, RCP rév 18.01.2019) 45 mg.
  
Prix :109,63 euros (solution injectable à 7,5 mg).
317,13 euros (solution injectable à 22,5 mg).
602,97 euros (solution injectable à 45 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié