ALIMTA 100 mg pdre p sol diluer p perf

Mise à jour : 17 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Chimiothérapie cytotoxique - Antimétabolites : Antifoliques (Pémétrexed)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - ANTIMETABOLITES : ANALOGUES DE L'ACIDE FOLIQUE (PEMETREXED)
Statut
Commercialisé
Excipients : mannitol, acide chlorhydrique, sodium hydroxyde
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : caoutchouc
AMM3830802
Présentation(s)ALIMTA 100 mg Pdr sol dil perf 1Fl
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Poudre (lyophilisée ; de couleur blanche à jaune pâle ou jaune verdâtre) pour solution à diluer pour perfusion à 100 mg et à 500 mg :  Flacons, boîtes unitaires.

Composition


COMPOSITION 
 p flacon
Pémétrexed (DCI) disodique exprimé en pémétrexed  
100 mg
ou
500 mg
Excipients (communs) : mannitol, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium.

Après reconstitution (cf Modalités de manipulation et d'élimination), chaque flacon contient 25 mg/mL de pémétrexed.

Excipient à effet notoire : sodium (approximativement 11 mg/fl à 100 mg et 54 mg/fl à 500 mg).

Indications


DCINDICATIONS 
Mésothéliome pleural malin : Cancer bronchique non à petites cellules :

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Contraception chez les hommes et les femmes :

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par pémétrexed.

Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Il doit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Des mesures contraceptives ou l'abstinence sont recommandées.


Grossesse :

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation du pémétrexed chez la femme enceinte, cependant le pémétrexed, comme d'autres antimétabolites, est suspecté d'entraîner des malformations lorsqu'il est administré pendant la grossesse. En effet, les études chez l'animal mettent en évidence une toxicité de la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le pémétrexed ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf cas de nécessité absolue, après avoir évalué le bénéfice pour la mère et le risque pour le fœtus (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).


Allaitement :

L'excrétion du pémétrexed dans le lait maternel est inconnue. En raison du risque d'effets indésirables chez le nouveau-né allaité, l'allaitement doit être interrompu lors d'un traitement par le pémétrexed (cf Contre-indications).

Fertilité :

Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que le pémétrexed pouvait causer une fatigue. Si cet effet se produit, les patients doivent éviter de conduire des véhicules et d'utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Les symptômes rapportés en cas de surdosage incluent neutropénie, anémie, thrombopénie, mucite, polyneuropathie sensitive et éruption cutanée. Les complications prévisibles d'un surdosage incluent la dépression médullaire, se manifestant par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie. De plus, une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée et/ou une mucite peuvent être rapportées. En cas de suspicion de surdosage, la numération formule sanguine des patients doit être surveillée et un traitement symptomatique sera mis en œuvre, selon les cas. L'utilisation d'acide folinique/folinate de calcium dans la prise en charge d'un surdosage de pémétrexed doit être envisagée.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Analogues de l'acide folique (code ATC : L01BA04).

Alimta est un agent antinéoplasique antifolate multicible qui agit en interrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.

Des études in vitro ont montré que le pémétrexed se comporte comme un antifolate multicible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pour la biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pémétrexed est transporté dans les cellules à la fois par les systèmes de transport des folates réduits et les protéines membranaires transporteuses de folates. Une fois dans la cellule, le pémétrexed est rapidement et efficacement converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates sont retenues dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT. La polyglutamation est un processus temps et concentration-dépendant qui se déroule dans les cellules tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamatés ont une demi-vie intracellulaire augmentée, prolongeant l'action du produit dans les cellules tumorales.

L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Alimta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications autorisées (cf Posologie et Mode d'administration).

Efficacité clinique :
Mésothéliome :
L'étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle, EMPHACIS comparant Alimta plus cisplatine versus cisplatine chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure a montré que les patients traités par Alimta et cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en termes de survie globale médiane de 2,8 mois par rapport aux patients traités par cisplatine seul. Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose et en vitamine B12 a été introduite dans le traitement des patients afin d'en réduire la toxicité. L'analyse principale de cette étude a été effectuée sur la population de tous les patients randomisés dans un des bras ayant reçu le traitement correspondant (patients randomisés et traités). Une analyse de sous-groupe a été effectuée chez les patients qui ont reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 pendant toute la durée de leur traitement (patients totalement supplémentés). Les résultats d'efficacité de ces analyses sont résumés dans le tableau suivant :
Résultats d'efficacité d'Alimta + cisplatine versus cisplatine dans le mésothéliome pleural malin
Paramètre d'efficacitéPatients randomisés et traitésPatients totalement supplémentés
Alimta/cisplatine
(N = 226)
Cisplatine
(N = 222)
Alimta/cisplatine
(N = 168)
Cisplatine
(N = 163)
Survie globale médiane (mois)
[IC 95 %]
12,1
(10,0-14,4)
9,3
(7,8-10,7)
13,3
(11,4-14,9)
10,0
(8,4-11,9)
Test du log-rank (p*) 0,0200,051
Temps médian jusqu'à progression tumorale (mois)
[IC 95 %]
5,7
(4,9-6,5)
3,9
(2,8-4,4)
6,1
(5,3-7,0)
3,9
(2,8-4,5)
Test du log-rank (p*) 0,0010,008
Temps jusqu'à échec du traitement (mois)
[IC 95 %]
4,5
(3,9-4,9)
2,7
(2,1-2,9)
4,7
(4,3-5,6)
2,7
(2,2-3,1)
Test du log-rank (p*) 0,0010,001
Taux de réponse globale**
[IC 95 %]
41,3 %
(34,8-48,1)
16,7 %
(12,0-22,2)
45,5 %
(37,8-53,4)
19,6 %
(13,8-26,6)
Test exact de Fisher (p*) < 0,001< 0,001
Abréviation : IC = intervalle de confiance.
*  La valeur de p s'applique à la comparaison entre les bras.
**  Dans le bras Alimta/cisplatine : patients randomisés et traités (N = 225) et patients supplémentés totalement (N = 167).

Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement importants (douleur et dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le bras Alimta/cisplatine (212 patients) comparé au bras cisplatine seul (218 patients) a été démontrée en utilisant l'échelle des symptômes du cancer du poumon « Lung Cancer Symptom Scale ».
Des différences statistiquement significatives dans le bilan de la fonction pulmonaire ont été également observées. La différence entre les deux bras a été démontrée par l'amélioration de la fonction pulmonaire dans le bras Alimta/cisplatine et la détérioration de celle-ci au cours du temps dans le bras contrôle.
Les données chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin traités par Alimta seul sont limitées.
Alimta a été étudié à la dose de 500 mg/m2 en monothérapie chez 64 patients atteints de mésothéliome pleural malin n'ayant jamais reçu de chimiothérapie. Le taux de réponse globale était de 14,1 %.
CBNPC, traitement en seconde ligne :
Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant Alimta versus docétaxel chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), localement avancé ou métastatique, ayant reçu une chimiothérapie antérieure, a montré des temps de survie globale médiane de 8,3 mois pour les patients traités par Alimta (population en intention de traiter n = 283) et de 7,9 mois pour les patients traités par docétaxel (population en intention de traiter n = 288). La chimiothérapie antérieure n'incluait pas Alimta. Une analyse de l'impact de l'histologie du CBNPC sur l'effet du traitement en termes de survie globale a été réalisée. Les résultats étaient en faveur d'Alimta comparé au docétaxel dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde (n = 399, 9,3 versus 8,0 mois, risque relatif ajusté = 0,78 ; 95 % IC = 0,61-1,00, p = 0,047) et en faveur du docétaxel dès lors que l'histologie était de type carcinome à cellules épidermoïdes (n = 172, 6,2 versus 7,4 mois, risque relatif ajusté = 1,56 ; 95 % IC = 1,08-2,26, p = 0,018). Aucune différence cliniquement significative n'était observée entre les sous-groupes histologiques concernant le profil de sécurité d'Alimta.
Des données cliniques limitées d'une étude à part, de phase 3, contrôlée, suggèrent que les données d'efficacité (survie globale, survie sans progression) de pémétrexed sont similaires entre les patients précédemment prétraités par docétaxel (n = 41) et les patients n'ayant pas reçu de traitement antérieur par docétaxel (n = 540).
Résultats d'efficacité d'Alimta versus docétaxel dans le CBNPC - Population en intention de traiter
     Alimta Docétaxel
Survie (mois)(N = 283) (N = 288)
- Médiane (mois)
8,37,9
- IC 95 % pour la médiane
(7,0-9,4)(6,3-9,2)
- Risque relatif
0,99
- IC 95 % pour le risque relatif
(0,82-1,20)
- Test de non-infériorité (risque relatif) valeur du p
0,226
Survie sans progression (mois)(N = 283) (N = 288)
- Médiane
2,92,9
- Risque relatif (IC 95 %)
0,97 (0,82-1,16)
Temps jusqu'à échec du traitement (mois)(N = 283) (N = 288)
- Médian
2,32,1
- Risque relatif (IC 95 %)
0,84 (0,71-0,997)
Réponse (n : qualifié pour la réponse)(N = 264) (N = 274)
- Taux de réponse (%) [IC 95 %]
9,1 (5,9-13,2)8,8 (5,7-12,8)
- Maladie stable (%)
45,846,4
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; N = population totale.
CBNPC, traitement en première ligne :
Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant Alimta plus cisplatine versus gemcitabine plus cisplatine chez les patients chimio-naïfs atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique (stade IIIb ou IV) a montré qu'Alimta plus cisplatine (population en intention de traiter (ITT) : n = 862) avait atteint son objectif principal et montrait une efficacité clinique similaire à la gemcitabine plus cisplatine (population en ITT : n = 863) en survie globale (risque relatif ajusté 0,94 ; 95 % IC = 0,84-1,05). Tous les patients inclus dans cette étude avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1.
L'analyse primaire d'efficacité était basée sur la population en ITT. Les analyses de sensibilité des principaux critères d'efficacité ont été également évaluées sur la population Qualifiée au Protocole (QP). Les analyses d'efficacité utilisant la population QP sont en accord avec celles utilisant la population en ITT et soutiennent la non-infériorité d'Alimta-cisplatine versus gemcitabine-cisplatine.
La survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale étaient similaires entre les bras de traitement : la médiane de la SSP était de 4,8 mois pour Alimta plus cisplatine versus 5,1 mois pour gemcitabine plus cisplatine (risque relatif ajusté 1,04 ; 95 % IC = 0,94-1,15), et le taux de réponse globale était de 30,6 % (95 % IC = 27,3-33,9) pour Alimta plus cisplatine versus 28,2 % (95 % IC = 25,0-31,4) pour gemcitabine plus cisplatine. Les données sur la SSP étaient partiellement confirmées par une revue indépendante (400/1725 patients étaient sélectionnés au hasard pour cette revue). L'analyse de l'impact de l'histologie du CBNPC sur la survie globale a démontré des différences cliniquement pertinentes en termes de survie en fonction de l'histologie, voir tableau ci-dessous.
Résultats d'efficacité d'Alimta plus cisplatine versus gemcitabine plus cisplatine en première ligne de traitement du cancer bronchique non à petite cellule - population en ITT et sous-groupes histologiques
Population en ITT et sous-groupes histologiquesMédiane de survie globale en mois
(95 % IC)
Risque relatif ajusté
(95 % IC)
Supériorité
valeur p
A + CG + C
Population en ITT
(N = 1725)
10,3
(9,8 - 11,2)
N = 862
10,3
(9,6 - 10,9)
N = 8630,94*
(0,84 - 1,05)
0,259
Adénocarcinome
(N = 847)
12,6
(10,7 - 13,6)
N = 43610,9
(10,2 - 11,9)
N = 4110,84
(0,71 - 0,99)
0,033
Grandes cellules
(N = 153)
10,4
(8,6 - 14,1)
N = 766,7
(5,5 - 9,0)
N = 770,67
(0,48 - 0,96)
0,027
Autre
(N = 252)
8,6
(6,8 - 10,2)
N = 1069,2
(8,1 - 10,6)
N = 1461,08
(0,81 - 1,45)
0,586
Cellules squameuses
(N = 473)
9,4
(8,4 - 10,2)
N = 24410,8
(9,5 - 12,1)
N = 2291,23
(1,00 - 1,51)
0,050
Abréviations : A = Alimta ; C = cisplatine ; G = gemcitabine ; IC = intervalle de confiance ; ITT = population en intention de traiter ; N = taille population totale.
*  Statistiquement significatif pour la non-infériorité, un intervalle de confiance entier pour le risque relatif bien en dessous de 1,17645 fois la marge de non-infériorité (p < 0,001).

Graphique de Kaplan Meier sur la survie globale par histologie
Schéma
Schéma
Aucune différence cliniquement significative n'était observée entre les sous-groupes histologiques concernant le profil de sécurité d'Alimta plus cisplatine.
Les patients traités avec Alimta et cisplatine nécessitaient moins de transfusions (16,4 % versus 28,9 %, p < 0,001), de transfusions de globules rouges (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) et de transfusions de plaquettes (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). Les patients nécessitaient également une administration moindre d'érythropoïétine/darbopoïétine (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %, p = 0,004) et de préparations à base de fer (4,3 % versus 7,0 %, p = 0,021).
CBNPC, traitement de maintenance :
JMEN :
Une étude clinique de phase 3 (JMEN) multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l'efficacité et la sécurité du traitement de maintenance par Alimta plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 441) par rapport au placebo plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 222) chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dont la maladie n'a pas progressé après 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet contenant du cisplatine ou du carboplatine en association avec la gemcitabine, le paclitaxel, ou le docétaxel. Le doublet en traitement de première ligne contenant Alimta n'était pas inclus. Tous les patients inclus dans cette étude avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ont reçu le traitement de maintenance jusqu'à progression de la maladie. L'efficacité et la sécurité ont été évaluées dès randomisation après avoir complété le traitement en première ligne (induction). La médiane du nombre de cycles reçus par les patients a été de 5 cycles dans le bras Alimta et de 3,5 dans le bras placebo. Un total de 213 patients (48,3 %) a complété ≥ 6 cycles de traitement et un total de 103 patients (23,4 %) a complété ≥ 10 cycles de traitement avec Alimta.
L'étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative en SSP dans le bras Alimta par rapport au bras placebo (n = 581, population revue indépendamment ; médiane de 4,0 mois et 2,0 mois, respectivement) (risque relatif = 0,60, 95 % IC = 0,49-0,73, p < 0,00001). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions de l'évaluation faite par l'investigateur concernant la SSP. La survie globale médiane pour la population globale (n = 663) était de 13,4 mois pour le bras Alimta et 10,6 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,79 (95 % IC = 0,65-0,95 ; p = 0,01192).
En accord avec les autres études cliniques avec Alimta, une différence en terme d'efficacité en fonction de l'histologie du CBNPC a été observée dans l'étude JMEN. Pour les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (n = 430, population revue indépendamment), la SSP médiane était de 4,4 mois pour le bras Alimta et de 1,8 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,47 (95 % IC = 0,37-0,60, p = 0,00001). La survie globale médiane pour les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (n = 481) était de 15,5 mois pour le bras Alimta et 10,3 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,70 (95 % IC = 0,56-0,88, p = 0,002). En incluant la phase d'induction, la survie globale médiane chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde était de 18,6 mois pour le bras Alimta et 13,6 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,71 (95 % IC = 0,56-0,88, p = 0,002).
Les résultats sur la SSP et la survie globale chez les patients avec une histologie de type épidermoïde n'ont suggéré aucun avantage pour Alimta par rapport au placebo.
Il n'y a pas eu de différences cliniquement pertinentes observées concernant le profil de sécurité d'Alimta au sein des sous-groupes histologiques.
JMEN : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale versus placebo chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde
Schéma
Schéma
PARAMOUNT :
Une étude clinique de phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l'efficacité et la sécurité d'Alimta poursuivi en traitement de maintenance plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 359) par rapport au placebo plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 180) chez des patients atteints de CBNPC localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde et dont la maladie n'a pas progressé après 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet Alimta associé au cisplatine. Parmi les 939 patients traités par Alimta plus cisplatine en induction, 539 patients ont été randomisés pour un traitement de maintenance par pémétrexed ou par placebo. Parmi les patients randomisés, 44,9 % avaient une réponse complète ou partielle et 51,9 % avaient une maladie stable suite au traitement Alimta plus cisplatine en induction. Les patients randomisés pour le traitement de maintenance devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1. La durée médiane entre le début du traitement Alimta plus cisplatine en induction et le début du traitement de maintenance était de 2,96 mois pour les deux bras de traitement (bras pémétrexed et bras placebo). Les patients randomisés ont reçu le traitement de maintenance jusqu'à progression de la maladie. L'efficacité et la sécurité ont été évaluées à partir de la randomisation après avoir complété le traitement en première ligne (induction). Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement de maintenance avec Alimta et 4 cycles de placebo. Un total de 169 patients (47,1 %) ont reçu au moins 6 cycles d'Alimta en traitement de maintenance, ce qui représente un total d'au moins 10 cycles d'Alimta.
L'étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la Survie Sans Progression (SSP) dans le bras Alimta par rapport au bras placebo (n = 472, revue indépendante de la population ; médianes respectives de 3,9 mois et 2,6 mois) (risque relatif = 0,64, IC à 95 % = 0,51-0,81, p = 0,0002). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions de l'évaluation faite par l'investigateur concernant la SSP.
Pour les patients randomisés, la SSP médiane évaluée par l'investigateur, mesurée depuis le début du traitement par Alimta plus cisplatine en induction, était de 6,9 mois pour le bras Alimta et 5,6 mois pour le bras placebo (risque relatif = 0,59, IC à 95 % = 0,47-0,74).
Suite à un traitement d'induction avec Alimta plus cisplatine (4 cycles), le traitement par Alimta était statistiquement supérieur au placebo pour la Survie Globale (SG) (médiane de 13,9 mois versus 11,0 mois, HR = 0,78, 95 % IC = 0,64-0,96, p = 0,0195). Au moment de l'analyse finale de la survie, 28,7 % des patients étaient en vie ou perdus de vue dans le bras Alimta versus 21,7 % dans le bras placebo. L'effet relatif du traitement par Alimta était constant au sein des sous-groupes (incluant le stade de la maladie, la réponse à l'induction, le Performance Status ECOG, le statut de fumeur, le sexe, l'histologie et l'âge) et similaire à celui observé dans les analyses de SG et SSP non ajustées. Les taux de survie à 1 an et à 2 ans des patients sous Alimta étaient de 58 % et 32 % respectivement, comparés à 45 % et 21 % pour les patients sous placebo. Depuis le début du traitement d'induction de première ligne avec Alimta plus cisplatine, la SG médiane des patients était de 16,9 mois pour le bras Alimta et de 14,0 mois pour le bras placebo (HR = 0,78, 95 % IC = 0,64-0,96). Le pourcentage des patients ayant reçu un traitement après l'étude était de 64,3 % pour Alimta et 71,7 % pour le placebo.
PARAMOUNT : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la Survie Globale (SG) pour Alimta poursuivi en maintenance versus placebo chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (mesurée depuis la randomisation)
Schéma
Schéma
Les profils de sécurité d'Alimta en maintenance dans les 2 études JMEN et PARAMOUNT étaient similaires.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed en monothérapie ont été évalués chez 426 patients cancéreux présentant différentes tumeurs solides recevant des doses de 0,2 à 838 mg/m2, en perfusion de 10 minutes. Le pémétrexed a un volume de distribution à l'équilibre de 9 L/m2. Des études in vitro indiquent que le pémétrexed est lié à environ 81 % aux protéines plasmatiques. Cette liaison n'est pas notablement modifiée par une insuffisance rénale, de quelque degré qu'elle soit. Le métabolisme hépatique du pémétrexed est limité. Le pémétrexed est principalement éliminé dans les urines, 70 à 90 % de la dose étant retrouvée inchangée dans les urines des premières 24 heures suivant l'administration. Les études in vitro indiquent que le pémétrexed est activement sécrété par OAT3 (transporteur d'anions organiques 3). La clairance systémique totale est de 91,8 mL/min et la demi-vie d'élimination est de 3,5 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine de 90 mL/min). La variabilité interindividuelle de la clairance est modérée (19,3 %). L'exposition systémique totale (aire sous la courbe - AUC) et la concentration maximale (Cmax) augmentent proportionnellement à la dose. Les caractéristiques pharmacocinétiques du pémétrexed sont constantes d'un cycle à l'autre.

Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed ne sont pas influencés par l'administration concomitante de cisplatine. La supplémentation en acide folique par voie orale et en vitamine B12 par voie intramusculaire n'affecte pas la pharmacocinétique du pémétrexed.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

L'administration de pémétrexed à des souris gravides s'est traduite par une diminution de la viabilité des fœtus, une diminution du poids des fœtus, une ossification incomplète du squelette et des fentes palatines.

L'administration de pémétrexed chez des souris mâles a eu des effets toxiques sur la reproduction, caractérisés par une réduction de la fertilité et par une atrophie testiculaire. Dans une étude conduite chez le chien beagle avec injection de bolus intraveineux pendant 9 mois, des effets sur les testicules (dégénérescence/nécrose de l'épithélium séminifère) ont été observés. Cela suggère que le pémétrexed peut altérer la fertilité masculine. La fertilité féminine n'a pas été étudiée.

Le pémétrexed n'a pas montré de potentiel mutagène, que ce soit dans le test d'induction d'aberrations chromosomiques in vitro sur cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) ou dans le test d'Ames. Le pémétrexed s'est montré clastogène dans le test in vivo sur micronoyaux de souris.

Il n'a pas été conduit d'étude sur le potentiel carcinogène du pémétrexed.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Le pémétrexed est physiquement incompatible avec les diluants contenant du calcium, incluant les solutions injectables Ringer et Ringer lactate. En l'absence d'autres études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation des flacons de poudre non entamés :
3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Solution reconstituée et solution diluée :
Lorsqu'elles sont préparées selon les instructions, les solutions reconstituées et diluées d'Alimta ne contiennent pas de conservateur antibactérien. La stabilité physique et chimique de la solution reconstituée et de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à température réfrigérée. D'un point de vue microbiologique, le produit devrait être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
  1. Utiliser des techniques aseptiques pour la reconstitution et la dilution ultérieure de la solution de pémétrexed pour administration par perfusion intraveineuse.
  2. Calculer la dose et le nombre de flacons d'Alimta nécessaires. Chaque flacon contient un excès de pémétrexed pour faciliter l'administration de la quantité prescrite.
  3. Reconstituer les flacons de 100 mg ou de 500 mg avec, respectivement, 4,2 mL ou 20 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur, ce qui donne une solution contenant environ 25 mg/mL de pémétrexed. Agiter délicatement chaque flacon jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute. La solution ainsi obtenue est claire et sa couleur varie de l'incolore au jaune ou jaune verdâtre sans conséquence sur la qualité du produit. Le pH de la solution reconstituée varie de 6,6 à 7,8. Une dilution ultérieure est nécessaire.
  4. Le volume approprié de la solution reconstituée de pémétrexed doit être à nouveau dilué pour atteindre 100 mL, avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur, et administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes.
  5. Les solutions pour perfusion de pémétrexed préparées comme indiqué ci-dessus sont compatibles avec les poches et les tubulures de perfusion intraveineuse en chlorure de polyvinyle (PVC) et polyoléfine.
  6. Les médicaments pour usage parentéral doivent faire l'objet d'une inspection visuelle avant administration, pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une modification de la couleur. Si des particules sont présentes, ne pas administrer.
  7. Les solutions de pémétrexed sont à usage unique seulement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Préparation et précautions d'administration :
Comme pour tout agent anticancéreux potentiellement toxique, des précautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation des solutions pour perfusion de pémétrexed. L'utilisation de gants est recommandée. En cas de contact de la solution de pémétrexed avec la peau, laver la peau immédiatement et abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact de la solution de pémétrexed avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l'eau. Le pémétrexed n'est pas un agent vésicant. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas d'extravasation de pémétrexed. Quelques cas d'extravasation de pémétrexed ont été rapportés et ont été considérés comme non graves par les investigateurs. Les extravasations devraient être prises en charge selon les pratiques standard locales appliquées aux autres agents non vésicants.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/04/290/002 ; 3400938308020 (RCP rév 10.01.2019) poudre à 100 mg.
EU/1/04/290/001 ; 3400956582532 (RCP rév 10.01.2019) poudre à 500 mg.
Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400893116708 (flacon à 100 mg) : 127,470 euros.
UCD 3400892617718 (flacon à 500 mg) : 606,358 euros.

Inscrits sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrits sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS. Collect.


Titulaire de l'AMM : Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ, Utrecht, Pays-Bas.

Exploitant :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
PEMETREXED FRESENIUS KABI 100 mg pdre p sol diluer p perf I Générique