CIRCADIN 2 mg cp LP

Mise à jour : 19 Décembre 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Psychiatrie : Hypnotiques (Agonistes des récepteurs de la mélatonine : mélatonine)
Classification ATC :
SYSTEME NERVEUX : PSYCHOLEPTIQUES - HYPNOTIQUES ET SEDATIFS : RECEPTEURS AGONISTES DE LA MELATONINE (MELATONINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : ammonio méthacrylate copolymère, phosphate dicalcique dihydrate, silice colloïdale anhydre, talc, magnésium stéarate
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM2249985
Présentation(s)CIRCADIN 2 mg Cpr LP Plq/30
Conservation
Non agréé aux Collectivités
Remboursement : NR

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé à libération prolongée à 2 mg (rond, biconvexe, blanc ou blanc cassé) :  Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Mélatonine 
2 mg
Excipients : copolymère d'ammonio-méthacrylate type B, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, talc, stéarate de magnésium.

Teneur en lactose monohydraté : 80 mg/cp.

Indications


DCINDICATIONS 
Circadin est indiqué, en monothérapie, pour le traitement à court terme de l'insomnie primaire caractérisée par un sommeil de mauvaise qualité chez des patients de 55 ans ou plus.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Circadin chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet délétère direct ou indirect sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique). En l'absence de données cliniques, il est déconseillé d'utiliser ce médicament chez la femme enceinte ou qui désire le devenir.


Allaitement :

De la mélatonine endogène a été retrouvée dans le lait maternel et, de ce fait, la mélatonine exogène est probablement sécrétée dans le lait maternel humain. Des données obtenues de modèles animaux, dont les rongeurs, les ovins, les bovins et les primates, indiquent que la mélatonine passe de la mère au fœtus par voie placentaire ou lors de l'allaitement. De ce fait, l'allaitement est déconseillé chez la femme traitée par la mélatonine.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Circadin a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Circadin peut induire une somnolence ; de ce fait, ce médicament doit être utilisé avec prudence si les effets de cette somnolence sont susceptibles de poser un problème de sécurité.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Plusieurs cas de surdosage ont été rapportés après la mise sur le marché. L'événement indésirable le plus fréquent était la somnolence. La plupart des cas étaient d'intensité légère à modérée. Dans des essais cliniques de plus de 12 mois, des doses de 5 mg par jour de Circadin ont été administrées sans qu'il y ait eu de changement significatif de la nature des effets indésirables rapportés.

D'après la littérature, l'administration de doses allant jusqu'à 300 mg de mélatonine par jour n'a provoqué aucun effet indésirable cliniquement significatif.

En cas de surdosage, une somnolence est probable. La clairance de la substance active est attendue dans les 12 heures suivant l'ingestion. Aucun traitement particulier n'est requis.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, agonistes des récepteurs de la mélatonine (code ATC : N05CH01).

La mélatonine est une hormone naturelle produite par la glande pinéale et sa structure est voisine de celle de la sérotonine. Au plan physiologique, la sécrétion de mélatonine augmente peu après la tombée de la nuit, est à son maximum entre 2 et 4 heures du matin et diminue durant la seconde moitié de la nuit. La mélatonine participe au contrôle des rythmes circadiens et à la régulation du rythme jour-nuit. Elle est aussi associée à un effet hypnotique et à une propension accrue au sommeil.

Mécanisme d'action :
L'activité de la mélatonine sur les récepteurs MT1, MT2 et MT3 est réputée contribuer à ses propriétés de facilitation du sommeil, puisque ces récepteurs (principalement MT1 et MT2) sont impliqués dans la régulation des rythmes circadiens et du sommeil.
Rationnel de l'utilisation :
En raison du rôle de la mélatonine sur le sommeil et la régulation des rythmes circadiens, ainsi que de la réduction de la production de mélatonine endogène associée à l'âge, la mélatonine peut efficacement améliorer la qualité du sommeil, en particulier chez les patients de plus de 55 ans qui souffrent d'insomnie primaire.
Efficacité et sécurité clinique :
Dans les essais cliniques dans lesquels des patients présentant une insomnie primaire ont reçu 2 mg de Circadin tous les soirs pendant 3 semaines, des bénéfices ont été notés chez les patients traités, comparés à ceux sous placebo, sur la latence d'endormissement (mesurée par des moyens objectifs et subjectifs), et sur la qualité subjective du sommeil et du fonctionnement durant la journée (sommeil réparateur) sans altération de la vigilance diurne.
Dans une étude polysomnographique (PSG) comportant une période de préinclusion de 2 semaines (sous traitement par un placebo en simple insu), suivie d'une période de traitement de 3 semaines (en double insu, contrôlée versus placebo et en groupes parallèles) puis d'une période d'interruption sur 3 semaines, le temps de latence d'endormissement a été raccourci de 9 minutes, comparé au placebo. L'architecture du sommeil n'a pas été modifiée par Circadin, qui n'a pas non plus affecté la durée du sommeil paradoxal ou phase de mouvements oculaires (PMO). Circadin 2 mg n'a induit aucune modification du fonctionnement diurne.
Dans une étude chez des patients ambulatoires comportant une période initiale de préinclusion de 2 semaines avec un placebo, une période de traitement de 3 semaines randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, et une période de sevrage de 2 semaines sous placebo, le pourcentage de patients présentant une amélioration cliniquement significative de la qualité du sommeil et de la vigilance matinale était de 47 % dans le groupe sous Circadin versus 27 % dans le groupe sous placebo. En outre, la qualité du sommeil et la vigilance matinale se sont améliorées de façon significative avec Circadin, comparé au placebo. Les variables du sommeil sont progressivement revenues aux valeurs initiales sans effet rebond, sans augmentation des effets indésirables ni des symptômes de sevrage.
Dans une seconde étude chez des patients ambulatoires, comportant une période initiale de préinclusion de 2 semaines sous placebo et une période de traitement de 3 semaines, randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo et en groupes parallèles, le pourcentage de patients présentant une amélioration cliniquement significative de la qualité du sommeil et de la vigilance matinale était de 26 % dans le groupe sous Circadin et de 15 % dans le groupe sous placebo. Circadin a raccourci de 24,3 minutes le temps de latence d'endormissement rapporté par les patients, comparé à un raccourcissement de 12,9 minutes dans le groupe sous placebo. En outre, la qualité du sommeil, le nombre de réveils nocturnes et la vigilance matinale se sont, de l'avis des patients, améliorés significativement avec Circadin, comparé au placebo. La qualité de vie a été significativement améliorée avec Circadin 2 mg, comparé au placebo.
Un autre essai clinique randomisé (n = 600) a comparé les effets de Circadin et du placebo pendant 6 mois. Les patients ont été à nouveau randomisés au bout de 3 semaines. L'étude a montré des améliorations de la latence du sommeil, de la qualité du sommeil et de la vigilance le matin, sans symptôme de sevrage ni insomnie de rebond. L'étude a montré que le bénéfice observé après 3 semaines était maintenu pendant 3 mois mais n'était pas présent lors de l'analyse principale effectuée au bout de 6 mois. Au bout de 3 mois, environ 10 % de répondeurs supplémentaires étaient observés dans le groupe sous Circadin.
Population pédiatrique :
Une étude pédiatrique (n = 125) avec des doses de 2, 5 ou 10 mg de mélatonine à libération prolongée composées de plusieurs mini-comprimés de 1 mg (forme pharmaceutique de mélatonine adaptée à l'âge), comportant une période initiale de préinclusion de 2 semaines sous placebo et une période de traitement de 13 semaines, randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo et en groupes parallèles, a montré une amélioration du temps de sommeil total (TST) après 13 semaines de traitement en double insu ; les participants ont dormi plus longtemps avec le traitement actif (508 minutes) qu'avec le placebo (488 minutes).
Une diminution de la latence d'endormissement a également été observée avec le traitement actif (61 minutes) par rapport au placebo (77 minutes) après 13 semaines de traitement en double insu, sans entraîner de réveil précoce.
En outre, le nombre d'abandons était inférieur dans le groupe sous traitement actif (9 patients ; 15,0 %) par rapport au groupe sous placebo (21 patients ; 32,3 %). Des effets indésirables apparus sous traitement ont été rapportés par 85 % des patients du groupe sous traitement actif et par 77 % des patients du groupe sous placebo. Les affections du système nerveux étaient plus fréquentes dans le groupe sous traitement actif avec 42 % de patients concernés, contre 23 % dans le groupe sous placebo, principalement attribuables à la somnolence et aux maux de tête plus fréquents dans le groupe sous traitement actif.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
L'absorption de la mélatonine ingérée est complète chez l'adulte et peut être réduite jusqu'à 50 % chez les personnes âgées. La cinétique de la mélatonine est linéaire dans l'intervalle de doses de 2 à 8 mg.
La biodisponibilité est de l'ordre de 15 %. Il se produit un important effet de premier passage avec un métabolisme de premier passage estimé de 85 %. Le Tmax est obtenu 3 heures après le repas. Le taux d'absorption de la mélatonine et la Cmax après administration orale de 2 mg de Circadin sont affectés par la prise d'aliments. La présence d'aliments a retardé l'absorption de la mélatonine, ce qui a retardé (Tmax = 3,0 h versus Tmax =  0,75 h) l'obtention du pic plasmatique et réduit la concentration plasmatique maximale après le repas (Cmax = 1020 versus Cmax = 1176 pg/ml).
Distribution :
In vitro, la liaison de la mélatonine aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 60 %. Circadin se fixe principalement à l'albumine, à la alpha 1-glycoprotéine acide et à la lipoprotéine haute densité.
Biotransformation :
Les données expérimentales suggèrent que les isoenzymes CYP1A1, CYP1A2, voire CYP2C19, du système du cytochrome P450 sont impliquées dans le métabolisme de la mélatonine. Le principal métabolite est la 6-sulfatoxy-mélatonine (6-S-MT), qui est inactive. Le site de biotransformation est le foie. L'excrétion du métabolite est complète dans les 12 heures suivant l'ingestion.
Élimination :
La demi-vie terminale (t½) est de 3,5 à 4 heures. Les métabolites sont éliminés par voie rénale, 89 % sous la forme de sulfoconjugués et glucuronoconjugués de la 6-hydroxymélatonine et 2 % sont excrétés sous forme de mélatonine (principe actif inchangé).
Sexe :
Chez les femmes, une augmentation de 3 à 4 fois de la Cmax est observée, comparé aux hommes. Un facteur de variabilité de 1 à 5 de la Cmax a également été observé entre différents membres du même sexe.
Cependant, aucune différence pharmacodynamique n'est apparue entre les hommes et les femmes, en dépit des différences de concentrations plasmatiques observées.
Populations particulières :
  • Personnes d'un âge plus avancé : Le métabolisme de la mélatonine est connu pour diminuer avec l'âge. Pour différentes doses, une ASC plus importante et une Cmax plus élevée ont été rapportées chez des patients plus âgés, comparés à des patients plus jeunes, ce qui reflète le métabolisme plus faible de la mélatonine chez les personnes âgées : Cmax de l'ordre de 500 pg/ml chez les adultes (18-45 ans) versus 1200 pg/ml chez les personnes âgées (55-69 ans) ; ASC de l'ordre de 3000 pg × h/ml chez les adultes versus 5000 pg × h/ml chez les personnes âgées.
  • Insuffisance rénale : Les données internes indiquent l'absence de phénomène d'accumulation après des doses répétées de mélatonine. Cette observation est compatible avec la demi-vie brève de la mélatonine chez l'homme. Les concentrations plasmatiques mesurées chez des patients à 23 heures (2 heures après l'administration) après 1 et 3 semaines d'administration quotidienne étaient de 411,4 pg/ml ± 56,5 et 432,00 pg/ml ± 83,2 respectivement, valeurs similaires à celles trouvées chez des volontaires sains après une dose unique de 2 mg de Circadin.
  • Insuffisance hépatique : Le foie est le site principal du métabolisme de la mélatonine et, par conséquent, une insuffisance hépatique entraîne des concentrations plasmatiques de mélatonine endogène plus élevées. Chez des patients présentant une cirrhose, les concentrations plasmatiques de mélatonine étaient significativement augmentées durant les heures diurnes. L'excrétion totale de 6-sulfatoxymélatonine était significativement réduite chez ces patients, comparé aux témoins.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Des effets n'ont été observés chez l'animal qu'à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique.

L'étude de cancérogenèse chez le rat n'a pas révélé d'effets pouvant avoir une signification clinique chez l'homme.

En toxicologie de la reproduction, l'administration orale de mélatonine à la souris femelle, à la rate ou à la lapine n'a provoqué aucun effet indésirable chez les nouveau-nés, selon les mesures de la viabilité des fœtus, des anomalies squelettiques et viscérales, du rapport des sexes, du poids de naissance et du développement physique, fonctionnel et sexuel ultérieur. Un léger effet sur la croissance et la viabilité postnatales est apparu chez le rat avec des doses très élevées, équivalant à approximativement 2000 mg/jour chez l'homme.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigence particulière pour l'élimination. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE II
Prescription par tout médecin dans les indications de l'AMM.
AMMEU/1/07/392/003 ; CIP 3400922499857 (RCP rév 23.08.2019).
Non remb Séc soc dans les indications de l'AMM.
Recommandation temporaire d'utilisation (RTU) :
Médicament pris en charge par l'Assurance maladie dans la limite de 800 euros par année civile et par patient dans l'indication de la RTU « Enfants âgés de 6 à 18 ans et traités pour un trouble du rythme veille-sommeil associé à des troubles développementaux et des maladies neurogénétiques comme le syndrome de Rett, le syndrome de Smith-Magenis, le syndrome d'Angelman, la sclérose tubéreuse ou des troubles du spectre autistique ». Prescription initiale réservée aux pédiatres, aux neurologues et aux psychiatres. Renouvellement par tout médecin. (Se référer au protocole de suivi de la RTU sur le site de l'Ansm.)

Titulaire de l'AMM : RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL, 4, rue de Marivaux, 75002 Paris. E-mail : regulatory@neurim.com.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
CIRCADIN 2 mg cp LP [ADP1] II NR