BINOCRIT 6000 UI/0,6 ml sol inj en seringue préremplie

Mise à jour : 15 Janvier 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Urologie - Néphrologie : Insuffisance rénale : Antianémiques : Époétine : Hémostase - Hématopoïèse - Hémoglobinopathies : Stimulants de l'hématopoïèse : Facteurs de croissance érythrocytaire : époétine : Cancérologie - Hématologie - Traitements associés : Stimulants de l'hématopoïèse (Facteurs de croissance érythrocytaire : époétine)
Classification ATC :
SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES : PREPARATIONS ANTIANEMIQUES - AUTRES PREPARATIONS ANTIANEMIQUES : AUTRES PREPARATIONS ANTIANEMIQUES (ERYTHROPOÏETINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : phosphate monosodique dihydrate, phosphate disodique dihydrate, sodium chlorure, glycine, polysorbate 80, eau ppi, acide chlorhydrique, sodium hydroxyde
AMM3821588
Présentation(s)BINOCRIT 6000 UI/0,6 ml S inj en seringue préremplie 6Ser/0,6ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable à 1000 UI/0,5 ml (limpide ; incolore) :  Seringues préremplies de 0,5 ml, boîte de 6.
Solution injectable à 2000 UI/1 ml (limpide ; incolore) :  Seringues préremplies de 1 ml, boîte de 6.
Solution injectable à 3000 UI/0,3 ml (limpide ; incolore) :  Seringues préremplies de 0,3 ml, boîte de 6.
Solution injectable à 4000 UI/0,4 ml (limpide ; incolore) :  Seringues préremplies de 0,4 ml, boîte de 6.
Solution injectable à 5000 UI/0,5 ml (limpide ; incolore) :  Seringues préremplies de 0,5 ml, boîte de 6.
Solution injectable à 6000 UI/0,6 ml (limpide ; incolore) :  Seringues préremplies de 0,6 ml, boîte de 6.
Solution injectable à 8000 UI/0,8 ml (limpide ; incolore) :  Seringues préremplies de 0,8 ml, boîte de 6.
Solution injectable à 10 000 UI/1 ml (limpide ; incolore) :  Seringues préremplies de 1 ml, boîtes de 1 et de 6.
Solution injectable à 20 000 UI/0,5 ml (limpide ; incolore) :  Seringue préremplie de 0,5 ml, avec une aiguille munie d'un dispositif de sécurité, boîte unitaire.
Solution injectable à 30 000 UI/0,75 ml (limpide ; incolore) :  Seringue préremplie de 0,75 ml, avec une aiguille munie d'un dispositif de sécurité, boîte unitaire.
Solution injectable à 40 000 UI/1 ml (limpide ; incolore) :  Seringue préremplie de 1 ml, avec une aiguille munie d'un dispositif de sécurité, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
 p seringue
Époétine alfa* :
 

- 1000 UI/0,5 ml 
8,4 µg

- 2000 UI/1 ml 
16,8 µg

- 3000 UI/0,3 ml 
25,2 µg

- 4000 UI/0,4 ml 
33,6 µg

- 5000 UI/0,5 ml 
42,0 µg

- 6000 UI/0,6 ml 
50,4 µg

- 8000 UI/0,8 ml 
67,2 µg

- 10 000 UI/1 ml 
84 µg

- 20 000 UI/0,5 ml 
168 µg

- 30 000 UI/0,75 ml 
252 µg

- 40 000 UI/1 ml 
336 µg
Excipients (communs) : phosphate monosodique dihydraté, phosphate disodique dihydraté, chlorure de sodium, glycine, polysorbate 80, eau ppi, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH).

Solution à 1000 UI/0,5 ml et 2000 UI/1 ml : chaque ml de solution contient 2000 UI d'époétine alfa*, soit 16,8 µg/ml.

Solution à 3000 UI/0,3 ml, 4000 UI/0,4 ml, 5000 UI/0,5 ml, 6000 UI/0,6 ml, 8000 UI/0,8 ml, 10 000 UI/1 ml : chaque ml de solution contient 10 000 UI d'époétine alfa*, soit 84,0 µg/ml.

Solution à 20 000 UI/0,5 ml, 30 000 UI/0,75 ml et 40 000 UI/1 ml : chaque ml de solution contient 40 000 UI d'époétine alfa*, soit 336 µg/ml.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».


*  Produit dans des cellules d'ovaires de hamster chinois (CHO) par la technique de l'ADN recombinant.

Indications


DCINDICATIONS 

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation d'époétine alfa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

En conséquence, l'époétine alfa ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice escompté contrebalance le risque potentiel pour le fœtus. L'utilisation d'époétine alfa n'est pas recommandée en cas de grossesse chez des patientes devant subir une intervention chirurgicale avec transfusion autologue programmée.


Allaitement :

On ne sait pas si l'époétine alfa exogène est excrétée dans le lait maternel.

L'époétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les femmes qui allaitent. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec l'époétine alfa en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement par l'époétine alfa pour la femme.

L'utilisation d'époétine alfa n'est pas recommandée en cas d'allaitement chez des patientes devant subir une intervention chirurgicale avec transfusion autologue programmée.

Fertilité :

Aucune étude n'a évalué l'effet potentiel de l'époétine alfa sur la fertilité masculine ou féminine.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Binocrit n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
La marge thérapeutique de l'époétine alfa est très large. Un surdosage d'époétine alfa peut entraîner une exacerbation des effets pharmacologiques de l'hormone. Une phlébotomie peut être pratiquée si une concentration excessive en hémoglobine est atteinte. Tout autre traitement médical nécessaire doit être mis en place.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Autres préparations anti-anémiques, érythropoïétine (code ATC : B03XA01).

Binocrit est un médicament biosimilaire.

Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

Mécanisme d'action :

L'érythropoïétine (EPO) est une hormone glycoprotéique qui est principalement produite par les reins en réponse à une hypoxie. Il s'agit en outre du principal régulateur de la production des globules rouges (GR). L'EPO intervient à tous les stades du développement érythroïde et exerce son effet principal au niveau des précurseurs érythroïdes. Une fois l'EPO liée à son récepteur présent à la surface des cellules, elle active les voies de transduction du signal qui interfèrent avec l'apoptose et stimule la prolifération des cellules érythroïdes.

L'EPO humaine recombinante (époétine alfa), produite dans les cellules d'ovaires de hamster chinois, est constituée de 165 acides aminés dont la séquence est identique à celle de l'EPO humaine retrouvée dans les urines ; les 2 molécules ne peuvent pas être différenciées à partir de tests fonctionnels.

Le poids moléculaire apparent de l'érythropoïétine se situe entre 32 000 et 40 000 daltons.

L'érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production des globules rouges. Des récepteurs à l'érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules malignes.

Effets pharmacodynamiques :
Volontaires sains :
Après l'administration de doses uniques (20 000 à 160 000 UI par voie sous-cutanée) d'époétine alfa, une réponse dose-dépendante a été observée pour les marqueurs pharmacodynamiques étudiés, parmi lesquels : les réticulocytes, les globules rouges et l'hémoglobine. Les variations du pourcentage de réticulocytes ont dessiné une courbe des concentrations en fonction du temps bien définie, avec un pic et un retour aux valeurs initiales. Les globules rouges et l'hémoglobine ont été associés à une courbe moins bien définie. De manière générale, tous les marqueurs pharmacodynamiques ont augmenté de manière linéaire, la réponse atteinte étant maximale aux niveaux de dose les plus élevés.
D'autres études pharmacodynamiques ont comparé l'administration de 40 000 UI une fois par semaine à l'administration de 150 UI/kg 3 fois par semaine. Malgré des différences en ce qui concerne les courbes des concentrations en fonction du temps, la réponse pharmacodynamique (telle que mesurée par les variations du pourcentage de réticulocytes, d'hémoglobine et du nombre total de globules rouges) a été similaire entre ces schémas posologiques. Des études supplémentaires ont comparé le schéma posologique de 40 000 UI d'époétine alfa une fois par semaine à l'administration par voie sous-cutanée de doses allant de 80 000 à 120 000 UI toutes les deux semaines. Globalement, d'après les résultats de ces études pharmacodynamiques menées chez des sujets sains, le schéma posologique de 40 000 UI une fois par semaine semble être plus efficace en ce qui concerne la production de globules rouges que les schémas d'administration toutes les deux semaines, bien qu'avec les schémas d'administration une fois par semaine et toutes les deux semaines, la production de réticulocytes observée ait été similaire.
Insuffisance rénale chronique (IRC) :
Il a été démontré que l'époétine alfa stimule l'érythropoïèse chez les patients en IRC anémiques, y compris chez les patients sous dialyse ou non encore dialysés. Le premier signe d'une réponse à l'époétine alfa est une augmentation de la numération des réticulocytes dans les 10 jours, suivie d'une augmentation de la numération des globules rouges, de l'hémoglobine et de l'hématocrite, habituellement dans les 2 à 6 semaines. La réponse, en ce qui concerne l'hémoglobine, est variable selon les patients et peut être influencée par les réserves en fer et la présence de problèmes médicaux concomitants.
Anémie induite par la chimiothérapie :
Il a été démontré que l'époétine alfa administrée 3 fois par semaine ou 1 fois par semaine augmente la concentration en hémoglobine et diminue les besoins transfusionnels après le premier mois de traitement chez les patients atteints d'un cancer anémiques sous chimiothérapie.
Dans une étude comparant les schémas posologiques 150 UI/kg 3 fois par semaine et 40 000 UI une fois par semaine chez des sujets sains et des sujets atteints d'un cancer anémiques, les profils de variations en fonction du temps du pourcentage de réticulocytes, d'hémoglobine et de globules rouges ont été similaires entre les deux schémas posologiques chez les sujets sains comme chez les sujets atteints d'un cancer anémiques. Les ASC de chacun des paramètres pharmacodynamiques ont été similaires entre les schémas posologiques 150 UI/kg 3 fois par semaine et 40 000 UI une fois par semaine chez les sujets sains, et également chez les sujets atteints d'un cancer anémiques.
Patients adultes devant subir une intervention chirurgicale et participant à un programme de transfusions autologues différées :
Il a été démontré que l'époétine alfa stimule la production de globules rouges afin d'accroître le recueil de sang autologue et de limiter la baisse de l'hémoglobine chez les patients adultes devant bénéficier d'une intervention majeure non urgente programmée pour lesquels on pense que le prélèvement de sang préalable ne sera pas suffisant pour satisfaire l'ensemble de leurs besoins péri-opératoires en sang. Les effets les plus importants sont observés chez les patients dont la concentration en hémoglobine est faible (≤ 13 g/dl).
Traitement de patients adultes devant bénéficier d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée :
Chez les patients devant bénéficier d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure non urgente programmée qui présentent une concentration en hémoglobine pré-traitement > 10 g/dl et ≤ 13 g/dl, il a été démontré que l'époétine alfa diminue le risque de recevoir des transfusions homologues et accélère la reconstitution érythroïde (augmentation des concentrations en hémoglobine, des concentrations en hématocrite et du nombre de réticulocytes).
Efficacité et sécurité cliniques :
Insuffisance rénale chronique :
L'époétine alfa a été étudiée dans des essais cliniques menés chez des patients adultes anémiques en IRC, y compris des patients sous hémodialyse et non encore dialysés, pour traiter l'anémie et maintenir l'hématocrite dans un intervalle de concentrations cibles allant de 30 à 36 %.
Dans les essais cliniques, avec des posologies initiales de 50 à 150 UI/kg, trois fois par semaine, environ 95 % de l'ensemble des patients ont répondu au traitement avec une augmentation de l'hématocrite cliniquement significative. Après deux mois de traitement environ, pratiquement tous les patients n'étaient plus dépendants de transfusions. Une fois que l'hématocrite cible a été atteint, la dose d'entretien a été déterminée individuellement pour chaque patient.
Dans les trois essais cliniques les plus importants menés chez des patients adultes sous dialyse, la dose d'entretien médiane nécessaire pour maintenir l'hématocrite entre 30 et 36 % a été approximativement de 75 UI/kg administrée 3 fois par semaine.
Dans une étude multicentrique sur la qualité de vie, contrôlée contre placebo et menée en double aveugle chez des patients en IRC sous hémodialyse, une amélioration cliniquement et statistiquement significative a été observée chez les patients traités par l'époétine alfa, par rapport au groupe ayant reçu le placebo, lors des mesures de la fatigue, des symptômes physiques, des relations sociales et de la dépression (questionnaire KDQ, Kidney Disease Questionnaire) après six mois de traitement. Les patients du groupe traité par l'époétine alfa ont également été recrutés dans une extension d'étude en ouvert qui a mis en évidence que l'amélioration de leur qualité de vie était maintenue pendant 12 mois supplémentaires.
Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés :
Dans les essais cliniques menés chez des patients atteints d'IRC non encore dialysés traités par époétine alfa, la durée moyenne du traitement a été de près de cinq mois. Ces patients ont répondu au traitement par l'époétine alfa de manière similaire à ce qui a été observé chez les patients en dialyse. Les patients atteints d'IRC non encore dialysés ont présenté une augmentation dose-dépendante et durable de l'hématocrite lorsque l'époétine alfa a été administrée par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée. L'hématocrite a augmenté à des niveaux similaires lorsque l'époétine alfa a été administrée par l'une ou l'autre des deux voies. De plus, il a été montré que des doses d'époétine alfa allant de 75 à 150 UI/kg par semaine maintenaient l'hématocrite à des concentrations de 36 à 38 % pendant une durée pouvant aller jusqu'à six mois.
Dans 2 études avec un intervalle prolongé entre les doses d'époétine alfa (3 fois par semaine, une fois par semaine, une fois toutes les 2 semaines et une fois toutes les 4 semaines), certains patients chez lesquels l'intervalle entre les doses était plus long n'ont pas maintenu des concentrations en hémoglobine suffisantes et ont fini par répondre aux critères de sortie de l'étude définis par le protocole (0 % dans le groupe traité une fois par semaine, 3,7 % dans le groupe traité une fois toutes les 2 semaines et 3,3 % dans le groupe traité une fois toutes les 4 semaines).
Un essai prospectif randomisé a évalué 1432 patients insuffisants rénaux chroniques anémiques non dialysés. Les patients ont été assignés à un traitement par époétine alfa visant à maintenir une concentration en hémoglobine de 13,5 g/dl (supérieure à la concentration en hémoglobine recommandée) ou de 11,3 g/dl. Un évènement cardio-vasculaire majeur (décès, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou hospitalisation pour une insuffisance cardiaque congestive) est survenu chez 125 (18 %) des 715 patients du groupe visant la concentration en hémoglobine plus élevée, contre 97 (14 %) des 717 patients du groupe visant la concentration en hémoglobine plus basse (rapport de risque [HR pour hazard ratio] : 1,3 ; IC à 95 % : 1,0-1,7 ; p = 0,03).
Des analyses post-hoc groupées des études cliniques sur les époétines ont été réalisées chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (dialysés, non dialysés, diabétiques et non diabétiques). Il a été observé que le plus souvent, les estimations du risque de mortalité toutes causes confondues et d'événements cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires associés à des doses cumulées d'époétine plus élevées étaient accrues, indépendamment du statut vis-à-vis du diabète ou de la dialyse (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Traitement des patients présentant une anémie induite par la chimiothérapie :
L'époétine alfa a été étudiée dans des essais cliniques menés chez des patients adultes atteints d'un cancer et anémiques présentant des tumeurs lymphoïdes et solides, et recevant divers protocoles de chimiothérapie, dont des protocoles contenant ou non du platine. Dans ces essais, il a été montré que l'époétine alfa administrée 3 fois par semaine et une fois par semaine augmentait l'hémoglobine et diminuait les besoins transfusionnels après le premier mois de traitement chez les patients atteints d'un cancer anémiques. Dans certaines études, la phase en double aveugle a été suivie d'une phase en ouvert durant laquelle tous les patients ont reçu l'époétine alfa et une persistance de l'effet a été observée.
Les données disponibles semblent indiquer que les patients souffrant d'hémopathies malignes et de tumeurs solides répondent de manière équivalente au traitement par époétine alfa, et que les patients avec ou sans infiltration tumorale de la moelle osseuse répondent de manière équivalente au traitement par époétine alfa. Dans les essais portant sur la chimiothérapie, deux paramètres ont permis de démontrer que l'intensité de la chimiothérapie était comparable entre les groupes traités par époétine alfa et les groupes sous placebo : l'aire sous la courbe de la numération des neutrophiles en fonction du temps a été similaire chez les patients traités par époétine alfa et chez les patients sous placebo et la proportion de patients dont la numération absolue des neutrophiles est tombée en dessous de 1000 et de 500 cellules/µl a également été similaire dans les groupes traités par époétine alfa et sous placebo.
Dans une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, conduite chez 375 patients anémiques recevant une chimiothérapie sans platine pour diverses hémopathies malignes de type non myéloïdes, il a été observé une diminution significative des conséquences de l'anémie (par exemple, fatigue, baisse d'énergie et réduction de l'activité) mesurées par les instruments et échelles suivants : échelle générale d'évaluation fonctionnelle du traitement de l'anémie du cancer FACT-an, échelle de fatigue FACT-an et échelle analogique linéaire du cancer (CLAS). Deux autres études randomisées, contrôlées contre placebo, d'effectifs plus réduit, n'ont pas permis de montrer une amélioration significative des paramètres de qualité de vie sur les échelles EORTC-QLQ-C30 et CLAS, respectivement.
La survie et la progression tumorale ont été étudiées dans le cadre de cinq vastes essais cliniques contrôlés portant au total sur 2833 patients, dont quatre essais en double aveugle contrôlés contre placebo et un essai ouvert. Les études ont recruté des patients traités par chimiothérapie (deux études) ou se sont basées sur des populations de patients chez lesquelles l'utilisation d'ESA n'est pas indiquée : anémie touchant des patients atteints d'un cancer non traités par chimiothérapie et patients atteints de cancers de la tête et du cou traités par radiothérapie. Dans deux des études, la concentration en hémoglobine souhaitée était > 13 g/dl (8,1 mmol/l) ; dans les trois autres études, elle était  12 à 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l). Dans l'essai ouvert, aucune différence n'a été notée en termes de survie globale entre les patients traités par l'érythropoïétine humaine recombinante et les sujets témoins. Dans les quatre essais contrôlés contre placebo, les rapports de risque pour la survie globale ont été compris entre 1,25 et 2,47 en faveur des groupes témoins. Ces études ont fait apparaître de façon cohérente un surplus statistiquement significatif et inexpliqué de mortalité chez les patients atteints d'anémie associée à divers cancers courants et recevant une érythropoïétine humaine recombinante par comparaison avec les sujets témoins. Les différences d'incidence des thromboses et complications associées entre les sujets recevant l'érythropoïétine humaine recombinante et les sujets du groupe témoin ne suffisent pas à expliquer de façon satisfaisante les résultats des essais concernant la survie globale.
Une analyse des données individuelles a également été réalisée sur plus de 13 900 patients atteints d'un cancer (sous chimiothérapie, radiothérapie, chimioradiothérapie ou non traités) participant à 53 essais cliniques contrôlés portant sur plusieurs époétines. La méta-analyse des données de survie globale a donné un rapport de risque estimé ponctuellement à 1,06 en faveur des sujets témoins (IC à 95 % : 1,00, 1,12  ; 53 essais et 13 933 patients) et, chez les patients atteints d'un cancer sous chimiothérapie, le rapport de risque de la survie globale a été de 1,04 (IC à 95 % : 0,97, 1,11 ; 38 essais et 10 441 patients). Les méta-analyses indiquent également de façon cohérente un risque relatif significativement accru d'accident thrombo-embolique chez les patients atteints d'un cancer recevant une érythropoïétine humaine recombinante (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Une étude randomisée, ouverte, multicentrique a été menée chez 2098 femmes anémiques atteintes de cancers du sein métastatiques, qui recevaient une chimiothérapie de première ou de deuxième intention. Cette étude de non-infériorité visait à écarter une augmentation de 15 % du risque de progression tumorale ou de décès dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence par comparaison avec le traitement de référence seul. La survie sans progression (SSP) médiane évaluée par l'investigateur était de 7,4 mois dans chaque groupe (HR : 1,09, IC à 95 % : 0,99, 1,20). L'objectif de l'étude n'a donc pas été atteint. Au point d'arrêt clinique, 1337 décès avaient été signalés. La survie globale médiane dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence était de 17,2 mois, contre 17,4 mois dans le groupe recevant uniquement le traitement de référence (HR : 1,06, IC à 95 % : 0,95, 1,18). Un nombre significativement moindre de patientes avaient reçu des transfusions d'hématies dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence (5,8 % contre 11,4 %). Toutefois, un nombre significativement plus élevé de patientes avaient connu des événements vasculaires thrombotiques dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence (2,8 % contre 1,4 %).
Programme de transfusions autologues différées :
L'effet de l'époétine alfa pour faciliter le don de sang autologue chez des patients présentant un hématocrite bas (≤ 39 % et sans anémie sous-jacente due à une carence en fer) et devant bénéficier d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée a été évalué dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo chez 204 patients et dans une étude en simple aveugle contrôlée contre placebo chez 55 patients.
Dans l'étude en double aveugle, les patients ont été traités par 600 UI/kg d'époétine alfa ou par placebo, par voie intraveineuse, en une administration quotidienne tous les 3 à 4 jours sur une période de 3 semaines (6 doses au total). En moyenne, il a été possible d'effectuer un prélèvement préalable de significativement plus d'unités de sang chez les patients traités par époétine alfa (4,5 unités) que chez les patients traités par placebo (3,0 unités).
Dans l'étude en simple aveugle, les patients ont été traités par 300 UI/kg ou 600 UI/kg d'époétine alfa, ou par placebo, par voie intraveineuse, en une administration quotidienne tous les 3 à 4 jours sur une période de 3 semaines (6 doses au total). Il a également été possible d'effectuer un prélèvement préalable de significativement plus d'unités de sang chez les patients traités par époétine alfa (300 UI/kg d'époétine alfa = 4,4 unités ; 600 UI/kg d'époétine alfa = 4,7 unités) que chez les patients traités par placebo (2,9 unités).
Le traitement par l'époétine alfa a réduit le risque d'exposition au sang homologue de 50 % par comparaison avec les patients n'ayant pas reçu d'époétine alfa.
Intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée :
L'effet de l'époétine alfa (300 UI/kg ou 100 UI/kg) sur l'exposition à des transfusions de sang homologue a été évalué dans un essai clinique en double aveugle contrôlé contre placebo mené chez des patients adultes sans carence martiale devant bénéficier d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure non urgente programmée de la hanche ou du genou. L'époétine alfa a été administrée par voie sous-cutanée pendant 10 jours avant l'intervention, le jour de l'intervention et pendant quatre jours après l'intervention. Les patients ont été classés en fonction de leur concentration en hémoglobine initiale (≤ 10 g/dl, > 10 g/dl et ≤ 13 g/dl, et > 13 g/dl).
L'époétine alfa à 300 UI/kg a significativement réduit le risque de transfusion homologue chez les patients dont la concentration en hémoglobine pré-traitement était > 10 g/dl et ≤ 13 g/dl. Au total, 16 % des patients traités par 300 UI/kg d'époétine alfa, 23 % des patients traités par 100 UI/kg d'époétine alfa et 45 % des patients traités par placebo ont eu besoin de transfusions.
Un essai en ouvert mené sur des groupes parallèles chez des sujets adultes sans carence martiale présentant une concentration en hémoglobine pré-traitement ≥ 10 g/dl et ≤ 13 g/dl et devant bénéficier d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée de la hanche ou du genou a comparé l'administration de 300 UI/kg par jour d'époétine alfa par voie sous-cutanée pendant 10 jours avant l'intervention, le jour de l'intervention et pendant quatre jours après l'intervention à l'administration de 600 UI/kg d'époétine alfa par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant les 3 semaines précédant l'intervention et le jour de l'intervention.
Entre les périodes pré-traitement et pré-intervention, l'augmentation moyenne de l'hémoglobine dans le groupe traité par 600 UI/kg par semaine (1,44 g/dl) a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe traité par 300 UI/kg par jour (0,73 g/dl). Les concentrations en hémoglobine moyennes ont été similaires dans les deux groupes de traitement pendant toute la période post-opératoire.
La réponse érythropoïétique observée dans les deux groupes de traitement a entraîné des taux de transfusion similaires (16 % dans le groupe traité par 600 UI/kg par semaine et 20 % dans le groupe traité par 300 UI/kg par jour).
Traitement des patients adultes atteints d'un SMD de risque faible ou intermédiaire-1 :
Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo a évalué l'efficacité et la sécurité de l'époétine alfa chez des patients adultes anémiques atteints d'un SMD de risque faible ou intermédiaire-1.
Les patients ont été classés en fonction du taux d'érythropoïétine sérique (EPOs) et du statut transfusionnel avant l'inclusion. Les principales caractéristiques à l'inclusion pour le groupe ayant un taux d'EPO sérique < 200 mU/ml sont présentées dans le tableau ci-dessous.
Caractéristiques initiales des patients avec un taux d'EPO sérique < 200 mU/ml à l'inclusion
  Randomisés
Totaux (N)(b) Époétine alfa
85(a)
Placebo
45
EPO sérique de sélection < 200 mU/ml (N) 71 39
Hémoglobine (g/l)
N 71 39
Moyenne 92,1 (8,57) 92,1 (8,51)
Médiane 94,0 96,0
Plage (71, 109) (69, 105)
IC à 95 % pour la moyenne (90,1, 94,1) (89,3, 94,9)
Antécédents de transfusions
N 71 39
Oui 31 (43,7 %) 17 (43,6 %)
≤ 2 unités de globules rouges 16 (51,6 %) 9 (52,9 %)
> 2 et ≤ 4 unités de globules rouges 14 (45,2 %) 8 (47,1 %)
> 4 unités de globules rouges 1 (3,2 %) 0
Non 40 (56,3 %) 22 (56,4 %)
(a)  Un patient ne disposait pas de données sur son taux d'EPO sérique.
(b)  Dans la strate du taux d'EPO sérique ≥ 200 mU/ml, 13 patients faisaient partie du groupe époétine alfa et 6 du groupe placebo.
La réponse érythroïde a été définie selon les critères de l'International Working Group (IWG, Groupe de travail international) datant de 2006 comme une augmentation de la concentration en hémoglobine ≥ 1,5 g/dl par rapport à la valeur d'inclusion ou comme une réduction du nombre absolu d'unités de globules rouges transfusées d'au moins 4 unités toutes les 8 semaines par rapport aux 8 semaines précédant l'inclusion, et comme une durée de réponse d'au moins 8 semaines.
Une réponse érythroïde pendant les 24 premières semaines de l'étude a été démontrée pour 27/85 (31,8 %) patients du groupe recevant l'époétine alfa comparativement à 2/45 (4,4 %) patients du groupe placebo (p < 0,001). Tous les patients qui ont répondu étaient dans le groupe présentant un taux d'EPO sérique < 200 mU/ml au moment de l'inclusion. Dans ce groupe, 20/40 (50 %) patients sans transfusions préalables ont montré une réponse érythroïde pendant les 24 premières semaines, comparativement à 7/31 (22,6 %) patients ayant reçu des transfusions antérieures (deux patients ayant déjà reçu une transfusion ont atteint l'objectif principal basé sur la réduction du nombre absolu d'unités de globules rouges transfusées d'au moins 4 unités toutes les 8 semaines par rapport aux 8 semaines précédant l'inclusion).
Le délai médian entre l'inclusion et la première transfusion était statistiquement plus long dans le groupe époétine alfa comparé au groupe placebo (49 vs 37 jours ; p = 0,046). Après 4 semaines de traitement, le délai avant la première transfusion était encore plus augmenté dans le groupe époétine alfa (142 vs 50 jours, p = 0,007). Le pourcentage de patients transfusés dans le groupe époétine alfa est passé de 51,8 % dans les 8 semaines ayant précédé l'inclusion à 24,7 % entre les semaines 16 et 24, comparativement au groupe placebo qui a connu une augmentation du taux de transfusion de 48,9 % à 54,1 % sur les mêmes périodes.
Population pédiatrique :
Insuffisance rénale chronique :
L'époétine alfa a été évaluée dans une étude clinique en ouvert, non randomisée, avec un intervalle de dose flexible, sur 52 semaines, chez des patients pédiatriques en IRC hémodialysés. L'âge médian des patients recrutés dans l'étude était de 11,6 ans (intervalle : 0,5 à 20,1 ans).
L'époétine alfa a été administrée à la dose de 75 UI/kg/semaine par voie intraveineuse, en 2 ou 3 doses distinctes après la dialyse, avec un ajustement de la dose par paliers de 75 UI/kg/semaine toutes les 4 semaines (jusqu'à un maximum de 300 UI/kg/semaine), de manière à atteindre une augmentation de l'hémoglobine de 1 g/dl/mois. L'intervalle des concentrations en hémoglobine souhaitées était compris entre 9,6 et 11,2 g/dl. La concentration en hémoglobine visée a été atteinte chez 81 % des patients. Le délai médian d'obtention de la concentration cible a été de 11 semaines et la dose médiane au moment de l'obtention de la concentration cible était de 150 UI/kg/semaine. Chez 90 % des patients ayant atteint la concentration cible, le schéma posologique reçu à ce moment était de 3 administrations par semaine.
Après 52 semaines, 57 % des patients étaient restés dans l'étude, recevant une dose médiane de 200 UI/kg/semaine.
Il existe des données cliniques limitées concernant l'administration sous-cutanée chez les enfants.
Dans 5 études non contrôlées, ouvertes, de petite taille (nombre de patients compris entre 9 et 22, total N = 72), l'époétine alfa a été administrée par voie sous-cutanée à des enfants à des doses initiales comprises entre 100 UI/kg/semaine et 150 UI/kg/semaine, avec la possibilité d'augmenter la dose jusqu'à 300 UI/kg/semaine. Lors de ces études, la plupart des patients n'avaient pas encore été dialysés (N = 44), 27 patients étaient en dialyse péritonéale et 2 étaient hémodialysés. Les patients étaient âgés de 4 mois à 17 ans. Dans l'ensemble, ces études présentaient des limites méthodologiques, mais le traitement a été associé à une tendance positive vers une augmentation des concentrations en hémoglobine. Aucun événement indésirable inattendu n'a été signalé (cf Posologie et Mode d'administration).
Anémie induite par la chimiothérapie :
L'utilisation de l'époétine alfa à 600 UI/kg (administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée une fois par semaine) a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 16 semaines et dans une étude randomisée, contrôlée, ouverte, de 20 semaines chez des patients pédiatriques anémiques recevant une chimiothérapie myélosuppressive pour le traitement de diverses hémopathies malignes pédiatriques de type non myéloïde.
Dans l'étude de 16 semaines (n = 222), aucun effet statistiquement significatif sur les scores aux questionnaires de qualité de vie pédiatrique (PedsQL) ou au module d'évaluation du cancer (Cancer Module) remplis par le patient ou par les parents n'a été noté chez les patients traités par époétine alfa par rapport aux patients recevant le placebo (critère d'efficacité principal). Par ailleurs, aucune différence statistiquement significative n'a été observée au niveau de la proportion de patients nécessitant des transfusions d'hématies entre le groupe époétine alfa et le groupe placebo.
Dans l'étude de 20 semaines (n = 225), aucune différence significative n'a été observée concernant le critère d'efficacité principal, à savoir la proportion de patients nécessitant une transfusion d'hématies après le jour 28 (62 % des patients recevant l'époétine alfa contre 69 % des patients recevant le traitement de référence).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Après injection sous-cutanée, les concentrations sériques en époétine alfa atteignent un pic entre 12 et 18 heures post-administration. Aucune accumulation ne s'est produite après l'administration répétée de 600 UI/kg par semaine par voie sous-cutanée.
La biodisponibilité absolue de l'époétine alfa injectable par voie sous-cutanée est d'environ 20 % chez les sujets sains.
Distribution :
Le volume de distribution moyen a été de 49,3 ml/kg après l'administration intraveineuse de doses de 50 et 100 UI/kg chez des sujets sains. Après administration intraveineuse d'époétine alfa chez des sujets atteints d'insuffisance rénale chronique, le volume de distribution a été compris respectivement entre 57 et 107 ml/kg après administration unique (12 UI/kg) et entre 42 et 64 ml/kg après administration répétée (48 à 192 UI/kg). Par conséquent, le volume de distribution est légèrement plus important que le compartiment plasmatique.
Élimination :
  • La demi-vie de l'époétine alfa après administration intraveineuse répétée est de 4 heures environ chez les sujets sains.
  • La demi-vie pour la voie sous-cutanée est estimée à environ 24 heures chez les sujets sains.
La clairance apparente (CL/F) moyenne pour les schémas posologiques de 150 UI/kg 3 fois par semaine et 40 000 UI une fois par semaine chez les sujets sains a été respectivement de 31,2 et 12,6 ml/h/kg. La CL/F moyenne pour les schémas posologiques de 150 UI/kg 3 fois par semaine et 40 000 UI une fois par semaine chez les sujets atteints d'un cancer anémiques a été respectivement de 45,8 et 11,3 ml/h/kg. Chez la plupart des sujets atteints d'un cancer anémiques recevant une chimiothérapie cyclique, la CL/F après l'administration sous-cutanée de doses de 40 000 UI une fois par semaine et de 150 UI/kg 3 fois par semaine a été inférieure aux valeurs obtenues chez les sujets sains.
Linéarité/non-linéarité :
Chez les sujets sains, une augmentation proportionnelle à la dose des concentrations sériques d'époétine alfa a été observée après l'administration intraveineuse de 150 et 300 UI/kg 3 fois par semaine.
L'administration de doses uniques de 300 à 2400 UI/kg d'époétine alfa par voie sous-cutanée a abouti à un rapport linéaire entre la Cmax moyenne et la dose et entre l'ASC moyenne et la dose. Un rapport inverse entre la clairance apparente et la dose a été constaté chez les sujets sains.
Dans les études menées pour examiner la prolongation de l'intervalle entre les doses (40 000 UI une fois par semaine et 80 000, 100 000 et 120 000 UI toutes les 2 semaines), une relation linéaire mais non proportionnelle à la dose a été observée entre la Cmax moyenne et la dose et entre l'ASC moyenne et la dose à l'état d'équilibre.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique :
L'époétine alfa présente un effet lié à la dose sur les paramètres hématologiques, indépendamment de la voie d'administration.
Population pédiatrique :
Une demi-vie d'environ 6,2 à 8,7 heures a été rapportée chez les sujets pédiatriques atteints d'insuffisance rénale chronique après administration intraveineuse répétée d'époétine alfa. Le profil pharmacocinétique de l'époétine alfa chez les enfants et les adolescents semble être similaire à celui des adultes.
Il existe des données pharmacocinétiques limitées chez les nouveau-nés.
Une étude menée chez 7 nouveau-nés prématurés présentant un très faible poids à la naissance et 10 adultes en bonne santé recevant de l'érythropoïétine IV laisse penser que le volume de distribution est environ 1,5 à 2 fois plus élevé chez les nouveau-nés prématurés que chez les adultes en bonne santé et que la clairance est environ 3 fois plus élevée chez les nouveau-nés prématurés que chez les adultes en bonne santé.
Insuffisance rénale :
Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, la demi-vie de l'époétine alfa administrée par voie intraveineuse est légèrement prolongée, atteignant environ 5 heures, par rapport aux sujets sains.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Lors des études de toxicologie en administration répétée chez le chien et le rat, mais pas chez le singe, le traitement par époétine alfa a été associé à une fibrose infra-clinique de la moelle osseuse. La fibrose médullaire est une complication connue de l'insuffisance rénale chronique chez l'être humain et pourrait être liée à une hyperparathyroïdie secondaire ou à des facteurs encore inconnus. L'incidence de la fibrose médullaire n'a pas été augmentée lors d'une étude chez des patients sous hémodialyse traités par époétine alfa pendant 3 ans, par rapport à un groupe témoin apparié de patients sous dialyse qui n'ont pas été traités par époétine alfa.

L'époétine alfa n'induit pas de mutations génétiques chez les bactéries (test d'Ames), d'aberrations chromosomiques dans des cellules de mammifères, de micronoyaux chez la souris, ni de mutations génétiques au locus HGPRT.

Les études de cancérogénicité à long terme n'ont pas été réalisées. Des rapports contradictoires dans la littérature, fondés sur des observations in vitro portant sur des échantillons de tumeurs humaines, semblent indiquer que les érythropoïétines pourraient jouer un rôle dans la prolifération tumorale. Leur pertinence en pratique clinique est incertaine.

Dans les cultures de cellules de moelle osseuse humaine, l'époétine alfa stimule spécifiquement l'érythropoïèse sans avoir d'effets sur la leucopoïèse. Aucune action cytotoxique de l'époétine alfa sur les cellules de moelle osseuse humaine n'a été détectée.

Chez l'animal, il a été démontré que l'époétine alfa, à une dose hebdomadaire environ 20 fois supérieure à la dose hebdomadaire recommandée chez l'être humain, diminuait le poids fœtal, retardait l'ossification et augmentait la mortalité fœtale.

Ces modifications seraient secondaires à la diminution de la prise de poids chez la mère et leur pertinence en pratique clinique n'est pas connue aux doses thérapeutiques utilisées.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
2 ans.

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Cet intervalle de températures doit être expressément maintenu jusqu'à ce que le médicament soit administré au patient.

Pour l'usage ambulatoire, le produit peut être sorti du réfrigérateur, sans y être remis, pendant une période maximale de 3 jours à une température ne dépassant pas 25 °C. Si le médicament n'a pas été utilisé dans ce laps de temps, il doit être éliminé.

Ne pas congeler ni agiter.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
Binocrit ne doit pas être utilisé et doit être éliminé :

Les seringues préremplies sont prêtes à l'emploi (cf Posologie et Mode d'administration). La seringue préremplie ne doit pas être secouée. Des graduations sont gravées sur les seringues afin de permettre une utilisation partielle si nécessaire. Chaque graduation correspond à un volume de 0,1 ml. Le produit est à usage unique strict. Prendre une dose de Binocrit uniquement dans chaque seringue, et jeter la solution restante avant l'injection.

Utilisation de la seringue préremplie munie d'un dispositif de sécurité (dosages à 20 000 UI/0,5 ml, 30 000 UI/0,75 ml et 40 000 UI/1 ml) :
Le dispositif de sécurité de l'aiguille couvre l'aiguille après l'injection pour prévenir toute blessure. Le dispositif de sécurité n'affecte en rien le fonctionnement normal de la seringue. Appuyer doucement et régulièrement sur le piston jusqu'à ce que la dose entière ait été administrée et qu'il ne soit plus possible d'appuyer sur le piston. En maintenant une certaine pression sur le piston, retirer l'aiguille du patient. Le dispositif de sécurité couvrira l'aiguille dès que le piston sera relâché.
Utilisation de la seringue préremplie sans dispositif de sécurité :
Administrer la dose selon le protocole standard.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
La prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyse à domicile est également autorisée.
AMMEU/1/07/410/002 ; CIP 3400938214765 (6 × 1000 UI).
EU/1/07/410/004 ; CIP 3400938214994 (6 × 2000 UI).
EU/1/07/410/006 ; CIP 3400938215137 (6 × 3000 UI).
EU/1/07/410/008 ; CIP 3400938215427 (6 × 4000 UI).
EU/1/07/410/010 ; CIP 3400938215656 (6 × 5000 UI).
EU/1/07/410/012 ; CIP 3400938215885 (6 × 6000 UI).
EU/1/07/410/014 ; CIP 3400938216318 (6 × 8000 UI).
EU/1/07/410/015 ; CIP 3400938216776 (1 × 10 000 UI).
EU/1/07/410/016 ; CIP 3400938216837 (6 × 10 000 UI).
EU/1/07/410/047 ; CIP 3400949818396 (1 × 20 000 UI), avec dispositif de sécurité.
EU/1/07/410/049 ; CIP 3400949818518 (1 × 30 000 UI), avec dispositif de sécurité.
EU/1/07/410/051 ; CIP 3400949818747 (1 × 40 000 UI), avec dispositif de sécurité.
RCP révisés le 31.08.2018.
  
Prix :37,12 euros (6 seringues à 1000 UI/0,5 ml).
72,65 euros (6 seringues à 2000 UI/1 ml).
108,18 euros (6 seringues à 3000 UI/0,3 ml).
143,72 euros (6 seringues à 4000 UI/0,4 ml).
179,26 euros (6 seringues à 5000 UI/0,5 ml).
214,79 euros (6 seringues à 6000 UI/0,6 ml).
285,86 euros (6 seringues à 8000 UI/0,8 ml).
60,80 euros (1 seringue à 10 000 UI/1 ml).
356,93 euros (6 seringues à 10 000 UI/1 ml).
120,03 euros (1 seringue à 20 000 UI/0,5 ml).
179,24 euros (1 seringue à 30 000 UI/0,75 ml).
238,47 euros (1 seringue à 40 000 UI/1 ml).

Médicament d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique.

Remb Séc soc à 65 %. Collect.


Titulaire de l'AMM : Sandoz GmbH, Biochemiestrasse 10, A-6250 Kundl, Autriche.

Exploitant :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié