ATRIANCE 5 mg/ml sol p perf

Mise à jour : 05 Juillet 2018
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Chimiothérapie cytotoxique - Antimétabolites : Antipuriques (Nélarabine)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - ANTIMETABOLITES : ANALOGUES DE LA PURINE (NELARABINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : sodium chlorure, eau ppi, acide chlorhydrique, sodium hydroxyde
Excipients à effet notoire :
EEN avec dose seuil : sodium
EEN sans dose seuil : caoutchouc
AMM5713489
Présentation(s)ATRIANCE 5 mg/ml S perf 6Fl/50ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution pour perfusion à 5 mg/ml (limpide et incolore) :  Flacon de 50 ml, boîte de 6.

Composition


COMPOSITION 
 p ml
Nélarabine (DCI) 
5 mg
Excipients : chlorure de sodium, eau pour préparation injectable, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium (ajustement du pH).

Excipient à effet notoire : sodium : 1,725 mg (75 micromoles) pour 1 ml de solution.

Chaque flacon contient 250 mg de nélarabine.

Indications


DCINDICATIONS 
La nélarabine est indiquée dans le traitement des patients ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (LAL-T) ou un lymphome lymphoblastique à cellules T, non répondeurs ou en rechute après au moins deux lignes de chimiothérapie.
En raison de la faible population de patients dans ces pathologies, les informations étayant ces indications sont basées sur des données limitées.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Contraception chez les hommes et les femmes :

Les hommes et femmes en âge de procréer devront avoir recours à des méthodes efficaces de contraception tout au long du traitement par la nélarabine et pendant au moins trois mois après son arrêt.


Grossesse :

Il n'existe qu'une quantité limitée de données concernant l'utilisation de la nélarabine chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu, cependant, un traitement par nélarabine pendant la grossesse conduira probablement à des anomalies et malformations du fœtus.

La nélarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue. Si une grossesse survient au cours du traitement par nélarabine, la patiente devra être informée des risques potentiels encourus par le fœtus.


Allaitement :

Aucune donnée sur le passage de la nélarabine ou de ses métabolites dans le lait maternel humain n'est disponible. Les risques pour le nouveau né/nourrisson ne peuvent être exclus. Il est préférable d'interrompre l'allaitement pendant la durée du traitement par Atriance.

Fertilité :

Chez l'Homme, l'effet de la nélarabine sur la fertilité n'est pas connu. De par l'action pharmacologique du produit, des effets indésirables sur la fertilité sont possibles. Si la conception d'un enfant est envisagée, sa planification devra être discutée avec les patients.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
La nélarabine a un effet majeur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les patients traités par nélarabine peuvent éventuellement présenter des somnolences pendant leur traitement ainsi que plusieurs jours après le traitement. Les patients doivent être alertés sur le fait qu'une somnolence peut altérer leur capacité à effectuer certaines tâches, comme la conduite de véhicules.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
Dans les études cliniques, la nélarabine a été administrée à une posologie allant jusqu'à 75 mg/kg (approximativement 2250 mg/m2) par jour pendant 5 jours chez un enfant, à une posologie allant jusqu'à 60 mg/kg (approximativement 2400 mg/m2) par jour pendant 5 jours chez 5 patients adultes et à une posologie allant jusqu'à 2900 mg/m2, les jours 1, 3 et 5 chez 2  autres patients adultes.
Signes et symptômes :
Un surdosage par nélarabine est susceptible d'entraîner une neurotoxicité grave (pouvant inclure une paralysie, un coma), une myélosuppression et être éventuellement fatal. A la dose de 2200 mg/m2 administrée les jours 1, 3 et 5 de chaque période de 21 jours, 2 patients ont développé une neuropathie sensitive ascendante de grade 3. Les examens par IRM de ces 2 patients évoquaient un processus de démyélinisation de la moelle cervicale.
Traitement :
Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par nélarabine. Des soins appropriés devront être prodigués conformément aux bonnes pratiques cliniques.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues des purines (code ATC : L01BB07).

La nélarabine est une prodrogue de l'analogue désoxyguanosine : ara-G. La nélarabine est rapidement déméthylée par l'adénosine désaminase (ADA) en ara-G puis phosphorylée au niveau intracellulaire par la désoxyguanosine kinase et la désoxycytidine kinase en son métabolite 5'-monophosphate. Le métabolite monophosphate est ensuite converti en son conjugué actif 5'-triphosphate, ara-GTP. L'accumulation d'ara-GTP dans les blastes leucémiques permet l'incorporation préférentielle d'ara-GTP dans l'acide désoxyribonucléique (ADN) conduisant à l'inhibition de la synthèse d'ADN et résultant en une mort cellulaire. D'autres mécanismes peuvent contribuer aux effets cytotoxiques de la nélarabine. In vitro, les cellules T sont plus sensibles que les cellules B aux effets cytotoxiques de la nélarabine.

Efficacité et données cliniques :
Études chez l'adulte :
Dans une étude en ouvert conduite par le « Cancer and Leukaemia Group B » et le « Southwest Oncology Group », la tolérance et l'efficacité de la nélarabine ont été évaluées chez 39 adultes ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (LAL-T) ou un lymphome lymphoblastique à cellules T. 28 patients sur les 39 étaient en rechute ou réfractaires à au moins 2 traitements d'induction antérieurs et âgés de 16 à 65 ans (moyenne d'âge : 34 ans). Une dose de 1500 mg/m2/jour de nélarabine a été administrée par voie intraveineuse pendant 2 heures, les jours 1, 3 et 5 d'un cycle de 21 jours. Cinq des 28 patients (18 %) [IC 95 % : 6 % - 37 %] traités par nélarabine ont obtenu une réponse complète (nombre de blastes dans la moelle osseuse ≤ 5 %, sans autre manifestation de la maladie et récupération complète du nombre de cellules sanguines périphériques). Un total de 6  patients (21 %) [IC 95 % : 8 % - 41 %] ont obtenu une réponse complète, avec ou sans récupération hématologique. Dans les deux catégories de réponse, le temps nécessaire à l'obtention d'une réponse complète était de 2,9 à 11,7 semaines. Les durées de réponse (dans les deux catégories de réponse, n = 5) étaient comprises entre 15 semaines et plus de 195 semaines. La médiane de survie globale était de 20,6 semaines [IC 95 % : 10,4 - 36,4]. Le taux de survie à 1 an était de 29 % [IC 95 % : 12 % - 45 %].
Études pédiatriques :
Dans une étude multicentrique en ouvert conduite par le « Children Oncology Group », la nélarabine a été administrée par voie intraveineuse durant 1 heure, pendant 5 jours consécutifs à 151 patients âgés de 21 ans ou moins parmi lesquels 149 avaient une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T ou un lymphome lymphoblastique à cellules T, en rechute ou réfractaire. Quatre-vingt-quatre patients, parmi lesquels 39 avaient préalablement reçu au moins 2 traitements d'induction antérieurs et 31, un seul traitement d'induction antérieur, ont été traités par 650 mg/m2/jour de nélarabine, administrés par voie intraveineuse durant 1 heure par jour, pendant 5 jours consécutifs, et ce, tous les 21 jours. Parmi les 39 patients ayant reçu au moins 2 traitements d'induction antérieurs, 5 (13 %) [IC 95 % : 4 % - 27 %] ont obtenu une réponse complète (nombre de blastes dans la moelle osseuse ≤ 5 %, sans autre manifestation de la maladie et récupération complète des cellules sanguines périphériques) et 9 (23 %) [IC 95 % : 11 % - 39 %] ont obtenu une réponse complète avec ou sans récupération hématologique complète. Dans les deux catégories de réponse, les durées de réponse étaient comprises entre 4,7 et 36,4 semaines et la médiane de survie globale était de 13,1 semaines [IC 95 % : 8,7 - 17,4] ; la survie à 1 an était de 14 % [IC 95 % : 3 % - 26 %].
Au total, 13 (42 %) des 31 patients ayant reçu un traitement d'induction antérieur ont obtenu une réponse complète. Neuf de ces 31 patients n'avaient pas obtenu de réponse au traitement d'induction antérieur (patients réfractaires). Quatre (44 %) des 9 patients réfractaires ont obtenu une réponse complète au traitement par nélarabine.
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes de cette spécialité pharmaceutique.
L'Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et si nécessaire ce RCP sera mis à jour.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

La nélarabine est une prodrogue de l'analogue désoxyguanosine : ara-G. La nélarabine est rapidement déméthylée par l'adénosine désaminase (ADA) en ara-G puis phosphorylée au niveau intracellulaire par la désoxyguanosine kinase et la désoxycytidine kinase en son métabolite 5'-monophosphate. Le métabolite monophosphate est ensuite converti en son conjugué actif 5'-triphosphate, ara-GTP. L'accumulation d'ara-GTP dans les blastes leucémiques permet l'incorporation préférentielle d'ara-GTP dans l'acide désoxyribonucléique (ADN) conduisant à l'inhibition de la synthèse d'ADN et résultant en une mort cellulaire. D'autres mécanismes peuvent contribuer aux effets cytotoxiques de la nélarabine. In vitro, les cellules T sont plus sensibles que les cellules B aux effets cytotoxiques de la nélarabine.

Une analyse croisée utilisant les données de 4 études de phase I a permis de déterminer la pharmacocinétique de la nélarabine et de l'ara-G chez des patients âgés de moins de 18 ans et adultes ayant une leucémie ou un lymphome réfractaire.

Absorption :
Adultes :
Les valeurs plasmatiques de Cmax de l'ara-G ont généralement été obtenues à la fin de la perfusion de nélarabine et se sont révélées généralement plus élevées que celles de la nélarabine, ce qui laisse supposer une conversion rapide et importante de la nélarabine en ara-G. Après une perfusion de 1500 mg/m2 de nélarabine pendant 2 heures chez des patients adultes, les valeurs plasmatiques moyennes (% CV) de Cmax et d'ASCinf de la nélarabine étaient respectivement de 13,9 µM (81 %) et 13,5 µM/h (56 %). Les valeurs plasmatiques moyennes de Cmax et d'ASCinf de l'ara-G étaient respectivement de 115 µM (16 %) et 571 µM/h (30 %).
La Cmax intracellulaire de l'ara-GTP est apparue entre 3 à 25 heures, le jour 1. A cette posologie, les valeurs moyennes de Cmax et d'ASC de l'ara-GTP étaient de 95,6 µM (139 %) et 2214 µM/h (263 %).
Patients pédiatriques :
Après perfusion de 400 ou 650 mg/m2 de nélarabine pendant 1 heure chez 6 patients pédiatriques, les valeurs plasmatiques moyennes (% CV) de Cmax et d'ASCinf de la nélarabine, ajustées à une dose de 650 mg/m2, étaient respectivement de 45,0 µM (40 %) et 38,0 µM/h (39 %). Les valeurs plasmatiques moyennes de Cmax et d'ASCinf de l'ara-G étaient respectivement de 60,1 µM (17 %) et 212 µM/h (18 %).
Distribution :
D'après les données combinées de pharmacocinétique des études de phase I avec administration de doses de nélarabine allant de 104 à 2900 mg/m2, la nélarabine et l'ara-G sont largement distribuées dans le corps. En ce qui concerne la nélarabine, les valeurs moyennes (% CV) de Vss chez les adultes et les enfants étaient respectivement de 115 l/m2 (159 %) et 89,4 l/m2 (278 %). En ce qui concerne l'ara-G, les valeurs moyennes Vss/F chez les adultes et les enfants étaient respectivement de 44,8 l/m2 (32 %) et 32,1 l/m2 (25 %).
In vitro, la nélarabine et l'ara-G sont peu liés aux protéines plasmatiques humaines (moins de 25 %), et jusqu'à 600 µM, la liaison est indépendante des concentrations de nélarabine ou d'ara-G. Après administration de nélarabine selon un schéma posologique en une prise quotidienne ou aux jours 1, 3 et 5, aucune accumulation de nélarabine ni d'ara-G n'a été retrouvée dans le plasma. Les concentrations intracellulaires de l'ara-GTP dans les blastes leucémiques étaient mesurables sur une longue période après administration de nélarabine. Après administration répétée de nélarabine, l'ara-GTP est accumulée au niveau intracellulaire. Après administration de nélarabine selon le schéma posologique aux jours 1, 3 et 5, les valeurs de Cmax et d'ASC(0-t) étaient au jour 3 respectivement d'environ 50 % et 30 % supérieures aux valeurs de Cmax et d'ASC(0-t) relevées au jour 1.
Biotransformation :
La nélarabine est principalement métabolisée par O-déméthylation par l'adénosine désaminase pour former l'ara-G, lui-même transformé en guanine par hydrolyse. De plus, une partie de la nélarabine est hydrolysée pour former la méthylguanine, qui est O-déméthylée pour former la guanine. La guanine est N-désaminée pour former la xanthine, qui est ensuite oxydée pour former l'acide urique.
Élimination :
La nélarabine et l'ara-G sont rapidement éliminés avec une demi-vie plasmatique respectivement de 30 minutes et 3 heures environ. Ceci a été montré chez des patients ayant une leucémie ou un lymphome réfractaires, après administration d'une dose de 1500 mg/m2 de nélarabine (adultes) ou de 650 mg/m2 (enfants).
Les données combinées de pharmacocinétique des études de phase I, à des doses de nélarabine allant de 104 à 2900 mg/m2, indiquent des valeurs de clairance (Cl) moyennes (% CV) de nélarabine chez les patients adultes et les patients pédiatriques de respectivement 138 l/h/m2 (104 %) et 125 l/h/m2 (214 %) au jour 1 (n = 65 patients adultes, n  = 21 patients pédiatriques). Au jour 1, la clairance apparente de l'ara-G (Cl/F) est comparable entre les deux groupes : 9,5 l/h/m2 (35 %) chez les patients adultes et de 10,8 l/h/m2 (36 %) chez les patients pédiatriques.
La nélarabine et l'ara-G sont partiellement éliminés par les reins. Chez 28 patients adultes, 24 heures après la perfusion de nélarabine à J1, l'excrétion urinaire moyenne de la nélarabine et de l'ara-G était respectivement de 5,3 % et 23,2 % de la dose administrée. Chez 21 patients adultes, les valeurs moyennes de la clairance rénale étaient de 9,0 l/h/m2 (151 %) pour la nélarabine et de 2,6 l/h/m2 (83 %) pour l'ara-G.
Le temps de présence de l'ara-GTP au niveau intracellulaire étant prolongé, sa demi-vie d'élimination n'a pas pu être évaluée avec précision.
Population pédiatrique :
Les données de pharmacologie clinique sont limitées chez les patients âgés de moins de 4 ans. A des doses de nélarabine de 104 à 2900 mg/m2, les données combinées de pharmacocinétique des études de phase I indiquent des valeurs de clairance (Cl) et de Vss de la nélarabine et de l'ara-G comparables entre les deux groupes. Des données supplémentaires sur la pharmacocinétique de la nélarabine et de l'ara-G dans la population pédiatrique sont fournies dans les autres sous-rubriques.
Sexe :
Le sexe n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique plasmatique de la nélarabine ou de l'ara-G. A posologie équivalente, les valeurs intracellulaires de Cmax et d'ASC(0-t) de l'ara-GTP étaient 2 à 3 fois plus importantes chez les patients adultes de sexe féminin que chez les patients adultes de sexe masculin.
Groupe ethnique :
L'impact du groupe ethnique sur la pharmacocinétique de la nélarabine ou de l'ara-G n'a pas été spécifiquement étudié. Une analyse croisée de pharmacocinétique/pharmacodynamie a montré que l'ethnie n'influe apparemment pas sur la pharmacocinétique de la nélarabine, de l'ara-G ou de l'ara-GTP intracellulaire.
Insuffisance rénale :
La pharmacocinétique de la nélarabine et de l'ara-G n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients insuffisants rénaux ou hémodialysés. La nélarabine est faiblement éliminée par les reins (5 à 10 % de la dose administrée). L'ara-G est davantage éliminée par les reins (20 à 30 % de la dose de nélarabine administrée). Dans les études cliniques, les adultes et les enfants ont été répartis dans 3 groupes selon le degré d'insuffisance rénale : fonction rénale normale avec ClCr supérieure à 80 ml/min (n = 56), insuffisance rénale légère avec ClCr de 50 à 80 ml/min (n = 12) et insuffisance rénale modérée avec ClCr inférieure à 50 ml/min (n = 2). La clairance apparente moyenne (Cl/F) de l'ara-G était inférieure d'environ 7 % chez les patients ayant une insuffisance rénale légère par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (cf Posologie et Mode d'administration). Il n'existe pas de données disponibles permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients dont la ClCr est inférieure à 50 ml/min.
Sujets âgés :
L'âge n'influe pas sur la pharmacocinétique de la nélarabine ni de l'ara-G. Une diminution de la fonction rénale, plus fréquente chez le sujet âgé, peut diminuer la clairance de l'ara-G (cf Posologie et Mode d'administration).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITE PRÉCLINIQUE 

Bien que non observés dans les études cliniques, des effets indésirables ont été constatés chez l'animal à des taux d'exposition similaires aux taux d'exposition en clinique et sont donc potentiellement transposables à la pratique clinique : la nélarabine a entraîné des modifications histopathologiques au niveau de la formation de vacuoles du système nerveux central (substance blanche) et des modifications dégénératives au niveau du cerveau, du cervelet et de la moelle épinière des singes après administration quotidienne de nélarabine pendant 23 jours, à des doses inférieures aux doses thérapeutiques chez l'Homme. La nélarabine a montré une cytotoxicité in vitro sur les monocytes et les macrophages.

Carcinogénicité :
Aucun essai de carcinogénicité n'a été réalisé avec la nélarabine.
Mutagénicité :
La nélarabine s'est révélée mutagène au niveau des cellules de lymphomes L5178Y/TK de la souris, avec et sans activation métabolique.
Toxicité de la reproduction :
Par rapport aux contrôles, la nélarabine a entraîné une incidence accrue de malformations fœtales, d'anomalies et de modifications chez les lapins recevant des doses égales à environ 24 % de la dose pour un adulte, déterminée en mg/m2, pendant la période d'organogenèse. Des fentes palatines ont été observées chez les lapins recevant une dose d'environ 2 fois la dose pour un adulte, l'absence de pouces a été observée chez les lapins recevant une dose égale à environ 79 % de la dose pour un adulte tandis que l'absence de vésicule biliaire, des lobes pulmonaires accessoires, des segments du sternum surnuméraires ou fusionnés, un retard de l'ossification ont été observés à toutes les doses. La prise de poids de la mère et du fœtus était plus faible chez les lapins recevant une dose d'environ 2 fois celle administrée chez l'Homme adulte.
Fertilité :
Aucune étude destinée à évaluer les effets de la nélarabine sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal. Cependant, aucun effet indésirable n'a été observé au niveau des testicules ou des ovaires des singes recevant de la nélarabine par voie intraveineuse à des doses égales à environ 32 % de la dose administrée à l'Homme adulte, déterminée en mg/m2 pendant 30 jours consécutifs.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

Après ouverture : Atriance est stable 8 heures à une température ne dépassant pas 30 °C.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
Les procédures habituelles pour la manipulation correcte et l'élimination des médicaments anticancéreux doivent être adoptées, c'est-à-dire :

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament réservé à l'usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/07/403/001 ; CIP 3400957134891 (RCP rév 30.04.2018).
Collect.
Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 9304718 (flacon) : 291,816 euros.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments (EMA) http://www.ema.europa.eu/ .

Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irlande.

Exploitant :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié