MIRCERA 150 µg/0,3 ml sol inj en seringue préremplie

Mise à jour : 14 Janvier 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Urologie - Néphrologie : Insuffisance rénale : Antianémiques : Époétine - Hémostase - Hématopoïèse - Hémoglobinopathies : Stimulants de l'hématopoïèse (Facteurs de croissance érythrocytaire : époétine)
Classification ATC :
SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES : PREPARATIONS ANTIANEMIQUES - AUTRES PREPARATIONS ANTIANEMIQUES : AUTRES PREPARATIONS ANTIANEMIQUES (METHOXY POLYETHYLENE GLYCOL EPOETINE BETA)
Statut
Commercialisé
Excipients : phosphate monosodique monohydrate, sodium sulfate, mannitol, méthionine, poloxamère 188, eau ppi
AMM3815180
Présentation(s)MIRCERA 150 µg/0,3 ml S inj en seringue préremplie 1Ser/0,3ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable à 30 µg, à 50 µg, à 75 µg, à 100 µg, à 120 µg, à 150 µg, à 200 µg et à 250 µg (transparente et incolore à jaune pâle) :  Seringues préremplies de 0,3 ml de solution, avec aiguilles de 27 G½, boîtes unitaires.
Solution injectable à 360 µg (transparente et incolore à jaune pâle) :  Seringue préremplie de 0,6 ml de solution, avec aiguille de 27 G½, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
  p seringuep ml
Méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta* (DCI) 
30 µg100 µg
ou50 µg167 µg
ou75 µg250 µg
ou100 µg333 µg
ou120 µg400 µg
ou150 µg500 µg
ou200 µg667 µg
ou250 µg833 µg
ou360 µg600 µg
Excipients (communs) : phosphate monosodique monohydraté, sulfate de sodium, mannitol (E 421), méthionine, poloxamère 188, eau ppi.

Le dosage correspond à la quantité du fragment protéique de la molécule de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta sans prendre en compte la glycosylation.

L'activité du méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta ne devrait pas être comparée à celle d'une autre protéine pégylée ou non pégylée de la même classe thérapeutique. Pour plus d'informations, cf Pharmacodynamie.


*  Conjugaison d'une protéine produite par la technique de l'ADN recombinant dans des cellules d'ovaire de hamster chinois et d'un méthoxy polyéthylène glycol (PEG) linéaire.

Indications


DCINDICATIONS 
Traitement de l'anémie symptomatique associée à l'insuffisance rénale chronique (IRC) chez l'adulte (cf Pharmacodynamie).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'y a pas de données sur l'utilisation de Mircera chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement et le développement postnatal mais montrent une réduction réversible du poids fœtal liée à la classe thérapeutique (cf Sécurité préclinique). Mircera ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte.


Allaitement :

On ne sait pas si Mircera est excrété dans le lait maternel. Une étude animale a montré que le méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta passait dans le lait maternel. La décision de poursuivre ou d'arrêter l'allaitement ou le traitement par Mircera doit prendre en compte les bénéfices de l'allaitement maternel pour l'enfant et ceux de Mircera pour la mère.

Fécondité :

Aucune altération de la fécondité n'a été mise en évidence dans les études chez l'animal (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Mircera n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
La marge thérapeutique de Mircera est large. La capacité individuelle de réponse doit être prise en compte lors de l'instauration du traitement. Un surdosage peut résulter en des manifestations dues à l'exagération de l'effet pharmacodynamique, par exemple une érythropoïèse excessive. Si le taux d'hémoglobine est trop élevé, le traitement par Mircera doit être interrompu temporairement (cf Posologie et Mode d'administration). Une phlébotomie peut être effectuée en cas de nécessité clinique.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Autres préparations antianémiques (code ATC : B03XA03).

Mécanisme d'action :
Mircera stimule l'érythropoïèse en interagissant avec le récepteur de l'érythropoïétine à la surface des progéniteurs médullaires. Le méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta, substance active de Mircera, est un activateur continu du récepteur de l'érythropoïétine qui montre une activité au niveau du récepteur différente de celle de l'érythropoïétine, caractérisée par une association plus lente et une dissociation plus rapide du récepteur, une activité spécifique plus faible in vitro et plus élevée in vivo ainsi qu'une demi-vie plus longue. Le poids moléculaire moyen est d'environ 60 kDa, la fraction protéique plus l'hydrate de carbone représentent environ 30 kDa.
Effets pharmacodynamiques :
Principal facteur de croissance pour le développement de la lignée érythrocytaire, l'érythropoïétine est une hormone naturelle produite par le rein et libérée dans la circulation sanguine en réponse à une hypoxie. Elle interagit alors avec les progéniteurs érythroïdes afin d'accroître la production d'érythrocytes.
Efficacité et tolérance cliniques :
Les données issues des études de correction chez des patients traités une fois toutes les deux semaines et une fois toutes les quatre semaines montrent que les taux de réponses de l'hémoglobine dans le groupe Mircera à la fin de la période de correction étaient élevés et comparables aux comparateurs. Le temps moyen de réponse était de 43 jours dans le groupe Mircera et de 29 jours dans le groupe comparateur avec des augmentations du taux d'hémoglobine respectivement de 0,2 g/dl/semaine et 0,3 g/dl/semaine au cours des 6 premières semaines.
Quatre études randomisées et contrôlées ont été menées chez des patients dialysés traités par la darbépoétine alfa ou l'époétine à l'inclusion. Les patients ont été randomisés avec poursuite du traitement lors de l'inclusion ou substitution par Mircera afin de maintenir la stabilité du taux d'hémoglobine. A la période d'évaluation (semaines 29-36), les taux d'hémoglobine moyens et médians des patients du groupe Mircera étaient identiques à leurs valeurs à l'inclusion.
Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo menée chez 4038 patients atteints d'insuffisance rénale chronique non dialysés et ayant un diabète de type II avec des taux d'hémoglobine ≤ 11 g/dl, les patients recevaient soit un traitement par darbépoétine alfa pour atteindre un taux d'hémoglobine de 13 g/dl, soit un placebo (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
L'objectif principal visant à démontrer une diminution du risque de mortalité toutes causes, de la morbidité cardiovasculaire, ou de l'insuffisance rénale terminale (IRT) n'a pas été atteint. L'analyse des composantes individuelles des critères d'évaluation composites a montré les HR (IC 95 %) suivants : décès 1,05 (0,92-1,21), accident vasculaire cérébral 1,92 (1,38-2,68), insuffisance cardiaque congestive 0,89 (0,74-1,08), infarctus du myocarde 0,96 (0,75-1,23), hospitalisation pour ischémie myocardique 0,84 (0,55-1,27), IRT 1,02 (0,87-1,18).
Des analyses post-hoc poolées d'études cliniques réalisées avec les ASE ont été conduites chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique (dialysés, non dialysés, chez des patients diabétiques et non-diabétiques). Une tendance à l'augmentation des risques estimés de mortalité toutes causes, d'évènements cardiovasculaires et cérébrovasculaires a été observée en association à des doses cumulées d'ASE plus importantes, indépendamment du statut diabétique ou dialysé (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
L'érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production de globules rouges. Les récepteurs de l'érythropoïétine peuvent s'exprimer à la surface de diverses cellules tumorales.
La survie et la progression tumorale ont été évaluées dans cinq grandes études contrôlées impliquant 2833 patients au total. Parmi ces études, quatre étaient en double aveugle contrôlées versus placebo et une étude était en ouvert. Deux de ces études ont recruté des patients traités par chimiothérapie. Le taux d'hémoglobine cible était > 13 g/dl dans deux des études, et de 12 à 14 g/dl dans les trois autres études. Dans l'étude en ouvert, il n'y a pas eu de différence sur la survie globale entre les patients traités avec l'érythropoïétine humaine recombinante et le groupe contrôle. Dans les quatre études contrôlées versus placebo, le risque relatif pour la survie globale était compris entre 1,25 et 2,47 en faveur du groupe contrôle. Ces études ont montré une surmortalité inexpliquée, statistiquement significative par rapport au groupe contrôle chez les patients ayant une anémie associée à différents cancers fréquents et traités par une érythropoïétine humaine recombinante. Le résultat sur la survie globale dans ces études n'a pas pu être expliqué de façon satisfaisante par les différences d'incidence des thromboses et autres complications liées entre les patients ayant reçu une érythropoïétine humaine recombinante et ceux du groupe contrôle.
Une analyse des données-patients a également été menée sur plus de 13 900 patients atteints de cancer (traités par chimiothérapie, radiothérapie, chimioradiothérapie, ou sans traitement) et participant à 53 études cliniques contrôlées impliquant plusieurs époétines. La méta-analyse des données de survie globale a conduit à un hazard ratio estimé à 1,06 en faveur des contrôles (IC 95 % : 1,00-1,12 ; 53 études et 13 933 patients) et pour les patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie, le hazard ratio de la survie globale était de 1,04 (IC 95 % : 0,97-1,11 ; 38 études et 10 441 patients). De la même manière, la méta-analyse a indiqué une augmentation significative du risque relatif d'événements thromboemboliques chez les patients atteints de cancer et recevant une érythropoïétine recombinante humaine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Aucun patient traité par Mircera ne faisait partie de cette analyse.
Mircera n'est pas indiqué pour le traitement de patients atteints d'anémie induite par la chimiothérapie (cf Indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

La pharmacocinétique du méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta a été étudiée chez des volontaires sains et des patients anémiques atteints d'une IRC dialysés ou non.

Après administration sous-cutanée chez des patients atteints d'une IRC non dialysés, les concentrations maximales sériques de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta ont été observées 95 heures (valeur médiane) après administration. La biodisponibilité absolue de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta après administration sous-cutanée a été de 54 %. La demi-vie terminale d'élimination a été de 142 heures chez les patients atteints d'une IRC non dialysés.

Après administration sous-cutanée chez des patients atteints d'une IRC dialysés, les concentrations maximales sériques de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta ont été observées 72 heures (valeur médiane) après administration. La biodisponibilité absolue de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta après administration sous-cutanée a été de 62 % et la demi-vie terminale d'élimination a été de 139 heures chez les patients atteints d'une IRC dialysés.

Après administration intraveineuse chez des patients atteints d'une IRC dialysés, la clairance systémique totale a été de 0,494 ml/h par kg. La demi-vie d'élimination après administration intraveineuse du méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta est de 134 heures.

Une comparaison des concentrations sériques du méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta mesurées avant et après hémodialyse chez 41 patients atteints d'une IRC a montré que l'hémodialyse n'avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de ce médicament.

Une analyse menée chez 126 patients présentant une IRC n'a révélé aucune différence pharmacocinétique entre patients dialysés et patients non dialysés.

Dans une étude évaluant l'administration de dose unique en intraveineuse, la pharmacocinétique du méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta chez les patients insuffisants hépatiques sévères est similaire à celle chez les sujets sains (cf Posologie et Mode d'administration).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité cardiovasculaire, toxicologie en administration répétée, et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Le potentiel carcinogène du méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta n'a pas été évalué par des études à long terme chez l'animal. Le produit n'a pas induit une réponse proliférative in vitro sur des lignées de cellules tumorales non hématologiques. Lors d'une étude de toxicité de six mois chez le rat, aucune réponse mitogène inattendue ou tumorigène n'a été observée dans des tissus non hématologiques. De plus, sur un échantillon de tissus humains, la liaison in vitro du méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta n'a été observée que sur les cellules cibles (progéniteurs médullaires). Il n'a pas été observé de passage transplacentaire significatif du méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta chez le rat et les études menées chez l'animal n'ont révélé aucun effet nocif sur la gestation, le développement embryonnaire et fœtal, la mise bas ou le développement postnatal. Cependant, il y avait une réduction réversible liée à la classe thérapeutique, du poids fœtal et une diminution de la prise du poids postnatal de la descendance à des doses provoquant des effets pharmacodynamiques exagérés chez les mères. Les développements physiques, cognitifs ou sexuels de la descendance de mères recevant du méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta pendant la gestation et l'allaitement n'ont pas été altérés. L'administration de Mircera par voie sous-cutanée chez des rats des deux sexes avant et pendant la période d'accouplement n'a pas altéré les capacités de reproduction, la fertilité et les paramètres spermatiques.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

L'utilisateur final peut sortir le médicament du réfrigérateur et le conserver à température ambiante ne dépassant pas + 30 °C durant une période unique de 1 mois. Une fois sorti du réfrigérateur, le médicament doit être utilisé au cours de cette période.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

La seringue préremplie est prête à l'emploi. La seringue stérile préremplie ne contient aucun conservateur et doit n'être utilisée que pour une seule injection. Une seule dose doit être administrée par seringue. Seules les solutions transparentes, incolores à jaune pâle et sans particules visibles peuvent être injectées.

Ne pas agiter.

Amener la seringue à température ambiante avant l'injection.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en néphrologie, en hématologie ou en médecine interne et aux médecins exerçant dans des services de dialyse à domicile.
AMMEU/1/07/400/017 ; CIP 3400939037257 (2008) 30 µg.
EU/1/07/400/008 ; CIP 3400938151459 (50 µg).
EU/1/07/400/009 ; CIP 3400938151510 (75 µg).
EU/1/07/400/010 ; CIP 3400938151749 (100 µg).
EU/1/07/400/020 ; CIP 3400939038087 (2008) 120 µg.
EU/1/07/400/011 ; CIP 3400938151800 (150 µg).
EU/1/07/400/012 ; CIP 3400938152050 (200 µg).
EU/1/07/400/013 ; CIP 3400938152111 (250 µg).
EU/1/07/400/021 ; CIP 3400939038148 (2008) 360 µg.
RCP révisés le 16.03.2018.
  
Prix : 52,27 euros (1 seringue préremplie à 30 µg).
86,08 euros (1 seringue préremplie à 50 µg).
128,34 euros (1 seringue préremplie à 75 µg).
170,58 euros (1 seringue préremplie à 100 µg).
204,37 euros (1 seringue préremplie à 120 µg).
255,07 euros (1 seringue préremplie à 150 µg).
339,57 euros (1 seringue préremplie à 200 µg).
424,07 euros (1 seringue préremplie à 250 µg).
604,58 euros (1 seringue préremplie à 360 µg).

Médicament d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique.

Remb Séc soc à 65 %. Collect.


Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 9324649 (seringue à 30 µg) : 51,75 euros.
UCD 9313918 (seringue à 50 µg) : 86,253 euros.
UCD 9313924 (seringue à 75 µg) : 129,383 euros.
UCD 9313870 (seringue à 100 µg) : 172,506 euros.
UCD 9324632 (seringue à 120 µg) : 207,007 euros.
UCD 9313887 (seringue à 150 µg) : 258,759 euros.
UCD 9313893 (seringue à 200 µg) : 345,011 euros.
UCD 9313901 (seringue à 250 µg) : 431,265 euros.
UCD 9324655 (seringue à 360 µg) : 621,021 euros.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Titulaire de l'AMM : Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Allemagne.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié