ISENTRESS 400 mg cp pellic

Mise à jour : 23 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Infectiologie - Parasitologie : Traitement antiviral du VIH : Inhibiteurs d'intégrase - Raltégravir potassique : Antiviraux (Virus de l'Immunodéficience Humaine)
Classification ATC :
ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE - ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE : AUTRES ANTIVIRAUX (RALTEGRAVIR)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, calcium phosphate dibasique anhydre, hypromellose, poloxamère 407, sodium stéarylfumarate, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer rouge oxyde, fer noir oxyde
Pelliculage : alcool polyvinylique, macrogol 3350, talc
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM3830848
Présentation(s)ISENTRESS 400 mg Cpr pell Fl/60
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 400 mg (ovale, rose, portant « 227 » sur une face) :  Flacon de 60, avec bouchon de sécurité enfant, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Raltégravir potassique exprimé en raltégravir 
400 mg
Excipients : cellulose microcristalline, lactose monohydraté, phosphate de calcium dibasique anhydre, hypromellose 2208, poloxamère 407, fumarate de stéaryle sodique, stéarate de magnésium. Pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol 3350, talc, oxydes de fer rouge et noir.

Excipient à effet notoire : lactose (sous forme monohydratée) : 26,06 mg/cp.

Indications


DCINDICATIONS 
Isentress est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Les données chez un nombre limité de femmes enceintes (entre 300 et 1000 issues de grossesse après exposition au cours du premier trimestre) n'indiquent pas de risque de malformation congénitale ou de toxicité fœtale ou néonatale du raltégravir 400 mg deux fois par jour. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Raltégravir 400 mg deux fois par jour doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Registre des grossesses sous antirétroviraux :
Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d'une administration de raltégravir par inadvertance chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.

En règle générale, lorsqu'il est décidé d'utiliser des agents antirétroviraux chez la femme enceinte pour traiter des infections par le VIH et ainsi diminuer le risque de transmission verticale du VIH vers le nouveau-né, les données animales ainsi que l'expérience clinique chez la femme enceinte doivent être prises en compte afin de définir la sécurité d'emploi chez le fœtus.


Allaitement :

On ne sait pas si le raltégravir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré une excrétion du raltégravir et de ses métabolites dans le lait (cf Sécurité préclinique pour plus de détails).

Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons ne peut être exclu.

Le raltégravir ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

En règle générale, il est recommandé que les mères infectées par le VIH n'allaitent pas leurs bébés, afin d'éviter la transmission du VIH.

Fertilité :

Il n'y a pas eu d'effet sur la fertilité chez des rats et des rates ayant reçu des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition trois fois supérieure à la dose recommandée chez l'homme.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients dont le traitement contient du raltégravir. Les sensations vertigineuses peuvent avoir une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (cf Effets indésirables).

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Aucune information spécifique n'est disponible concernant le traitement d'un surdosage de raltégravir.

En cas de surdosage, les mesures habituelles devront être mises en œuvre, c'est-à-dire l'élimination du produit non absorbé du tube digestif, l'instauration d'une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et la mise en route d'un traitement symptomatique si nécessaire. Il faut prendre en compte le fait que le raltégravir utilisé en clinique se présente sous forme de sel de potassium. On ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux systémiques, autres antirétroviraux (code ATC : J05AX08).

Mécanisme d'action :
Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin médié par l'intégrase, actif contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase, une enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche l'insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Les génomes du VIH qui ne s'intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles particules virales infectieuses, et par conséquent l'inhibition de l'intégration empêche la propagation de l'infection virale.
Activité antivirale in vitro :
Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le variant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31 ± 20 nM, a inhibé la réplication du VIH-1 de 95 % (CI95) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, le raltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléaires du sang périphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires de VIH-1, incluant des isolats de 5 sous-types non B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase. Dans un essai d'infection sur un seul cycle de réplication, le raltégravir a inhibé l'infection de 23 isolats du VIH représentant 5 sous-types non B et 5 formes recombinantes circulantes, avec des CI50 allant de 5 à 12 nM.
Résistance :
La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau de résistance au raltégravir résultant de l'émergence de 2 mutations ou plus de l'intégrase. La plupart présentaient une mutation au niveau de l'acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l'acide aminé 148 (Q148 modifié en H, K ou R) ou de l'acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu'une ou plusieurs mutations supplémentaires de l'intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Les mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et la présence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir. Les facteurs qui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible à l'inclusion et l'utilisation d'autres agents antirétroviraux actifs. Les mutations à l'origine de la résistance au raltégravir causent également en général une résistance à l'elvitégravir, un inhibiteur de transfert de brin médié par l'intégrase. Les mutations au niveau de l'acide aminé 143 entraînent une plus grande résistance au raltégravir qu'à l'elvitégravir, tandis que la mutation E92Q provoque une résistance plus importante à l'elvitégravir qu'au raltégravir. Les virus présentant une mutation au niveau de l'acide aminé 148, ainsi qu'une ou plusieurs mutations supplémentaires causant une résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au dolutégravir.
Expérience clinique :
La démonstration de l'efficacité du raltégravir était basée sur l'analyse des données à 96 semaines de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par le VIH-1 et sur l'analyse des données à 240 semaines d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif (STARTMRK, Protocole 021) menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement.
Efficacité :
Patients adultes prétraités :
BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo) évaluaient la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux fois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patients infectés par le VIH, âgés de 16 ans ou plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicament de chacune des 3 classes d'antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la randomisation, les TO ont été déterminés par l'investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des résultats des tests de résistance virale génotypique et phénotypique à l'inclusion.
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les groupes recevant du raltégravir 400 mg deux fois par jour et le placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux pendant une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ARV a été utilisé dans le TO.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines :
Les résultats durables combinés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 et semaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2 : Résultats d'efficacité aux semaines 48 et 96
BENCHMRK 1 et 2 combinés48 semaines96 semaines
Raltégravir 400 mg 2 fois/jour + TOPlacebo + TORaltégravir 400 mg 2 fois/jour + TOPlacebo + TO
Paramètre(N = 462)(N = 237)(N = 462)(N = 237)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH < 400 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients(1)72 (68 ; 76)37 (31 ; 44)62 (57 ; 66)28 (23 ; 34)
Caractéristiques à l'inclusion(2) :                    
ARN-VIH                    
- > 100 000 copies/mL
62 (53 ; 69)17 (9 ; 27)53 (45 ; 61)15 (8 ; 25)
- ≤ 100 000 copies/mL
82 (77 ; 86)49 (41 ; 58)74 (69 ; 79)39 (31 ; 47)
Taux de CD4                    
- ≤ 50 cellules/mm3
61 (53 ; 69)21 (13 ; 32)51 (42 ; 60)14 (7 ; 24)
- > 50 et ≤ 200 cellules/mm3
80 (73 ; 85)44 (33 ; 55)70 (62 ; 77)36 (25 ; 48)
- > 200 cellules/mm3
83 (76 ; 89)51 (39 ; 63)78 (70 ; 85)42 (30 ; 55)
Score de sensibilité (GSS)(3) :                    
- 0
52 (42 ; 61)8 (3 ; 17)46 (36 ; 56)5 (1 ; 13)
- 1
81 (75 ; 87)40 (30 ; 51)76 (69 ; 83)31 (22 ; 42)
- 2 et plus
84 (77 ; 89)65 (52 ; 76)71 (63 ; 78)56 (43 ; 69)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH < 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients(1)62 (57 ; 67)33 (27 ; 39)57 (52 ; 62)26 (21 ; 32)
Caractéristiques à l'inclusion(2) :                    
ARN-VIH                    
- > 100 000 copies/mL
48 (40 ; 56)16 (8 ; 26)47 (39 ; 55)13 (7 ; 23)
- ≤ 100 000 copies/mL
73 (68 ; 78)43 (35 ; 52)70 (64 ; 75)36 (28 ; 45)
Taux de CD4                    
- ≤ 50 cellules/mm3
50 (41 ; 58)20 (12 ; 31)50 (41 ; 58)13 (6 ; 22)
- > 50 et ≤ 200 cellules/mm3
67 (59 ; 74)39 (28 ; 50)65 (57 ; 72)32 (22 ; 44)
- > 200 cellules/mm3
76 (68 ; 83)44 (32 ; 56)71 (62 ; 78)41 (29 ; 53)
Score de sensibilité (GSS)(3) :                    
- 0
45 (35 ; 54)3 (0 ; 11)41 (32 ; 51)5 (1 ; 13)
- 1
67 (59 ; 74)37 (27 ; 48)72 (64 ; 79)28 (19 ; 39)
- 2 et plus
75 (68 ; 82)59 (46 ; 71)65 (56 ; 72)53 (40 ; 66)
Variation moyenne du taux de cellules CD4 (IC à 95 %), cellules/mm3
Tous les patients(1)109 (98 ; 121)45 (32 ; 57)123 (110 ; 137)49 (35 ; 63)
Caractéristiques à l'inclusion(2)                    
ARN-VIH                    
- > 100 000 copies/mL
126 (107 ; 144)36 (17 ; 55)140 (115 ; 165)40 (16 ; 65)
- ≤ 100 000 copies/mL
100 (86 ; 115)49 (33 ; 65)114 (98 ; 131)53 (36 ; 70)
Taux de CD4                    
- ≤ 50 cellules/mm3
121 (100 ; 142)33 (18 ; 48)130 (104 ; 156)42 (17 ; 67)
- > 50 et ≤ 200 cellules/mm3
104 (88 ; 119)47 (28 ; 66)123 (103 ; 144)56 (34 ; 79)
- > 200 cellules/mm3
104 (80 ; 129)54 (24 ; 84)117 (90 ; 143)48 (23 ; 73)
Score de sensibilité (GSS)(3) :                    
- 0
81 (55 ; 106)11 (4 ; 26)97 (70 ; 124)15 (- 0 ; 31)
- 1
113 (96 ; 130)44 (24 ; 63)132 (111 ; 154)45 (24 ; 66)
- 2 et plus
125 (105 ; 144)76 (48 ; 103)134 (108 ; 159)90 (57 ; 123)
(1)  Les sorties d'étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sont considérés comme des échecs à partir de cet arrêt. Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
(2)  Pour l'analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages inférieurs à 400 et à 50 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échec virologique.
(3)  Le Score de sensibilité génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d'ARV par voie orale du traitement de fond optimisé (TO) auquel l'isolat viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance génotypique. L'utilisation de l'enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d'enfuvirtide a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO. De même, l'utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO.

Le traitement par raltégravir a permis d'obtenir des charges virales ARN-VIH plasmatiques < 50 copies/mL chez 61,7 % des patients à la semaine 16, chez 62,1 % des patients à la semaine 48 et chez 57,0 % à la semaine 96 (sorties d'étude = échec). Chez certains patients, un rebond viral a été observé entre la semaine 16 et la semaine 96. Les facteurs associés à l'échec comprenaient une charge virale élevée à l'inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent antirétroviral actif puissant.
Switch par raltégravir :
Les études SWITCHMRK 1 et 2 (Protocoles 032 et 033) visaient à évaluer des patients infectés par le VIH recevant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection < 50 copies/mL, schéma thérapeutique stable depuis plus de trois mois) composé de lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg, deux comprimés deux fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, qui ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir, 2 comprimés deux fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement) ou remplacer le lopinavir (+) ritonavir par le raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patients ayant des antécédents d'échec virologique n'ont pas été exclus et le nombre de traitements antirétroviraux antérieurs n'était pas limité.
Ces études ont été interrompues après l'analyse primaire d'efficacité à 24 semaines car la non-infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n'a pas été démontrée. Dans ces deux études, à la semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL a été maintenue chez 84,4 % des patients du groupe raltégravir versus 90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (sortie d'étude = échec). Pour ce qui est du besoin d'administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs, cf Mises en garde et Précautions d'emploi.
Patients adultes naïfs de traitement :
L'étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif) évaluait la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale de raltégravir 400 mg deux fois par jour versus éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge virale supérieure à 5000 copies/mL. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARN-VIH lors de la sélection (≤ 50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL) et du statut VHB ou VHC (positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre le groupe raltégravir 400 mg deux fois par jour et le groupe éfavirenz 600 mg au coucher.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 240 semaines :
Concernant le critère primaire d'efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale ARN-VIH inférieure à 50 copies/mL à la semaine 48 a été de 241/280 (86,1 %) dans le groupe traité par le raltégravir et de 230/281 (81,9 %) dans le groupe traité par l'éfavirenz. La différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 4,2 %, avec un IC à 95 % de (- 1,9 ; 10,3), ce qui démontre que le raltégravir est non inférieur à l'éfavirenz (valeur de p pour la non-infériorité < 0,001). A la semaine 240, la différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 9,5 %, avec un IC à 95 % de (1,7 ; 17,3). Le tableau 3 présente les résultats (semaine 48 et semaine 240) chez les patients de l'étude STARTMRK recevant la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité aux semaines 48 et 240
Étude STARTMRK48 semaines240 semaines
Raltégravir 400 mg 2 fois/jourÉfavirenz 600 mg au coucherRaltégravir 400 mg 2 fois/jourÉfavirenz 600 mg au coucher
Paramètre(n = 281)(n = 282)(n = 281)(n = 282)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH < 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients(1)86 (81 ; 90)82 (77 ; 86)71 (65 ; 76)61 (55 ; 67)
Caractéristiques à l'inclusion(2) :                    
ARN-VIH                    
- > 100 000 copies/mL
91 (85 ; 95)89 (83 ; 94)70 (62 ; 77)65 (56 ; 72)
- ≤ 100 000 copies/mL
93 (86 ; 97)89 (82 ; 94)72 (64 ; 80)58 (49 ; 66)
Taux de CD4                    
- ≤ 50 cellules/mm3
84 (64 ; 95)86 (67 ; 96)58 (37 ; 77)77 (58 ; 90)
- > 50 et ≤ 200 cellules/mm3
89 (81 ; 95)86 (77 ; 92)67 (57 ; 76)60 (50 ; 69)
- > 200 cellules/mm3
94 (89 ; 98)92 (87 ; 96)76 (68 ; 82)60 (51 ; 68)
Sous-type viral                    
- clade B
90 (85 ; 94)89 (83 ; 93)71 (65 ; 77)59 (52 ; 65)
- non clade B
96 (87 ; 100)91 (78 ; 97)68 (54 ; 79)70 (54 ; 82)
Variation moyenne du taux de cellules CD4 (IC à 95 %) ; cellules/mm3
Tous les patients(1)189 (174 ; 204)163 (148 ; 178)374 (345 ; 403)312 (284 ; 339)
Caractéristiques à l'inclusion(2) :                    
ARN-VIH                    
- > 100 000 copies/mL
196 (174 ; 219)192 (169 ; 214)392 (350 ; 435)329 (293 ; 364)
- ≤ 100 000 copies/mL
180 (160 ; 200)134 (115 ; 153)350 (312 ; 388)294 (251 ; 337)
Taux de CD4                    
- ≤ 50 cellules/mm3
170 (122 ; 218)152 (123 ; 180)304 (209 ; 399)314 (242 ; 386)
- > 50 et ≤ 200 cellules/mm3
193 (169 ; 217)175 (151 ; 198)413 (360 ; 465)306 (264 ; 348)
- > 200 cellules/mm3
190 (168 ; 212)157 (134 ; 181)358 (321 ; 395)316 (272 ; 359)
Sous-type viral                    
- clade B
187 (170 ; 204)164 (147 ; 181)380 (346 ; 414)303 (272 ; 333)
- non clade B
189 (153 ; 225)156 (121 ; 190)332 (275 ; 388)329 (260 ; 398)
(1)  Les sorties d'étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sont considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
(2)  Pour l'analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieurs à 50 et à 400 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échec virologique.

Notes :

Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles.

Le raltégravir et l'éfavirenz ont été administrés avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.

Population pédiatrique :
Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans :
IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phase I/II en ouvert pour évaluer le profil pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du raltégravir chez les enfants infectés par le VIH. 126 enfants et adolescents prétraités âgés de 2 à 18 ans ont été inclus dans cette étude. Les patients étaient stratifiés par âge, incluant les adolescents en premier, puis successivement les enfants plus jeunes. Les patients recevaient soit la formulation en comprimé à 400 mg (patients âgés de 6 à 18 ans), soit la formulation en comprimés à croquer (patients âgés de 2 à moins de 12 ans). Le raltégravir était administré avec un traitement de fond optimisé.
La phase initiale de recherche de dose incluait une évaluation pharmacocinétique intensive. La sélection de la dose était basée sur l'obtention d'une exposition plasmatique et d'une concentration résiduelle de raltégravir comparables à celles observées chez l'adulte, ainsi que d'une sécurité d'emploi acceptable à court terme. Après sélection de la dose, d'autres patients ont été inclus pour évaluer la sécurité d'emploi à long terme, la tolérance et l'efficacité. Parmi les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée de raltégravir (cf Posologie et Mode d'administration).
Tableau 4 : Caractéristiques à l'inclusion et résultats d'efficacité aux semaines 24 et 48 de l'étude IMPAACT P1066 (patients âgés de 2 à 18 ans)
Paramètre Population avec la dose finale N = 96
Données démographiques
Age (années), médiane [intervalle]13 [2 - 18]
Sexe masculin49 %
Origine ethnique
- Caucasien
34 %
- Noir
59 %
Caractéristiques à l'inclusion
ARN-VIH-1 plasmatique (log10 copies/mL), moyenne [intervalle]4,3 [2,7-6)]
Nombre de cellules CD4 (cellules/mm3), médiane [intervalle]481 [0 - 2361]
Pourcentage de cellules CD4, médiane [intervalle]23,3 % [0 - 44]
ARN-VIH-1 > 100 000 copies/mL8 %
VIH CDC catégorie B ou C59 %
Utilisation antérieure d'ARV par classe
INNTI78 %
IP83 %
RéponseSemaine 24Semaine 48
Diminution ≥ 1 log10 de l'ARN VIH par rapport à l'inclusion ou < 400 copies/mL72 %79 %
ARN VIH < 50 copies/mL54 %57 %
Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis l'inclusion119 cellules/mm3 (3,8 %)156 cellules/mm3 (4,6 %)
Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans :
L'étude IMPAACT P1066 incluait également des nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans précédemment traités par un antirétroviral, en prophylaxie pour la prévention de la transmission du virus de la mère à l'enfant (PTME) et/ou en association avec d'autres traitements antirétroviraux pour la prise en charge d'une infection par le VIH. Le raltégravir était administré sous forme de granulés pour suspension buvable, sans tenir compte de la prise d'aliments, associé à un traitement de fond optimisé incluant du lopinavir avec du ritonavir chez deux tiers des patients.
Tableau 5 : Caractéristiques à l'inclusion et résultats d'efficacité aux semaines 24 et 48 de l'étude IMPAACT P1066 (patients âgés de 4 semaines à moins de 2 ans)
Paramètre N = 26
Données démographiques
Age (semaines), médiane [intervalle]28 [4 - 100]
Sexe masculin65 %
Origine ethnique
- Caucasien
8 %
- Noir
85 %
Caractéristiques à l'inclusion
ARN-VIH-1 plasmatique (log10 copies/mL), moyenne [intervalle]5,7 [3,1-7)
Nombre de cellules CD4 (cellules/mm3), médiane [intervalle]1400 [31 - 3648]
Pourcentage de CD4, médiane [intervalle]18,6 % [3,3 - 39,3]
ARN-VIH-1 > 100 000 copies/mL69 %
VIH CDC catégorie B ou C23 %
Utilisation antérieure d'ARV par classe
INNTI73 %
INTI46 %
IP19 %
RéponseSemaine 24Semaine 48
Diminution ≥ 1 log10 de l'ARN VIH par rapport à l'inclusion ou < 400 copies/mL91 %85 %
ARN VIH < 50 copies/mL43 %53 %
Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis l'inclusion500 cellules/mm3 (7,5 %)492 cellules/mm3 (7,8 %)
Échec virologiqueSemaine 24Semaine 48
Non répondeur00
Rebond virologique04
Nombre de génotypes disponible*02
*  Un patient a eu une mutation à la position 155.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Il a été démontré, chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir par voie orale à jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un Tmax d'environ 3 heures après administration. L'ASC et la Cmax du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 1600 mg. La C12h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 800 mg et elle augmente légèrement moins que proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 1600 mg. La proportionnalité par rapport aux doses administrées n'a pas été établie chez les patients.
En cas d'administration deux fois par jour, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement dans un délai d'environ 2 jours. On note peu ou pas d'accumulation au niveau de l'ASC et de la Cmax et une légère accumulation au niveau de la C12h. La biodisponibilité absolue du raltégravir n'a pas été établie.
Le raltégravir peut être administré avec ou sans nourriture. Dans les études pivots de sécurité d'emploi et d'efficacité chez les patients infectés par le VIH, le raltégravir a été administré sans tenir compte de l'alimentation. L'administration de doses multiples de raltégravir après un repas modérément riche en graisses n'a pas eu d'incidence cliniquement significative sur l'ASC du raltégravir (augmentation de 13 % par rapport à l'administration à jeun). La C12h a augmenté de 66 % et la Cmax de 5 % après un repas modérément riche en graisses comparé à l'administration à jeun. L'administration du raltégravir après un repas riche en graisses a multiplié approximativement l'ASC et la Cmax d'un facteur 2 et la C12h d'un facteur 4,1. L'administration du raltégravir après un repas pauvre en graisses a diminué l'ASC et la Cmax respectivement de 46 % et de 52 % ; la C12h est restée globalement inchangée. L'administration avec la nourriture semble accroître la variabilité pharmacocinétique par rapport à l'administration à jeun.
Globalement, une variabilité considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir. Dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité interindividuelle de la C12h observée était de 212 % et le CV de la variabilité intra-individuelle de la C12h observée était de 122 %. Les sources de variabilité peuvent inclure des différences d'administration au regard de la nourriture et de l'utilisation concomitante de médicaments.
Distribution :
Le raltégravir est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 83 % sur l'intervalle de concentrations de 2 à 10 µM.
Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière notable dans le cerveau.
Dans deux études chez des patients infectés par le VIH-1 ayant reçu 400 mg de raltégravir deux fois par jour, le raltégravir a été décelé facilement dans le liquide céphalorachidien. Dans la première étude (n = 18), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 5,8 % (écart de 1 à 53,5 %) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la seconde étude (n = 16), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 3 % (écart de 1 à 61 %) de la concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes étaient environ 3 à 6 fois inférieures à celles de la fraction non liée de raltégravir dans le plasma.
Biotransformation et excrétion :
La demi-vie apparente d'élimination terminale du raltégravir est d'environ 9 heures, avec une demi-vie de phase α plus courte (environ 1 heure) représentant la majeure partie de l'ASC. Après administration d'une dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51 % et 32 % de la dose sont éliminés respectivement dans les fèces et dans l'urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie proviendrait de l'hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu'observé dans les études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été détectés dans l'urine, représentant environ respectivement 9 % et 23 % de la dose. La principale entité circulante a été le raltégravir, qui a représenté environ 70 % de la radioactivité totale ; la radioactivité plasmatique restante a été représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des inhibiteurs chimiques sélectifs d'une isoforme et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées par l'ADNc montrent que l'UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du glucuronide du raltégravir. Les données indiquent donc que le principal mécanisme de clairance du raltégravir chez l'homme est une glucuronidation médiée par l'UGT1A1.
Polymorphisme de l'UGT1A1 :
Dans une étude comparant 30 sujets de génotype *28/*28 à 27 sujets de génotype sauvage, le rapport des moyennes géométriques (IC à 90 %) des ASC a été de 1,41 (0,96 ; 2,09) et le rapport des moyennes géométriques de la C12h a été de 1,91 (1,43 ; 2,55). Des adaptations posologiques ne sont pas considérées nécessaires chez les sujets ayant une activité UGT1A1 réduite due à un polymorphisme génétique.
Populations particulières :
Population pédiatrique :
Dans une étude de comparaison de formulation chez des adultes volontaires sains, la biodisponibilité orale du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable a été supérieure en comparaison à celle du comprimé à 400 mg. Dans cette étude, l'administration du comprimé à croquer lors d'un repas riche en matières grasses a conduit en moyenne à une diminution de 6 % de l'ASC, à une diminution de la Cmax de 62 % et une augmentation de 188 % de la C12 h comparé à l'administration à jeun. L'administration du comprimé à croquer lors d'un repas riche en matières grasses n'influence pas la pharmacocinétique du raltégravir d'une façon cliniquement significative et le comprimé à croquer peut être administré sans tenir compte de l'alimentation. L'effet de la nourriture sur les granulés pour suspension buvable n'a pas été étudié.
Le tableau 6 montre les paramètres pharmacocinétiques du comprimé à 400 mg, du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable en fonction du poids corporel.
Tableau 6 : Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir lors de l'étude IMPAACT P1066 après administration des posologies de la rubrique Posologie et Mode d'administration (excluant les nouveau-nés).
Poids corporelFormulationPosologieN(1)Moyenne géométrique (% CV(2))
ASC0-12 h (µM x h)C12 h (nM)
≥ 25 kg Cp pell400 mg 2 fois/j1814,1 (121 %)233 (157 %)
≥ 25 kgCp à croquer En fonction du poids, cf tableaux sur la posologie du cp à croquer922,1 (36 %)113 (80 %)
De 11 kg à moins de 25 kg Cp à croquerEn fonction du poids, cf tableaux sur la posologie du cp à croquer 1318,6 (68 %)82 (123 %)
De 3 kg à moins de 20 kgSusp buv En fonction du poids, cf tableau sur la posologie des granulés pour susp buv1924,5 (43 %)113 (69 %)
(1)  Nombre de patients avec des données de pharmacocinétique intensive à la dose finale recommandée.
(2)  Coefficient géométrique de variation.

Sujets âgés :
Chez les sujets sains et les patients infectés par le VIH-1, il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif de l'âge sur la pharmacocinétique du raltégravir sur l'étendue des âges étudiés (19 à 84 ans, dont quelques-uns âgés de plus de 65 ans).
Sexe, origine ethnique et IMC :
Il n'y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante liée au sexe, à l'origine ethnique ou à l'indice de masse corporelle (IMC) chez l'adulte.
Insuffisance rénale :
La clairance rénale du médicament inchangé est une voie mineure d'élimination. Chez l'adulte, il n'y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance rénale sévère et les sujets sains (cf Posologie et Mode d'administration). Étant donné que l'on ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable, il conviendra d'éviter l'administration avant une séance de dialyse.
Insuffisance hépatique :
Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Chez l'adulte, il n'y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. L'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du raltégravir n'a pas été étudié (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Des études précliniques de toxicologie incluant des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur le développement et de toxicité juvénile ont été conduites avec le raltégravir, chez les souris, les rats, les chiens et les lapins. Des effets à des niveaux d'exposition dépassant suffisamment les niveaux d'exposition clinique n'ont pas révélé de risques particuliers chez l'homme.

Potentiel mutagène :
Aucun potentiel mutagène ou génotoxique n'a été observé dans les tests de mutagenèse microbienne in vitro (Ames), les tests d'élution alcaline in vitro à la recherche d'une cassure de l'ADN et les tests d'aberrations chromosomiques in vitro et in vivo.
Potentiel cancérogène :
Une étude de cancérogenèse sur le raltégravir conduite chez la souris n'a montré aucun potentiel cancérogène. Aux plus fortes doses, 400 mg/kg/jour pour les femelles et 250 mg/kg/jour pour les mâles, l'exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 400 mg deux fois par jour. Chez le rat, des tumeurs (carcinome à cellules squameuses) du nez/rhino-pharynx ont été observées à des doses de 300 et 600 mg/kg/jour chez les femelles et 300 mg/kg/jour chez les mâles. Cette néoplasie a pu être provoquée par le dépôt local et/ou l'aspiration du médicament par la muqueuse du nez/rhino-pharynx lors de l'administration orale par gavage, entraînant une irritation et une inflammation chroniques ; il est probable que cet effet soit peu pertinent par rapport à l'utilisation clinique habituelle. A la dose sans effet toxique (NOAEL : No Observable Adverse Effect Level), l'exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 400 mg deux fois par jour. Les études standards de génotoxicité pour évaluer les effets mutagènes et clastogènes ont été négatives.
Toxicité pour le développement :
Aucun effet tératogène n'a été observé avec le raltégravir au cours des études de toxicité sur le développement chez le rat et le lapin.
Une légère augmentation de l'incidence de côtes surnuméraires, une variante du processus normal de développement, a été observée chez les fœtus de rates exposées au raltégravir à environ 4,4 fois l'exposition humaine, obtenue avec la dose recommandée chez l'humain. Aucun effet sur le développement n'a été observé à 3,4 fois l'exposition humaine, obtenue avec la dose recommandée chez l'humain. Des résultats similaires n'ont pas été observés chez les lapins.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
30 mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
AMMEU/1/07/436/001 ; CIP 3400938308488 (2007, RCP rév 21.05.2019).
  
Prix : 545,72 euros (1 flacon de 60 comprimés).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400893038772 (comprimé) : 7,989 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l'AMM : Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Pays-Bas.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié