REVLIMID 25 mg gél

Mise à jour : 05 Février 2020
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques - Autres antinéoplasiques : Anti-angiogène (Lénalidomide)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : AUTRES IMMUNOSUPPRESSEURS (LENALIDOMIDE)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, croscarmellose sel de Na, magnésium stéarate
Colorant (gélule) : titane dioxyde
Encre d'impression : encre pour impression, gomme laque, propylèneglycol, fer noir oxyde, potassium hydroxyde
Enveloppe de la gélule : gélatine
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose anhydre
AMM3810254
Présentation(s)REVLIMID 25 mg Gél Plq/21
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Gélule à 2,5 mg (de taille 4 de 14,3 mm, portant l'inscription « REV 2,5 mg » ; bleu-vert/blanche) et à 5 mg (de taille 2 de 18,0 mm, portant l'inscription « REV 5 mg » ; blanche) : Boîtes de 7 et de 21, sous plaquettes de 7.
Gélule à 7,5 mg (de taille 2 de 18,0 mm, portant l'inscription « REV 7,5 mg » ; jaune pâle/blanche) : Boîte de 21, sous plaquettes de 7.
Gélule à 10 mg (de taille 0 de 21,7 mm, portant l'inscription « REV 10 mg » ; bleu-vert/jaune pâle) et à 15 mg (de taille 0 de 21,7 mm, portant l'inscription « REV 15 mg » ; bleu pâle/blanche) : Boîtes de 7 et de 21, sous plaquettes de 7.
Gélule à 20 mg (de taille 0 de 21,7 mm, portant l'inscription « REV 20 mg » ; bleu-vert/bleu pâle) et à 25 mg (de taille 0 de 21,7 mm, portant l'inscription « REV 25 mg » ; blanche) : Boîtes de 21, sous plaquettes de 7.

Composition


COMPOSITION 
 p gélule
Lénalidomide (DCI) 
2,5 mg
ou5 mg
ou7,5 mg
ou10 mg
ou15 mg
ou20 mg
ou25 mg
Excipients (communs) : lactose anhydre, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane E171, carmin indigo E132 (gél à 2,5 mg, 10 mg, 15 mg et 20 mg), oxyde de fer jaune E172 (gél à 2,5 mg, 7,5 mg, 10 mg et 20 mg). Encre d'impression : gomme laque, propylèneglycol, oxyde de fer noir E172, hydroxyde de potassium.

Excipient à effet notoire : lactose sous forme de lactose anhydre (73,5 mg/gél à 2,5 mg ; 147 mg/gél à 5 mg ; 144,5 mg/gél à 7,5 mg ; 294 mg/gél à 10 mg ; 289 mg/gél à 15 mg ; 244,5 mg/gél à 20 mg ; 200 mg/gél à 25 mg).

Indications


DCINDICATIONS 
Myélome multiple :
Revlimid est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches.
Revlimid est indiqué en association avec la dexaméthasone, ou avec le bortézomib et la dexaméthasone ou avec le melphalan et la prednisone (cf Posologie et Mode d'administration), pour le traitement du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes non éligibles à une greffe.
Revlimid est indiqué, en association avec la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur.
Syndromes myélodysplasiques :
Revlimid est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes présentant une anémie avec dépendance transfusionnelle due à un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1 associé à une anomalie cytogénétique de type délétion 5q isolée, lorsque les autres options thérapeutiques sont insuffisantes ou inappropriées.
Lymphome à cellules du manteau :
Revlimid est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes présentant un lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
Lymphome folliculaire :
Revlimid est indiqué, en association avec le rituximab (anticorps anti-CD20), pour le traitement des patients adultes présentant un lymphome folliculaire (de grade 1, 2 ou 3a) préalablement traité.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Du fait de son potentiel tératogène, le lénalidomide doit être prescrit dans le cadre d'un programme de prévention de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), à moins de pouvoir affirmer avec certitude que la patiente est dans l'impossibilité de procréer.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes :

Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception efficace. En cas de survenue d'une grossesse chez une femme traitée par le lénalidomide, le traitement doit être arrêté et la patiente doit être adressée à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil. En cas de survenue d'une grossesse chez la partenaire d'un homme traité par le lénalidomide, il est recommandé d'adresser la femme à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

Le lénalidomide est présent dans le sperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant le traitement et il est indétectable 3 jours après l'arrêt du médicament chez les sujets sains (cf Pharmacocinétique). A titre de précaution, et en tenant compte de l'allongement du temps d'élimination dans les populations particulières telles que les patients présentant une insuffisance rénale, tous les hommes traités par le lénalidomide doivent donc utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, y compris en cas d'interruption des prises, et pendant 1 semaine à l'issue du traitement si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n'utilise pas de méthode contraceptive.


Grossesse :

Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l'enfant à naître après exposition pendant la grossesse.

Le lénalidomide induit chez les singes des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide (cf Sécurité préclinique). Par conséquent, un effet tératogène du lénalidomide est attendu et l'utilisation du lénalidomide au cours de la grossesse est contre-indiquée (cf Contre-indications).


Allaitement :

On ignore si le lénalidomide est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement par le lénalidomide.

Fertilité :

Dans une étude de fertilité chez le rat, des doses de lénalidomide allant jusqu'à 500 mg/kg (environ 200 à 500 fois respectivement les doses humaines de 25 mg et 10 mg sur la base de la surface corporelle) n'ont pas entraîné d'effets indésirables sur la fertilité ni de toxicité parentale.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Le lénalidomide a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue, étourdissements, somnolence, vertiges et vision trouble ont été signalés lors de l'utilisation du lénalidomide. La conduite de véhicules ou l'utilisation de machines devront donc se faire avec précaution.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

On ne dispose d'aucune expérience spécifique de la prise en charge d'un surdosage en lénalidomide, bien que certains patients des études d'évaluation de doses aient été exposés à des doses allant jusqu'à 150 mg et dans les études menées avec une seule dose, certains patients ont été exposés à des doses allant jusqu'à 400 mg. Lors de ces études, le principal facteur de toxicité pouvant limiter la dose utilisée était d'ordre hématologique. En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera conseillé.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Autres immunosuppresseurs (code ATC : L04AX04).

Mécanisme d'action :

Le lénalidomide se lie directement à la protéine céréblon, une composante du complexe enzymatique ubiquitine ligase E3 de type culline-RING constitué des protéines DDB1 (DNA [deoxyribonucleic acid] damage-binding protein 1), CUL4 (cullin 4) et Roc1 (regulator of cullins 1). Dans les cellules hématopoïétiques, la liaison du lénalidomide au céréblon entraîne le recrutement des protéines substrats Aiolos et Ikaros, des facteurs de transcription de la lignée lymphoïde, ce qui entraîne leur ubiquitination puis leur dégradation, avec pour résultat des effets cytotoxiques et immunomodulateurs directs.

En particulier, le lénalidomide inhibe la prolifération et favorise l'apoptose de certaines cellules malignes hématopoïétiques (y compris les plasmocytes malins de MM, les cellules malignes du lymphome folliculaire et les cellules présentant des délétions sur le chromosome 5), renforce l'immunité impliquant les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK) et accroît le nombre des cellules NK, T et NKT. Dans les SMD del 5q, le lénalidomide inhibe sélectivement le clone anormal en augmentant l'apoptose des cellules présentant la délétion 5q.

L'association de lénalidomide et de rituximab augmente la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et favorise l'apoptose directe des cellules malignes du lymphome folliculaire.

Le mécanisme d'action du lénalidomide s'appuie également sur des propriétés anti-angiogènes et pro-érythropoïétiques. Le lénalidomide inhibe l'angiogenèse en bloquant la migration et l'adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux, amplifie la production d'hémoglobine fœtale par les cellules souches hématopoïétiques CD34+, et inhibe la production des cytokines pro-inflammatoires (TNF-α et IL-6, par exemple) par les monocytes.

Efficacité et sécurité cliniques :

L'efficacité et la sécurité de lénalidomide ont été évaluées dans six études de phase 3 menées dans le myélome multiple non préalablement traité, deux études de phase 3 menées dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire, une étude de phase 3 et une étude de phase 2 menées dans les syndromes myélodysplasiques et une étude de phase 2 menée dans le lymphome à cellules du manteau, une étude de phase 3 et une étude de phase 3b menées dans les lymphomes non hodgkiniens indolents, qui sont décrites ci-dessous.

Myélome multiple non préalablement traité :
Lénalidomide en traitement d'entretien chez les patients ayant reçu une AGCS :
L'efficacité et la sécurité du lénalidomide en traitement d'entretien ont été évaluées dans deux études de phase 3 multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées par placebo, en deux bras, en groupes parallèles : CALGB 100104 et IFM 2005-02.
  • CALGB 100104  :
    Des patients âgés de 18 à 70 ans présentant un myélome multiple symptomatique nécessitant un traitement et sans progression antérieure après un traitement initial étaient éligibles.
    Dans les 90 à 100 jours suivant l'AGCS, les patients ont été randomisés selon un rapport 1 : 1 pour recevoir le lénalidomide ou le placebo en traitement d'entretien. La dose d'entretien était de 10 mg une fois par jour les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours (augmentée jusqu'à 15 mg une fois par jour après 3 mois en l'absence de toxicité dose-limitante) et le traitement était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
    Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans l'étude était la survie sans progression (SSP) (définie comme le délai entre la randomisation et la date de progression ou le décès, selon la première occurrence) ; l'étude ne disposait pas de la puissance nécessaire pour évaluer le critère de survie globale. Au total, 460 patients ont été randomisés : 231 patients dans le bras lénalidomide et 229 dans le bras placebo. Les caractéristiques démographiques et de la pathologie étaient comparables entre les deux bras.
    L'aveugle de l'étude a été levé sur les recommandations du comité de surveillance des données, lorsque le seuil d'une analyse intermédiaire préprogrammée de la SSP a été dépassé. Après la levée de l'aveugle, les patients du bras placebo ont été autorisés à passer dans le bras lénalidomide avant la progression de leur maladie.
    Les résultats de la SSP au moment de la levée de l'aveugle, suite à une analyse intermédiaire préprogrammée, avec gel des données le 17 décembre 2009 (suivi de 15,5 mois) ont montré une réduction de 62 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du lénalidomide (RR = 0,38 ; IC à 95 % 0,27 ; 0,54 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de 33,9 mois (IC à 95 % NE ; NE) dans le bras lénalidomide contre 19,0 mois (IC à 95 % 16,2, 25,6) dans le bras placebo.
    Le bénéfice pour la SSP a été observé aussi bien dans le sous-groupe de patients parvenus à une RC que dans le sous-groupe de patients non parvenus à une RC.
    Les résultats de l'étude, selon une analyse actualisée au 1er février 2016 sont présentés dans le tableau 7.

    Tableau 7 : Synthèse des données d'efficacité globales
          Lénalidomide
    (N = 231)
    Placebo
    (N = 229)
    SSP évaluée par les investigateurs
    SSP(a) médiane, mois (IC à 95 %)(b) 56,9
    (41,9 ; 71,7)
    29,4
    (20,7 ; 35,5)
    RR [IC à 95 %](c); valeur p(d) 0,61 (0,48 ; 0,76) ; < 0,001
    SSP2(e) 
    SSP2(a) médiane, mois (IC à 95 %)(b) 80,2
    (63,3 ; 101,8)
    52,8
    (41,3 ; 64,0)
    RR [IC à 95 %](c) ; valeur p(d) 0,61 (0,48 ; 0,78) ; < 0,001
    Survie globale
    SG(a) médiane, mois (IC à 95 %)(b) 111,0
    (101,8 ; NE)
    84,2
    (71,0 ; 102,7)
    Taux de survie à 8 ans, % (ET) 60,9
    (3,78)
    44,6
    (3,98)
    RR [IC à 95 %](c); valeur p(d) 0,61 (0,46 ; 0,81) ; < 0,001
    Suivi
    Médian(f) (min., max.), mois : tous les patients survivants 81,9
    (0,0 ; 119,8)
    81,0
    (4,1 ; 119,5)
    IC = intervalle de confiance ; RR = rapport de risque ; max = maximum ; min = minimum ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression ;
    (a)  La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
    (b)  IC à 95 % de la médiane.
    (c)  Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement indiqués.
    (d)  Valeur p déterminée par le test log-rank non stratifié des différences de la courbe de Kaplan-Meier entre les bras de traitement indiqués.
    (e)  Critère exploratoire (SSP2). Le lénalidomide reçu par les sujets du bras placebo qui ont changé de traitement avant la PM au moment de la levée de l'aveugle n'a pas été considéré comme un traitement de seconde intention.
    (f)  Suivi médian après une AGCS pour tous les sujets survivants.

    Date de gel des données : 17 déc. 2009 et 1er fév. 2016


  • IFM 2005-02 :
    Des patients âgés de moins de 65 ans lors du diagnostic qui avaient reçu une AGCS et présentaient au moins une maladie stable au moment de la récupération hématologique étaient éligibles. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1 : 1 pour recevoir le lénalidomide ou le placebo en traitement d'entretien (10 mg une fois par jour les jours 1 à 28 de cycles de 28 jours, augmentés jusqu'à 15 mg une fois par jour après 3 mois en l'absence de toxicité dose-limitante) après 2 cures de consolidation par le lénalidomide (25 mg/jour, les jours 1 à 21 d'un cycle de 28 jours). Le traitement devait être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
    Le critère principal d'évaluation était la SSP (définie comme le délai entre la randomisation et la date de progression ou le décès, selon la première occurrence) ; l'étude ne disposait pas de la puissance nécessaire pour évaluer le critère de survie globale. Au total, 614 patients ont été randomisés : 307 patients dans le bras lénalidomide et 307 dans le bras placebo.
    L'aveugle de l'étude a été levé sur les recommandations du comité de surveillance des données, lorsque le seuil d'une analyse intermédiaire préprogrammée de la SSP a été dépassé. Après la levée de l'aveugle, les patients recevant le placebo ne sont pas passés dans le bras de traitement par le lénalidomide avant la progression de leur maladie. Le bras lénalidomide a été interrompu par mesure de sécurité proactive, après avoir observé un déséquilibre dans l'apparition de cancers secondaires (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
    Les résultats de la SSP au moment de la levée de l'aveugle, suite à une analyse intermédiaire préprogrammée, avec gel des données le 7 juillet 2010 (suivi de 31,4 mois) ont montré une réduction de 48 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du lénalidomide (RR = 0,52 ; IC à 95 % 0,41 ; 0,66 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de 40,1 mois (IC à 95 % 35,7 ; 42,4) dans le bras lénalidomide contre 22,8 mois (IC à 95 % 20,7 ; 27,4) dans le bras placebo.
    Le bénéfice pour la SSP était moins important dans le sous-groupe de patients parvenus à une RC que dans le sous-groupe de patients non parvenus à une RC.
    La SSP actualisée, avec gel des données le 1er février 2016 (suivi de 96,7 mois) continue à montrer un avantage en SSP : RR = 0,57 (IC à 95 % 0,47 ; 0,68 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de 44,4 mois (IC à 95 % 39,6 ; 52,0) dans le bras lénalidomide contre 23,8 mois (IC à 95 % 21,2 ; 27,3) dans le bras placebo. Pour la SSP2, le RR observé était de 0,80 (IC à 95 % 0,66 ; 0,98 ; p = 0,026) pour le lénalidomide par rapport au placebo. La SSP2 médiane globale était de 69,9 mois (IC à 95 % 58,1 ; 80,0) dans le bras lénalidomide contre 58,4 mois (IC à 95 % 51,1 ; 65,0) dans le bras placebo. Pour la SG, le RR observé était de 0,90 : (IC à 95 % 0,72 ; 1,13 ; p = 0,355) pour le lénalidomide par rapport au placebo. La survie médiane globale était de 105,9 mois (IC à 95 % 88,8 ; NE) dans le bras lénalidomide contre 88,1 mois (IC à 95 % 80,7 ; 108,4) dans le bras placebo.
Lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients non inéligibles à une greffe de cellules souches :
L'étude SWOG S0777 visait à évaluer l'ajout du bortézomib à l'association de base de lénalidomide et dexaméthasone en traitement initial, suivi du traitement par l'association Rd poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, chez des patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité qui étaient inéligibles à une greffe ou qui étaient éligibles à une greffe mais chez lesquels une greffe n'était pas prévue immédiatement.
Les patients du bras lénalidomide, bortézomib et dexaméthasone (RVd) ont reçu le lénalidomide 25 mg/jour par voie orale les jours 1 à 14, le bortézomib 1,3 mg/m2 par voie intraveineuse les jours 1, 4, 8 et 11 et la dexaméthasone 20 mg/jour par voie orale les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de chaque cycle de 21 jours répétés pour atteindre un total allant jusqu'à 8 cycles de 21 jours (24 semaines). Les patients du bras lénalidomide et dexaméthasone (Rd) ont reçu le lénalidomide 25 mg/jour par voie orale les jours 1 à 21 et la dexaméthasone 40 mg/jour par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours répétés pour un total allant jusqu'à 6 cycles de 21 jours (24 semaines). Les patients des deux bras continuaient à recevoir l'association Rd : le lénalidomide 25 mg/jour par voie orale les jours 1 à 21 et la dexaméthasone 40 mg/jour par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Le traitement devait être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). Au total, 523 patients ont été inclus dans l'étude, dont 263 patients randomisés dans le bras RVd et 260 patients randomisés dans le bras Rd. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées entre les bras.
Les résultats de SSP, selon l'évaluation de l'IRAC, au moment de l'analyse principale avec gel des données au 5 novembre 2015 (50,6 mois de suivi) ont montré une réduction de 24 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur de l'association RVd (RR = 0,76 ; IC à 95 % 0,61 ; 0,94 ; p = 0,010). La SSP médiane globale était 42,5 mois (IC à 95 % 34,0 ; 54,8) dans le bras RVd contre 29,9 mois (IC à 95 % 25,6 ; 38,2) dans le bras Rd. Le bénéfice a été observé quelle que soit l'éligibilité à une greffe de cellules souches.
Les résultats de l'étude, avec gel des données le 1er décembre 2016, dans laquelle la durée médiane de suivi de l'ensemble des patients en vie était de 69,0 mois, sont présentés dans le tableau 8. Le bénéfice en faveur de l'association RVd a été observé quelle que soit l'éligibilité à une greffe de cellules souches.
Tableau 8 : Synthèse des données d'efficacité globales
  Traitement initial
RVd (8 cycles de 3 semaines) (N = 263) Rd (6 cycles de 4 semaines) (N = 260)
SSP évaluée par l'IRAC (mois)
      SSP médiane(1), mois (IC à 95 %(2)) 41,7 (33,1 ; 51,5) 29,7 (24,2 ; 37,8)
      RR [IC à 95 %](3) ; valeur p(4) 0,76 (0,62 ; 0,94) ; 0,010
Survie globale (mois)
      SG médiane(1), mois (IC à 95 %(2)) 89,1 (76,1 ; NE) 67,2 (58,4 ; 90,8)
      RR [IC à 95 %(3)] ; valeur p(4) 0,72 (0,56 ; 0,94) ; 0,013
Réponse(e) - n (%)
      Réponse globale : RC, TBRP ou RP 199 (75,7) 170 (65,4)
            ≥ TBRP 153 (58,2) 83 (31,9)
Suivi (mois)
      Médiane(e) (min, max) : tous patients 61,6 (0,2 ; 99,4) 59,4 (0,4 ; 99,1)
IC = intervalle de confiance ; RR = rapport de risque ; max = maximum ; min = minimum ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression.
(e)  Durée médiane de suivi calculée à partir de la date de randomisation.
(1)  La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
(2)  IC à 95 % bilatéral de la médiane.
(3)  Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement (RVd : Rd).
(4)  Valeur p déterminée par le test log-rank non stratifié.

Date de gel des données : 1er décembre 2016.
Les résultats de SG actualisés, avec gel des données le 1er mai 2018 (durée médiane de suivi de 84,2 mois pour les patients survivants), continuent à montrer un avantage de SG en faveur de l'association RVd : RR = 0,73 (IC à 95 % 0,57 ; 0,94 ; p = 0,014). Les pourcentages de patients en vie après 7 ans étaient de 54,7 % dans le bras RVd contre 44,7 % dans le bras Rd.
Lénalidomide administré en association avec la dexaméthasone chez les patients non éligibles à une greffe de cellules souches :
La sécurité et l'efficacité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique, randomisée en ouvert, en trois bras (MM-020), menée chez des patients âgés de 65 ans ou plus ou chez les patients âgés de moins de 65 ans, qui n'étaient pas éligibles à une greffe de cellules souches parce qu'ils l'avaient refusée ou ne pouvaient pas en bénéficier en raison du coût ou pour d'autres motifs. L'étude (MM-020) visait à comparer l'association de lénalidomide et dexaméthasone (Rd) administrée pendant deux durées différentes (jusqu'à la progression de la maladie [bras Rd] ou pendant un maximum de 18 cycles de 28 jours [72  semaines, bras Rd18] à l'association de melphalan, prednisone et thalidomide (MPT) administrée pendant un maximum de 12 cycles de 42 jours (72  semaines). Les patients ont été randomisés (1 : 1 : 1) dans l'un des trois bras de traitement. Les patients ont été stratifiés au moment de la randomisation en fonction de l'âge (≤ 75 ans versus > 75 ans), du stade (stades ISS I et II versus stade 3) et du pays.
Les patients des bras Rd et Rd18 ont pris 25 mg de lénalidomide une fois par jour les jours 1 à 21 des cycles de 28 jours conformément au bras de l'étude. La dexaméthasone 40 mg était prise une fois par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Dans les bras Rd et Rd18, la dose initiale et le schéma posologique étaient ajustés en fonction de l'âge et de la fonction rénale (cf Posologie et Mode d'administration). Les patients âgés de plus de 75 ans ont reçu une dose de 20 mg de dexaméthasone une fois par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Tous les patients ont reçu une thromboprophylaxie (héparine de bas poids moléculaire, warfarine, héparine, aspirine à faible dose) pendant l'étude.
Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). Au total, 1 623 patients ont été inclus dans l'étude, dont 535 patients randomisés dans le bras Rd, 541 patients dans le bras Rd18 et 547 patients dans le bras MPT. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées dans les trois bras. En général, les patients de l'étude présentaient une maladie de stade avancé : sur la population totale de l'étude, 41 % présentaient une maladie de stade ISS III et 9 % une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [ClCr] < 30 mL/min). L'âge médian était de 73 ans dans les trois bras.
Les résultats de l'étude selon une analyse actualisée de la SSP, de la SSP2 et de la SG avec gel des données le 3 mars 2014 dans laquelle la durée médiane de suivi de l'ensemble des patients survivants était de 45,5 mois sont présentés dans le tableau 9.
Tableau 9 : Synthèse des données d'efficacité globales
      Rd
(N = 535)
Rd18
(N = 541)
MPT
(N = 547)
Survie sans progression évaluée par les investigateurs - (mois)
SSP médiane(a), mois (IC à 95 %)(b) 26,0 (20,7 ; 29,7) 21,0 (19,7 ; 22,4) 21,9 (19,8 ; 23,9)
RR [IC à 95 %](c) ; valeur p(d)                  
Rd vs MPT0,69 (0,59 ; 0,80) ; < 0,001
Rd vs Rd180,71 (0,61 ; 0,83) ; < 0,001
Rd18 vs MPT0,99 (0,86 ; 1,14) ; 0,866
SSP2(e) - (mois)
SSP2 médiane(a), mois (IC à 95 %)(b) 42,9 (38,1 ; 47,4) 40,0 (36,2 ; 44,2) 35,0 (30,4 ; 37,8)
RR [IC à 95 %](c) ; valeur p(d)                  
Rd vs MPT0,74 (0,63 ; 0,86) ; < 0,001
Rd vs Rd180,92 (0,78 ; 1,08) ; 0,316
Rd18 vs MPT0,80 (0,69 ; 0,93) ; 0,004
Survie globale (mois)
SG médiane(a), mois (IC à 95 %)(b) 58,9 (56,0 ; NE) 56,7 (50,1 ; NE) 48,5 (44,2 ; 52,0)
RR [IC à 95 %](c) ; valeur p(d)                  
Rd vs MPT0,75 (0,62 ; 0,90) ; 0,002
Rd vs Rd180,91 (0,75 ; 1,09) ; 0,305
Rd18 vs MPT0,83 (0,69 ; 0,99) ; 0,034
Suivi (mois)
Médiane(f) (min, max) : tous patients 40,8 (0,0 ; 65,9) 40,1 (0,4 ; 65,7) 38,7 (0,0 ; 64,2)
Taux de réponse globale(g), n (%)
RC 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3)
TBRP 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8)
RP 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2)
Réponse globale : RC, TBRP ou RP 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3)
Durée de la réponse - (mois)(h)
Médiane(a), (IC à 95 %)(b) 35,0 (27,9 ; 43,4) 22,1 (20,3 ; 24,0) 22,3 (20,2 ; 24,9)
TAM = traitement antimyélome ; IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; d = dexaméthasone à faible dose ; RR = rapport de risque ; IMWG = International Myeloma Working Group ; IRAC = Independent Response Adjudication Committee (comité indépendant d'évaluation de la réponse) ; M = melphalan ; max = maximum ; min = minimum ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; P = prednisone ; SSP = survie sans progression ; RP = réponse partielle ; R = lénalidomide ; Rd = Rd administrés jusqu'à la documentation de la progression de la maladie ; Rd18 = Rd administrés pendant ≥ 18 cycles ; ES = erreur standard ; T = thalidomide ; TBRP = très bonne réponse partielle ; vsversus.
(a)  La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
(b)  IC à 95 % de la médiane.
(c)  Basé sur un modèle pour risques proportionnels de COX comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement indiqués.
(d)  Valeur p déterminée par le test log-rank non stratifié des différences de la courbe de Kaplan-Meier entre les bras de traitement indiqués.
(e)  Critère exploratoire (SSP2).
(f)  La médiane est la statistique univariée sans ajustement pour censure.
(g)  Meilleure réponse évaluée par le comité indépendant pendant la période de traitement de l'étude (pour les définitions de chaque catégorie de réponse. Date de gel des données : 24 mai 2013).
(h)  Date de gel des données : 24 mai 2013.

Lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone suivis d'un traitement d'entretien chez les patients non éligibles à une greffe :
La sécurité et l'efficacité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo en trois bras (MM-015), menée chez des patients qui étaient âgés de 65 ans et plus et qui avaient une créatininémie < 2,5 mg/dL. L'étude visait à comparer l'association de lénalidomide plus melphalan et prednisone (MPR) avec ou sans traitement d'entretien par le lénalidomide jusqu'à la progression de la maladie à l'association de melphalan et prednisone administrées pendant 9 cycles au maximum. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 dans l'un des trois bras de traitement. Les patients ont été stratifiés au moment de la randomisation en fonction de l'âge (≤ 75 ans versus > 75 ans) et du stade (ISS ; stades I et II versus stade III).
Cette étude visait à évaluer l'utilisation de l'association MPR (melphalan 0,18 mg/kg par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours, prednisone 2 mg/kg par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours et lénalidomide 10 mg/jour par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours) en traitement d'induction pendant 9 cycles au maximum. Les patients qui avaient terminé les 9 cycles ou qui ne pouvaient pas les terminer en raison d'une toxicité ont poursuivi par un traitement d'entretien : lénalidomide 10 mg par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie.
Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). Au total, 459 patients ont été inclus dans l'étude, dont 152 patients randomisés dans le bras MPR+R, 153 patients dans le bras MPR+p et 154 patients dans le bras MPp+p. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées entre les trois bras ; en particulier, environ 50 % des patients inclus dans chaque bras présentaient les caractéristiques suivantes : stade ISS III et clairance de la créatinine < 60 mL/min. L'âge médian était de 71 ans dans les bras MPR+R et MPR+p et de 72 ans dans le bras MPp+p.
Les résultats de l'étude selon une analyse de la SSP, de la SSP2 et de la SG avec gel des données en avril 2013 dans laquelle la durée médiane de suivi de l'ensemble des patients survivants était de 62,4 mois sont présentés dans le tableau 10.
Tableau 10 : Synthèse des données d'efficacité globales
  MPR + R
(N = 152)
MPR + p
(N = 153)
MPp + p
(N = 154)
Survie sans progression évaluée par les investigateurs - (mois)
SSP médiane(a), mois (IC à 95 %) 27,4 (21,3 ; 35,0) 14,3 (13,2 ; 15,7) 13,1 (12,0 ; 14,8)
RR [IC à 95 %] ; valeur p                  
MPR + R vs MPp + p0,37 (0,27 ; 0,50) ; < 0,001
MPR + R vs MPR + p0,47 (0,35 ; 0,65) ; < 0,001
MPR + p vs MPp + p0,78 (0,60 ; 1,01) ; 0,059
SSP2(1) - (mois)
SSP2 médiane(a), mois (IC à 95 %) 39,7 (29,2 ; 48,4) 27,8 (23,1 ; 33,1) 28,8 (24,3 ; 33,8)
RR [IC à 95 %] ; valeur p                  
MPR + R vs MPp + p0,70 (0,54 ; 0,92) ; 0,009
MPR + R vs MPR + p0,77 (0,59 ; 1,02) ; 0,065
MPR + p vs MPp + p0,92 (0,71 ; 1,19) ; 0,051
Survie globale (mois)
SG médiane(a), mois (IC à 95 %) 55,9 (49,1 ; 67,5) 51,9 (43,1 ; 60,6) 53,9 (47,3 ; 64,2)
RR [IC à 95 %] ; valeur p                  
MPR + R vs MPp + p0,95 (0,70 ; 1,29) ; 0,736
MPR + R vs MPR + p0,88 (0,65 ; 1,20) ; 0,43
MPR + p vs MPp + p1,07 (0,79 ; 1,45) ; 0,67
Suivi (mois)
Médiane (min, max) : tous patients 48,4 (0,8 ; 73,8) 46,3 (0,5 ; 71,9) 50,4 (0,5 ; 73,3)
Taux de réponse globale évaluée par les investigateurs, n (%)
RC 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8)
RP 90 (59,2) 99 (64,7) 75 (48,7)
Maladie stable (MS) 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9)
Réponse non évaluable (NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5)
Durée de la réponse évaluée par les investigateurs (RC + RP) - (mois)
Médiane(a) (IC à 95 %) 26,5 (19,4 ; 35,8) 12,4 (11,2 ; 13,9) 12,0 (9,4 ; 14,5)
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; RR = rapport de risque ; M = melphalan ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; p = placebo ; P = prednisone ; MP = maladie en progression ; RP = réponse partielle ; R = lénalidomide ; MS = maladie stable ; TBRP = très bonne réponse partielle.
(a)  La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
(1)  La SSP2 (un critère exploratoire) était définie pour tous les patients randomisés (population ITT) comme le délai entre la randomisation et le début d'un traitement antimyélome (TAM) de 3e ligne ou le décès.

Études de confirmation dans le myélome multiple non préalablement traité :
Une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert, (ECOG E4A03) a été menée chez 445 patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité ; 222 patients ont été randomisés dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose et 223 patients dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à dose standard. Les patients randomisés dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à dose standard ont reçu 25 mg par jour de lénalidomide des jours 1 à 21 de cycles de 28 jours et 40 mg par jour de dexaméthasone les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 pendant les quatre premiers cycles de 28 jours. Les patients randomisés dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose ont reçu 25 mg par jour de lénalidomide des jours 1 à 21 de cycles de 28 jours et une dose faible de dexaméthasone (40 mg par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours). Dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose, 20 patients (9,1 %) ont eu au moins une interruption de traitement contre 65 patients (29,3 %) dans le groupe lénalidomide/dexaméthasone à dose standard.
Une analyse post hoc a montré une mortalité plus faible dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose (6,8 %, 15/220) que dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à dose standard (19,3 %, 43/223) dans la population de patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité, avec un suivi médian de 72,3 semaines.
Cependant, avec un suivi plus long, la différence de survie globale en faveur de l'association lénalidomide/dexaméthasone à faible dose a tendance à diminuer.
Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur :
L'efficacité et la sécurité d'emploi du lénalidomide ont été évaluées lors de deux études de phase 3, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, en groupes parallèles (MM-009 et MM-010), ayant comparé l'association lénalidomide/dexaméthasone à la dexaméthasone en monothérapie chez des patients ayant déjà été traités, atteints de myélome multiple. Parmi les 353 patients des études MM-009 et MM-010 ayant reçu l'association lénalidomide/dexaméthasone, 45,6 % étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur l'ensemble des 704 patients évalués lors des études MM-009 et MM-010, 44,6 % étaient âgés de 65 ans ou plus.
Lors des deux études, les patients du groupe lénalidomide/dexaméthasone (lén/dex) ont pris 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 et une gélule de placebo correspondante en une prise par jour les jours 22 à 28 de chaque cycle de 28 jours. Les patients du groupe placebo/dexaméthasone (placebo/dex) ont pris 1 gélule placebo les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours. Les patients des deux groupes ont pris 40 mg de dexaméthasone par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours pendant les 4 premiers cycles de 28 jours. La dose de dexaméthasone a ensuite été réduite à 40 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 4 uniquement des cycles suivants de 28 jours (après les 4 premiers cycles du traitement). Lors des deux études, le traitement devait être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie. Dans les deux études, des ajustements posologiques étaient autorisés en fonction des résultats cliniques et des analyses biologiques.
Le critère d'évaluation principal d'efficacité des deux études était le temps jusqu'à progression (time to progression, TTP). Au total, 353 patients ont été évalués dans le cadre de l'étude MM-009, 177 dans le groupe lén/dex et 176 dans le groupe placebo/dex et, au total, 351 patients ont été évalués dans le cadre de l'étude MM-010, 176 dans le groupe lén/dex et 175 dans le groupe placebo/dex.
Lors des deux études, les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient comparables dans les deux groupes (lén/dex et placebo/dex). Les populations étudiées présentaient dans les deux cas un âge médian de 63 ans, avec une proportion hommes/femmes comparable. Les indices de performance tels que définis par l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) étaient comparables dans les deux groupes, comme l'étaient le nombre et le type des traitements antérieurs.
Les analyses intermédiaires préalablement planifiées pour les deux études ont montré que l'association lén/dex donnait un résultat significativement supérieur en termes statistiques (p < 0,00001) à celui obtenu par la dexaméthasone en monothérapie sur le critère principal d'évaluation de l'efficacité, le TTP (suivi médian de 98,0 semaines). Les taux de réponses complètes et de réponses globales lén/dex ont également été significativement supérieurs à ceux du groupe placebo/dex dans les deux études. Les résultats de ces analyses ont eu pour conséquence la levée de l'aveugle, dans les deux études, de façon à ce que les patients du groupe placebo/dex puissent bénéficier du traitement par l'association lén/dex.
Une analyse de l'efficacité après un suivi prolongé a été menée avec un suivi médian de 130,7 semaines. Le tableau 11 récapitule les résultats d'efficacité issus des analyses de suivi des études MM-009 et MM-010 groupées.
Dans cette analyse du suivi prolongé, le TTP médian était de 60,1 semaines (IC à 95 % : 44,3 ; 73,1) chez les patients traités par lén/dex (N = 353) contre 20,1 semaines (IC à 95 % : 17,7 ; 20,3) chez les patients traités par placebo/dex (N = 351). La durée médiane de survie sans progression de la maladie a été de 48,1 semaines (IC à 95 % : 36,4 ; 62,1) chez les patients traités par lén/dex contre 20,0 semaines (IC à 95 % : 16,1 ; 20,1) chez les patients traités par placebo/dex. La durée médiane de traitement a été de 44,0 semaines (min : 0,1 ; max : 254,9) dans le bras lén/dex, et de 23,1 semaines (min : 0,3 ; max : 238,1) dans le bras placebo/dex. Dans les deux études, les taux de réponses complètes (RC), de réponses partielles (RP) et de réponses globales (RC + RP) sont restés significativement plus élevés dans le groupe lén/dex que dans le groupe placebo/dex. Le taux médian de survie globale dans l'analyse du suivi prolongé des études groupées est de 164,3 semaines (IC à 95 % : 145,1 ; 192,6) chez les patients traités par lén/dex contre 136,4 semaines (IC à 95 % : 113,1 ; 161,7) chez les patients ayant reçu l'association placebo/dex. Bien que 170 des 351 patients randomisés dans le groupe placebo/dex aient finalement reçu le traitement par le lénalidomide après progression de la maladie ou une fois l'insu levé, l'analyse groupée de la survie globale a permis de montrer une différence statistiquement significative concernant la survie en faveur de l'association lén/dex par rapport à l'association placebo/dex (RR = 0,833 ; IC à 95 % : 0,687 ; 1,009 ; p = 0,045).
Tableau 11 : Résumé des résultats des analyses de l'efficacité à la date de fin de collecte des données après suivi prolongé - études MM-009 et MM-010 regroupées (dates de fin de collecte des données respectives : 23 juillet 2008 et 2 mars 2008)
Critère d'évaluationlén/dex
(n = 353)
placebo/dex
(n = 351)
     
Délai avant événement RR [IC à 95 %], p(a)
Temps jusqu'à progression médiane [IC à 95 %], semaines 60,1
[44,3, 73,1]
20,1
[17,7, 20,3]
0,350
[0,287, 0,426],
p < 0,001
Survie sans progression médiane [IC à 95 %], semaines 48,1
[36,4, 62,1]
20,0
[16,1, 20,1]
0,393
[0,326, 0,473],
p < 0,001
Survie globale médiane [IC à 95 %], semaines 164,3
[145,1, 192,6]
136,4
[113,1, 161,7]
0,833
[0,687, 1,009],
p = 0,045
Taux de survie globale à 1 an 82 %75 %     
Taux de réponse Odds ratio [IC à 95 %], p(b)
Réponses globales [n, %] 212 (60,1)75 (21,4)5,53 [3,97, 7,71],
p < 0,001
Réponses complètes [n, %] 58 (16,4)11 (3,1)6,08 [3,13, 11,80],
p < 0,001
(a)  Test bilatéral du log-rank comparant les courbes de survie entre les groupes de traitement.
(b)  Test bilatéral du χ2 corrigé en fonction de la continuité.

Syndromes myélodysplasiques :
L'efficacité et la tolérance du lénalidomide ont été évaluées dans deux études principales menées chez des patients présentant une anémie avec dépendance transfusionnelle due à un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1 associé à une anomalie cytogénétique de type délétion 5q, avec ou sans autres anomalies cytogénétiques : une étude de phase 3 multicentrique, randomisée en double aveugle, placebo contrôle, de trois bras, évaluant deux doses orales de lénalidomide (10 mg et 5 mg) versus placebo (MDS-004) et une étude de phase 2 multicentrique du traitement en ouvert par le lénalidomide (10 mg) uniquement (MDS-003).
Les résultats présentés ci-dessous représentent la population en intention de traiter des études MDS-003 et MDS-004 ; les résultats dans la sous-population de patients porteurs de l'anomalie del 5q isolée sont également présentés séparément.
Dans l'étude MDS-004, 205 patients ont été randomisés, selon un rapport égal, pour recevoir le lénalidomide 10 mg, le lénalidomide 5 mg ou le placebo : le critère principal d'efficacité consistait en une comparaison des taux de réponse d'indépendance transfusionnelle dans les bras lénalidomide 10 mg et 5 mg par rapport au bras placebo (phase en double aveugle de 16 à 52 semaines et extension en ouvert allant jusqu'à 156 semaines au total). Le traitement devait être arrêté chez lez patients qui ne présentaient pas au moins une réponse érythroïde mineure après 16 semaines. Les patients présentant une réponse érythroïde au moins mineure pouvaient poursuivre le traitement jusqu'à la rechute, la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les patients qui avaient reçu initialement le placebo ou le lénalidomide 5 mg et qui n'avaient pas obtenu une réponse érythroïde au moins mineure après 16 semaines de traitement pouvaient passer du placebo au lénalidomide 5 mg ou poursuivre le traitement par le lénalidomide à une dose plus élevée (de 5 mg à 10 mg).
Dans l'étude MDS-003, au cours de laquelle 148 patients ont reçu le lénalidomide à la dose de 10 mg, l'analyse du critère principal consistait à évaluer l'efficacité du traitement par le lénalidomide sur l'amélioration hématopoïétique chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1.
Tableau 12 : Synthèse des résultats d'efficacité - Études MDS-004 (phase en double aveugle) et MDS-003, population en intention de traiter
Critère d'évaluation MDS-004
N = 205
MDS-003
N = 148
10 mg(1)
N = 69
5 mg(2)
N = 69
Placebo(3)
N = 67
10 mg
N = 148
Indépendance transfusionnelle (≥ 182 jours)(4) 38 (55,1 %)24 (34,8 %)4 (6,0 %)86 (58,1 %)
Indépendance transfusionnelle (≥ 56 jours)(4) 42 (60,9 %)33 (47,8 %)5 (7,5 %)97 (65,5 %)
Délai médian jusqu'à l'indépendance transfusionnelle (semaines) 4,64,10,34,1
Durée médiane d'indépendance transfusionnelle (semaines) NR(5)NRNR114,4
Augmentation médiane de l'Hb, g/dL 6,45,32,65,6
(1)  Patients traités par le lénalidomide 10 mg pendant 21 jours de cycles de 28 jours.
(2)  Patients traités par le lénalidomide 5 mg pendant 28 jours de cycles de 28 jours.
(3)  La majorité des patients sous placebo a arrêté le traitement en double aveugle après 16 semaines en raison d'un manque d'efficacité avant d'entrer dans la phase en ouvert.
(4)  Associée à une augmentation de l'Hb ≥ 1 g/dL.
(5)  Non atteinte (la médiane n'a pas été atteinte).

Dans l'étude MDS-004, le pourcentage de patients atteints d'un syndrome myélodysplasique ayant atteint le critère principal d'indépendance transfusionnelle (> 182 jours) a été significativement plus élevé avec le lénalidomide 10 mg qu'avec le placebo (55,1 % versus 6,0 %). Chez les 47 patients porteurs d'une anomalie cytogénétique del 5q isolée et traités par le lénalidomide 10 mg, 27 patients (57,4 %) ont obtenu l'indépendance vis-à-vis des transfusions de globules rouges.
Dans le bras lénalidomide 10 mg, le délai médian jusqu'à l'indépendance transfusionnelle a été de 4,6 semaines. La durée médiane d'indépendance transfusionnelle n'a été atteinte dans aucun bras de traitement, mais elle devrait être supérieure à 2 ans chez les patients traités par le lénalidomide. L'augmentation médiane du taux d'hémoglobine (Hb) depuis le début du traitement a été de 6,4 g/dL dans le bras 10 mg.
Les autres critères d'évaluation de l'étude étaient la réponse cytogénétique (dans le bras 10 mg, des réponses cytogénétiques majeures et mineures ont été observées chez respectivement 30,0 % et 24,0 % des patients), l'évaluation de la qualité de vie liée à la santé (QdVLS) et la progression en leucémie aiguë myéloblastique. Les résultats en termes de réponse cytogénétique et de qualité de vie ont concordé avec les résultats du critère principal et étaient en faveur du traitement par le lénalidomide par rapport au placebo.
Dans l'étude MDS-003, un pourcentage élevé (58,1 %) de patients atteints de syndromes myélodysplasiques traités par le lénalidomide 10 mg a atteint l'indépendance transfusionnelle (> 182 jours). Le délai médian jusqu'à l'indépendance transfusionnelle a été de 4,1 semaines. La durée médiane d'indépendance transfusionnelle a été de 114,4 semaines. L'augmentation médiane du taux d'hémoglobine (Hb) a été de 5,6 g/dL. Des réponses cytogénétiques majeures et mineures ont été observées chez 40,9 % et 30,7 % des patients respectivement.
Un pourcentage élevé de patients inclus dans les études MDS-003 (72,9 %) et MDS-004 (52,7 %) avaient reçu antérieurement des agents stimulant l'érythropoïèse.
Lymphome à cellules du manteau :
L'efficacité et la sécurité du lénalidomide ont été évaluées chez des patients présentant un lymphome à cellules du manteau dans une étude de phase 2 multicentrique, randomisée en ouvert, par rapport à une monothérapie choisie par l'investigateur, chez des patients qui étaient réfractaires à leur dernier traitement ou avaient rechuté une à trois fois (étude MCL-002).
Des patients âgés d'au moins 18 ans qui présentaient un lymphome à cellules du manteau confirmé par histologie et une maladie mesurable par TDM ont été inclus. Les patients devaient avoir reçu préalablement un traitement adéquat avec au moins un protocole de polychimiothérapie. De plus, les patients ne devaient pas être éligibles à une chimiothérapie intensive et/ou à une greffe au moment de l'inclusion dans l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans le bras lénalidomide ou dans le bras contrôle. Le traitement choisi par l'investigateur était sélectionné avant la randomisation et consistait en une monothérapie par chlorambucil, cytarabine, rituximab, fludarabine ou gemcitabine.
Le lénalidomide était administré par voie orale à la dose de 25 mg en une prise par jour pendant les 21 premiers jours (J1 à J21) de chaque cycle de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Les patients présentant une insuffisance rénale modérée devaient recevoir une dose initiale plus faible de 10 mg de lénalidomide par jour selon le même schéma.
Les caractéristiques démographiques initiales étaient comparables entre le bras lénalidomide et le bras contrôle. L'âge médian était de 68,5 ans dans les deux populations de patients et le rapport hommes/femmes était comparable. L'indice de performance ECOG était comparable dans les deux groupes, ainsi que le nombre de traitements antérieurs.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans l'étude MCL-002 était la survie sans progression (SSP).
Les résultats d'efficacité dans la population en intention de traiter (ITT) étaient évalués par le Comité d'évaluation indépendant (IRC) et sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Tableau 13 : Synthèse des résultats d'efficacité - étude MCL-002, population en intention de traiter
 Bras lénalidomide
(N = 170)
Bras contrôle
(N = 84)
SSP
SSP, médiane(a)
[IC à 95 %](b) (semaines)
37,6
[24,0 ; 52,6]
22,7
[15,9 ; 30,1]
RR séquentiel [IC à 95 %](c)0,61 [0,44 ; 0,84]
Test du log-rank séquentiel, valeur p(e)0,004
Réponse(a), n (%)
Réponse complète (RC)8 (4,7)0 (0,0)
Réponse partielle (RP)60 (35,3)9 (10,7)
Maladie stable (MS)(b)50 (29,4)44 (52,4)
Maladie en progression (MP)34 (20,0)26 (31,0)
Non évaluée/Données manquantes18 (10,6)5 (6,0)
TRG (RC, RCnc, RP), n (%)
[IC à 95 %](c)
68 (40,0)
[32,58 ; 47,78]
9 (10,7)(d)
[5,02 ; 19,37]
Valeur p(e)< 0,001
Taux de RC (RC, RCnc), n (%)
[IC à 95 %](c)
8 (4,7)
[2,05 ; 9,06]
0 (0,0)
[95,70 ; 100,00]
Valeur p(e)0,043
Durée de la réponse, médiane(a) [IC à 95 %] (semaines)69,6
[41,1 ; 86,7]
45,1
[36,3 ; 80,9]
Survie globale
RR [IC à 95 %](c)0,89 [0,62 ; 1,28]
Valeur p, test du log-rank0,520
IC = intervalle de confiance ; Taux de RC = taux de réponse complète ; RC = réponse complète ; RCnc = réponse complète non confirmée ; CSI = Comité de surveillance indépendant ; ITT = intention de traiter ; RR = rapport de risque ; KM = Kaplan-Meier ; MIPI = Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index ; S/O = sans objet ; TRG = taux de réponse globale ; MP = maladie en progression ; SSP = survie sans progression ; RP = réponse partielle ; GCS = greffe de cellules souches ; MS = maladie stable ; ES = erreur standard.
(a)  La médiane était basée sur l'estimation de KM.
(b)  L'intervalle était calculé comme les IC à 95 % de la durée de survie médiane.
(c)  La moyenne et la médiane sont les statistiques univariées sans ajustement pour censure.
(d)  Les variables de stratification étaient le délai entre le diagnostic et la première dose (< 3 ans et ≥ 3 ans), le délai entre le dernier traitement systémique antérieur du lymphome et la première dose (< 6 mois et ≥ 6 mois), les antécédents de GCS (oui ou non) et le score MIPI lors de l'inclusion (risque faible, intermédiaire et élevé).
(e)  Le test séquentiel était basé sur une moyenne pondérée des statistiques d'un test du log-rank en utilisant le test du log-rank non stratifié pour l'augmentation de la taille de l'effectif et le test du log-rank non stratifié de l'analyse principale. Les pondérations sont basées sur les événements observés au moment de la troisième réunion du CSI et sur la différence entre les événements attendus et observés au moment de l'analyse principale. Le RR séquentiel associé et l'IC à 95 % correspondant sont présentés.

Dans la population ITT de l'étude MCL-002, il a été observé une augmentation apparente globale des décès au cours des 20 premières semaines dans le bras lénalidomide (22/170 patients [13 %]) par rapport au bras contrôle (6/84 patients [7 %]). Chez les patients ayant une charge tumorale élevée, les chiffres correspondants étaient de 16/81 patients (20 %) et 2/28 patients (7 %) (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Lymphome folliculaire :
  • AUGMENT - CC-5013-NHL-007 :
L'efficacité et la sécurité du lénalidomide en association avec le rituximab versus rituximab plus placebo ont été évaluées chez des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien indolent en rechute ou réfractaire, y compris un lymphome folliculaire, dans une étude de phase 3, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).
Au total, 358 patients âgés de 18 ans et plus, atteints de LZM ou de LF de grade 1, 2 ou 3a confirmé histologiquement (CD20+ par cytométrie en flux ou histochimie) tel qu'évalué par l'investigateur ou l'anatomo-pathologiste du centre, ont été randomisés selon un rapport 1 : 1. Les patients avaient reçu au moins un traitement antérieur par chimiothérapie systémique, immunothérapie ou immunochimiothérapie.
Le lénalidomide était administré par voie orale à la dose de 20 mg en une prise par jour pendant les 21 premiers jours de chaque cycle de 28 jours pendant 12 cycles ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. La dose de rituximab était de 375 mg/m2 chaque semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) et le jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant les cycles 2 à 5. Toutes les doses de rituximab étaient calculées en fonction de la surface corporelle (SC) du patient, déterminée à partir du poids réel du patient.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales étaient comparables entre les deux groupes de traitement.
L'objectif principal de l'étude était de comparer l'efficacité du lénalidomide en association avec le rituximab à celle du rituximab plus placebo chez des patients atteints de LF de grade 1, 2 ou 3a ou de LZM en rechute ou réfractaire. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la SSP, évaluée par un comité d'évaluation indépendant (IRC) selon les critères de réponse de l'International Working Group (CR-IWG) 2007, mais sans le recours à la tomographie par émission de positrons (TEP).
Les objectifs secondaires de l'étude étaient de comparer la tolérance du lénalidomide en association avec le rituximab à celle du rituximab plus placebo. Les autres objectifs secondaires étaient de comparer l'efficacité du rituximab plus lénalidomide à celle du rituximab plus placebo à l'aide des autres critères d'efficacité suivants : taux de réponse globale (RG), taux de RC et durée de la réponse (DR) selon les critères IWG 2007 sans TEP ainsi que la SG.
Les résultats dans la population totale incluant les patients atteints de LF ou de LZM ont montré qu'après un suivi médian de 28,3 mois, l'étude avait atteint son critère principal de SSP avec un rapport de risque (RR) (intervalle de confiance [IC]) à 95 % de 0,45 (0,33 ; 0,61), valeur p < 0,0001. Les résultats d'efficacité dans la population de patients atteints d'un lymphome folliculaire sont présentés dans le tableau 14.
Tableau 14 : Synthèse des résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire - Étude CC-5013-NHL-007
 LF
(N = 295)
 Lénalidomide + rituximab
(N = 147)
Placebo + rituximab
(N = 148)
Survie sans progression (SSP) (données censurées selon les règles de l'EMA)
SSP médiane(a), mois
(IC à 95 %)
39,4
(25,1 ; NE)
13,8
(11,2 ; 16,0)
RR (IC à 95 %) 0,40 (0,29 ; 0,55)(b)
Valeur p < 0,0001(c)
Réponse objective(d)
(RC + RP), n (%) (IRC-IWG 2007)
118 (80,3) 82 (55,4)
  IC à 95 %(f) (72,9 ; 86,4) (47,0 ; 63,6)
Réponse complète(d), n (%)
(IRC-IWG 2007)
51 (34,7) 29 (19,6)
IC à 95 %(f) (27,0 ; 43,0) (13,5 ; 26,9)
Durée de la réponse(d) (médiane) (mois) 36,6 15,5
  IC à 95 %(a) (24,9 ; NE) (11,2 ; 25,0)
Survie globale(d)(e) (SG)
      Taux de SG à 2 ans, % 139 (94,8)
(89,5 ; 97,5)
127 (85,8)
(78,5 ; 90,7)
      RR (IC à 95 %) 0,45 (0,22 ; 0,92)(b)
Suivi
Durée médiane du suivi, mois (min, max) 29,2
(0,5 ; 50,9)
27,9
(0,6 ; 50,9)
(a)  Estimation de la médiane à partir de l'analyse de Kaplan-Meier.
(b)  Le rapport de risque et son intervalle de confiance ont été estimés à partir d'un modèle pour risques proportionnels de Cox non stratifié.
(c)  Valeur p déterminée par le test log-rank.
(d)  Critères d'évaluation secondaires et exploratoires, sans contrôle du risque α.
(e)  Après un suivi médian allant jusqu'à 28,6 mois, 11 décès ont été observés dans le bras R2 et 24 dans le bras contrôle.
(f)  Intervalle de confiance exact pour distribution binomiale.

Lymphome folliculaire chez les patients réfractaires au rituximab :
  • MAGNIFY - CC-5013-NHL-008 :
Au total, 232 patients âgés de 18 ans et plus, atteints de lymphome folliculaire (de grade 1, 2 ou 3a ou lymphome de la zone marginale) confirmé histologiquement, tel qu'évalué par l'investigateur ou l'anatomo-pathologiste du centre, ont été inclus dans la période de traitement initiale comportant 12 cycles de traitement par le lénalidomide plus rituximab. Les patients ayant obtenu une RC/RC non confirmée (RCnc), une RP ou une MS à la fin de la période de traitement d'induction étaient randomisés pour entrer dans la période de traitement d'entretien. Tous les patients inclus devaient avoir reçu au moins un traitement systémique antérieur du lymphome. Contrairement à l'étude NHL-007, des patients réfractaires au rituximab (absence de réponse ou rechute dans les 6 mois suivant le traitement par le rituximab) ou réfractaires à la fois au rituximab et à la chimiothérapie ont été inclus dans l'étude NHL-008.
Pendant la période de traitement d'induction, le lénalidomide était administré à la dose de 20 mg les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours pendant 12 cycles au maximum ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable, jusqu'au retrait du consentement ou jusqu'à la progression de la maladie. La dose de rituximab était de 375 mg/m2 chaque semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) puis le jour 1 d'un cycle sur deux de 28 jours (cycles 3, 5, 7, 9 et 11) pendant 12 cycles de traitement au maximum. Toutes les doses de rituximab étaient calculées en fonction de la surface corporelle (SC) du patient, déterminée à partir du poids réel du patient.
Les données présentées résultent d'une analyse intermédiaire portant sur la période de traitement d'induction en un seul bras. Les mesures de l'efficacité reposaient sur le taux de réponse globale (RG) par meilleure réponse utilisé comme critère principal d'évaluation, déterminé à l'aide des critères de réponse de l'International Working Group (CR-IWG) 1999. L'objectif secondaire de l'étude était d'évaluer les autres critères d'efficacité, tels que la durée de la réponse (DR).
Tableau 15 : Synthèse des résultats d'efficacité (période de traitement d'induction) - Étude CC-5013-NHL-008
  Tous les patients Patients atteints de LF
Total Réfractaires au rituximab :
oui
Réfractaires au rituximab :
non
Total Réfractaires au rituximab :
oui
Réfractaires au rituximab :
non
N = 187(a) N = 77 N = 110 N = 148 N = 60 N = 88
Taux de réponse globale
(RC + RCnc + RP), n (%)
127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3)
Taux de réponse complète
(RC + RCnc), n (%)
79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3)
Nombre de répondeurs N = 127 N = 45 N = 82 N = 104 N = 35 N = 69
% de patients avec DR(b)
≥ 6 mois (IC à 95 %)(c)
93,0
(85,1 ; 96,8)
90,4
(73,0 ; 96,8)
94,5
(83,9 ; 98,2)
94,3
(85,5 ; 97,9)
96,0
(74,8 ; 99,4)
93,5
(81,0 ; 97,9)
% de patients avec DR(b)
≥ 12 mois (IC à 95 %)(c)
79,1
(67,4 ; 87,0)
73,3
(51,2 ; 86,6)
82,4
(67,5 ; 90,9)
79,5
(65,5 ; 88,3)
73,9
(43,0 ; 89,8)
81,7
(64,8 ; 91,0)
IC = intervalle de confiance ; DR = durée de la réponse ; LF = lymphome folliculaire
(a)  La population principale d'analyse est la population évaluable pour l'efficacité de l'induction (EEI).
(b)  La durée de réponse est définie comme le temps (mois) écoulé entre la réponse initiale (au moins un RP) et la progression documentée de la maladie ou le décès, selon l'événement survenant en premier.
(c)  Les données statistiques ont été obtenues selon la méthode de Kaplan-Meier, l'IC à 95 % a été déterminé selon la méthode de Greenwood.

Remarques : l'analyse a été effectuée uniquement chez les patients ayant obtenu au moins une RP après la date de première administration du traitement d'induction et avant tout traitement de la période d'entretien et tout traitement ultérieur du lymphome pendant la période d'induction. Le pourcentage a été calculé en fonction du nombre total de répondeurs.

Population pédiatrique :

L'Agence européenne des médicaments (EMA) a accordé une dérogation spécifique à Revlimid qui s'applique à tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications de tumeurs à cellules B matures (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Le lénalidomide présente un atome de carbone asymétrique et peut donc exister sous les formes optiquement actives S(-) et R(+). Le lénalidomide est produit sous la forme d'un mélange racémique. De façon générale, le lénalidomide est plus soluble dans les solvants organiques mais la solubilité maximale est observée avec une solution tampon de HCl 0,1 N.

Absorption :
Le lénalidomide est rapidement absorbé après administration orale chez les volontaires sains à jeun ; les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 0,5 et 2 heures après la prise. Chez les patients, ainsi que chez les volontaires sains, la concentration maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement à l'augmentation de la dose. Aucune accumulation notable du médicament n'est notée en cas de prises multiples. Dans le plasma, la disponibilité systémique relative approximative des énantiomères R et S est respectivement de 56 % et 44 %.
Chez les volontaires sains, l'administration au cours d'un repas hyperlipidique et hypercalorique diminue la quantité absorbée, ce qui entraîne une diminution d'environ 20 % de l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) et une réduction de 50 % de la Cmax plasmatique. Cependant, dans les principales études d'enregistrement menées dans le myélome multiple et les syndromes myélodysplasiques ayant permis d'établir l'efficacité et la sécurité du lénalidomide, le médicament a été administré indépendamment de la prise d'aliments. Le lénalidomide peut donc être administré pendant ou en dehors des repas.
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le taux d'absorption du lénalidomide administré par voie orale est comparable chez les patients présentant un myélome multiple, un syndrome myélodysplasique ou un lymphome à cellules du manteau.
Distribution :
In vitro, le lénalidomide marqué (14C) s'est faiblement lié aux protéines plasmatiques, le taux de liaison moyen avec les protéines plasmatiques ayant été respectivement de 23 % et 29 % chez les patients atteints de myélomes multiples et chez les volontaires sains.
Après administration de 25 mg/jour, le lénalidomide est présent dans le sperme humain (< 0,01 % de la dose) et il est indétectable dans le sperme d'un sujet sain trois jours après l'arrêt du médicament (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Biotransformation et élimination :
D'après les résultats des études in vitro du métabolisme humain, le lénalidomide n'est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450, ce qui permet de penser que l'administration de lénalidomide avec des médicaments inhibant les enzymes du cytochrome P450 ne devrait pas entraîner d'interactions médicamenteuses métaboliques chez l'homme. Les études in vitro ne mettent en évidence aucun effet inhibiteur du lénalidomide sur les enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ou UGT1A1. Par conséquent, il est peu probable que le lénalidomide provoque des interactions cliniquement significatives en cas d'administration concomitante avec des substrats de ces enzymes.
Les études in vitro indiquent que le lénalidomide n'est pas un susbtrat de la protéine BCRP (Breast cancer resistance protein) humaine, des transporteurs de la famille MRP (multidrug resistance protein) MRP1, MRP2 ou MRP3, des transporteurs d'anions organiques (OAT) OAT1 et OAT3, du polypeptide 1B1 de transport des anions organiques (OATP1B1), des transporteurs de cations organiques (OCT) OCT1 et OCT2, de la protéine MATE1 de la famille multidrug and toxin extrusion protein (MATE) et des nouveaux types de transporteurs de cations organiques (OCTN : organic cation transporters novel) OCTN1 et OCTN2.
Les études in vitro indiquent que le lénalidomide n'a pas d'effet inhibiteur sur les protéines humaines BSEP (bile salt export pump : pompe d'exportation des sels biliaires), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 et OCT2.
La majorité du lénalidomide est éliminée par excrétion rénale. La contribution de l'excrétion rénale à la clairance totale chez un sujet à la fonction rénale normale était de 90 %, 4 % du lénalidomide étant éliminés dans les fèces.
Le lénalidomide est peu métabolisé, car 82 % de la dose sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée. L'hydroxy-lénalidomide et le N-acétyl-lénalidomide représentent respectivement 4,59 % et 1,83 % de la dose excrétée. La clairance rénale du lénalidomide est supérieure au taux de filtration glomérulaire, le lénalidomide est donc, au moins, sécrété activement dans une certaine mesure.
Aux doses de 5 à 25 mg/jour, la demi-vie plasmatique est d'environ 3 heures chez les volontaires sains et de 3 à 5 heures chez les patients atteints de myélome multiple, de syndromes myélodysplasiques ou de lymphome à cellules du manteau.
Sujets âgés :
Il n'a pas été mené d'études cliniques spécifiques pour évaluer la pharmacocinétique du lénalidomide chez les sujets âgés. Les analyses pharmacocinétiques de population incluaient des patients âgés de 39 à 85 ans et indiquent que l'âge n'a pas d'effet sur l'élimination du lénalidomide (exposition plasmatique). Une diminution de la fonction rénale étant plus fréquente chez les patients âgés, le choix de la posologie devra être fait avec précaution chez ces patients et il est recommandé de surveiller leur fonction rénale.
Insuffisance rénale :
La pharmacocinétique du lénalidomide a été étudiée chez des sujets présentant une insuffisance rénale due à des pathologies non malignes. Deux méthodes ont été utilisées dans cette étude pour classifier la fonction rénale : la clairance de la créatinine urinaire mesurée sur 24 heures et la clairance de la créatinine estimée selon la formule de Cockcroft-Gault. Les résultats indiquent que la clairance totale du lénalidomide décroît proportionnellement quand la fonction rénale s'affaiblit (< 50 mL/min), ce qui entraîne une augmentation de l'ASC. Par rapport au groupe combinant les sujets ayant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère, l'ASC a été multipliée par environ 2,5, 4 et 5 chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, une insuffisance rénale sévère et une insuffisance rénale terminale, respectivement. La demi-vie du lénalidomide a augmenté de 3,5 heures environ pour une clairance de la créatinine > 50 mL/min à plus de 9 heures en cas d'insuffisance rénale avec une clairance < 50 mL/min. Cependant, l'insuffisance rénale n'a pas eu d'incidence sur l'absorption orale du lénalidomide. La Cmax a été similaire chez les sujets sains et chez les patients présentant une insuffisance rénale. Environ 30 % du médicament absorbé ont été éliminés au cours d'une séance de dialyse unique de 4 heures. Les ajustements posologiques recommandés en cas d'insuffisance rénale sont décrits dans la rubrique Posologie et Mode d'administration.
Insuffisance hépatique :
Les analyses pharmacocinétiques de population incluaient des patients présentant une insuffisance hépatique légère (N = 16, bilirubine totale > 1 et ≤ 1,5 × LSN ou ASAT >  LSN) ; elles indiquent que l'insuffisance hépatique légère n'a pas d'effet sur l'élimination du lénalidomide (exposition plasmatique). Il n'existe pas de données chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère.
Autres facteurs intrinsèques :
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le poids (33 à 135 kg), le sexe, la race et le type d'hémopathie maligne (myélome multiple, syndrome myélodysplasique ou lymphome à cellules du manteau) n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur l'élimination du lénalidomide chez les patients adultes.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Une étude sur le développement embryo-fœtal a été menée chez des singes traités par lénalidomide à des doses allant de 0,5 à 4 mg/kg/jour. Les résultats de cette étude indiquent que le lénalidomide a provoqué des malformations externes incluant des imperforations anales et des malformations des membres supérieurs et inférieurs (torsion, raccourcissement, malformation, défaut de rotation et/ou parties absentes des extrémités de membres, oligodactylie et/ou polydactylie) chez la progéniture de singes femelles ayant reçu la substance active pendant la grossesse.

Plusieurs effets viscéraux (décoloration, foyers rouges sur différents organes, petite masse incolore au-dessus de la valvule auriculoventriculaire, hypotrophie de la vésicule biliaire, malformations du diaphragme) ont également été observés chez des fœtus isolés.

Le lénalidomide peut potentiellement présenter un risque de toxicité aiguë : la dose létale minimale par voie orale a été de > 2000 mg/kg/jour chez les rongeurs. Chez le rat, l'administration orale répétée de 75, 150 et 300 mg/kg/jour pendant une durée allant jusqu'à 26 semaines a engendré une amplification réversible, liée au traitement, de la calcification du calice rénal aux 3 doses, plus particulièrement chez les femelles. La dose maximale sans effet indésirable observé (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) a été estimée à moins de 75 mg/kg/jour et est environ 25 fois supérieure à l'exposition quotidienne telle que définie par l'ASC, chez l'être humain. Chez le singe, l'administration orale répétée de 4 et 6 mg/kg/jour pendant une durée allant jusqu'à 20 semaines a engendré une mortalité et une toxicité significative (perte de poids marquée, diminution du nombre des érythrocytes, des leucocytes et de la numération plaquettaire, hémorragie organique multiple, inflammation du tractus gastro-intestinal, atrophie lymphoïde et de la moelle osseuse). Chez le singe, l'administration orale répétée de 1 et 2 mg/kg/jour pendant une durée allant jusqu'à 1 an a engendré des modifications réversibles de la cellularité de la moelle osseuse, une légère réduction du rapport cellules myéloïdes/érythroïdes et une atrophie thymique. Une légère réduction de la numération leucocytaire a été notée à la dose de 1 mg/kg/jour correspondant approximativement à la même dose chez l'être humain, en se basant sur les comparaisons des ASC.

Les études de la mutagénicité in vitro (mutation bactérienne, lymphocytes humains, lymphomes de souris, transformation de cellules embryonnaires de hamster syrien) et in vivo (test des micronoyaux chez le rat) n'ont mis en évidence aucun effet lié au médicament, que ce soit au niveau génétique ou chromosomique. Aucune étude n'a été réalisée concernant la cancérogénicité du lénalidomide.

Des études de la toxicité sur le développement ont été précédemment menées chez le lapin. Dans ces études, les lapins ont reçu des doses orales de 3, 10 et 20 mg/kg/jour. Une absence du lobe intermédiaire du poumon a été observée à 10 et 20 mg/kg/jour, en rapport avec la dose, et une ectopie rénale a été observée à 20 mg/kg/jour. Bien que ces effets aient été notés à des doses toxiques pour la mère, ils pourraient être le résultat d'un effet direct. Des altérations des tissus mous et du squelette chez le fœtus ont également été observées aux doses de 10 et 20 mg/kg/jour.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 

Durée de conservation : 3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Les gélules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées. Si la poudre de lénalidomide entre en contact avec la peau, laver immédiatement et abondamment la peau au savon et à l'eau. En cas de contact du lénalidomide avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être rapporté à un pharmacien pour une élimination en toute sécurité conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie ou en maladies du sang.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
  • Pour tous les patients : la prescription nécessite la signature de l'accord de soins.
  • Pour les femmes susceptibles de procréer :
    • la prescription est limitée à 4 semaines de traitement,
    • un test de grossesse doit être réalisé tous les mois, dans les 3 jours précédant la prescription ; la date et le résultat du test de grossesse doivent être mentionnés dans le carnet patient,
    • la délivrance doit être effectuée au plus tard 7 jours après la prescription et après avoir vérifié la date et le résultat du test de grossesse.
AMMEU/1/07/391/007 ; CIP 3400927594564 (RCP rév 18.12.2019) 7 gél à 2,5 mg.
EU/1/07/391/005 ; CIP 3400927563928 (RCP rév 18.12.2019) 21 gél à 2,5 mg.
EU/1/07/391/008 ; CIP 3400927594625 (RCP rév 18.12.2019) 7 gél à 5 mg.
EU/1/07/391/001 ; CIP 3400938102253 (RCP rév 18.12.2019) 21 gél à 5 mg.
EU/1/07/391/006 ; CIP 3400930017722 (RCP rév 18.12.2019) 21 gél à 7,5 mg.
EU/1/07/391/010 ; CIP 3400930108253 (RCP rév 18.12.2019) 7 gél à 10 mg.
EU/1/07/391/002 ; CIP 3400938102314 (RCP rév 18.12.2019) 21 gél à 10 mg.
EU/1/07/391/011 ; CIP 3400930108277 (RCP rév 18.12.2019) 7 gél à 15 mg.
EU/1/07/391/003 ; CIP 3400938102482 (RCP rév 18.12.2019) 21 gél à 15 mg.
EU/1/07/391/009 ; CIP 3400930017746 (RCP rév 18.12.2019) 21 gél à 20 mg.
EU/1/07/391/004 ; CIP 3400938102543 (RCP rév 18.12.2019) 21 gél à 25 mg.
  • Dans l'indication « Traitement du myélome multiple, en association avec la dexaméthasone, chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur » :
    Dosages à 5 mg (21 gél), 10 mg, 15 mg et 25 mg : Collect. Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

  • Dans l'indication « Syndromes myélodysplasiques » :
    Dosages à 2,5 mg, 5 mg et à 10 mg : Collect. Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.
  • Dans les indications « Traitement du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes non éligibles à une greffe uniquement dans le cadre de son administration en association à la dexaméthasone jusqu'à la progression de la maladie » et « Traitement des patients adultes présentant un lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire » :
    Tous dosages : Collect. Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l'AMM : Celgene Europe B.V., Winthontlaan 6 N, 3526 KV Utrecht, Pays-Bas.

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Désignation Liste % Remb Type
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