TYVERB 250 mg cp pellic

Mise à jour : 17 Juin 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Autres antinéoplasiques - Inhibiteurs des protéines kinases : Inhibiteurs des tyrosine kinases (Lapatinib)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - AUTRES ANTINEOPLASIQUES : INHIBITEURS DES PROTEINES KINASES (LAPATINIB)
Lapatinib tosilate monohydrate
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, povidone K 30, sodium carboxyméthylamidon, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer jaune oxyde, fer rouge oxyde
Pelliculage : hypromellose, macrogol 400, polysorbate 80
AMM4170199
Présentation(s)TYVERB 250 mg Cpr pell Fl/84
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%
AMM4170176
Présentation(s)TYVERB 250 mg Cpr pell Fl/70
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%
AMM4170176
Présentation(s)TYVERB 250 mg Cpr pell Fl/70
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 250 mg (ovale, biconvexe ; gravé « GS XJG » sur une face ; jaune) : Flacons de 84 et de 140, munis d'un bouchon de sécurité enfant.

Modèle hospitalier : Flacon de 70, muni d'un bouchon de sécurité enfant.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Lapatinib (DCI) ditosylate monohydraté exprimé en lapatinib 
250 mg
Excipients : Noyau du cp : cellulose microcristalline, povidone K 30, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane E 171, macrogol/PEG 400, polysorbate 80, oxydes de fer jaune et rouge E 172.

Indications


DCINDICATIONS 
Tyverb est indiqué chez l'adulte, dans le traitement du cancer du sein, avec surexpression des récepteurs HER2 (ErbB2) :

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer :

Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à une méthode efficace de contraception et d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Tyverb et pendant au moins 5 jours après la dernière dose.


Grossesse :

Il n'y a pas de données suffisamment pertinentes sur l'utilisation de Tyverb chez la femme enceinte. Chez l'animal, les études ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'Homme est inconnu.

Tyverb ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.


Allaitement :

L'innocuité de Tyverb pendant l'allaitement n'a pas été établie. Aucune donnée sur le passage du lapatinib dans le lait maternel n'est disponible. Un retard de croissance a été observé chez les jeunes rats exposés au lapatinib via le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu chez les femmes recevant un traitement contenant Tyverb et pendant au moins 5 jours après la dernière dose.

Fertitlité :

Aucune donnée pertinente n'est disponible concernant l'utilisation de Tyverb chez les femmes en âge de procréer.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
De par sa pharmacologie, il est peu probable que le lapatinib ait un effet délétère sur ces activités. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables du lapatinib doivent être pris en considération lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à effectuer des tâches exigeant des compétences motrices ou cognitives, ou des facultés de discernement.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Aucun antidote spécifique de l'inhibition de la phosphorylation des récepteurs à activité tyrosine kinase EGFR (ErbB1) et/ou HER2 (ErbB2) n'existe. La dose maximale de lapatinib administrée par voie orale dans les études cliniques est de 1800 mg en une prise par jour.

Des cas, asymptomatiques et symptomatiques, de surdosage ont été rapportés chez des patients traités par Tyverb. Chez les patients ayant reçu jusqu'à 5000 mg de lapatinib, les symptômes observés incluent les effets indésirables connus comme étant liés au lapatinib (cf Effets indésirables) et, dans certains cas, des douleurs au niveau du cuir chevelu et/ou une inflammation de la muqueuse. Dans un cas unique d'un patient ayant pris 9000 mg de Tyverb, une tachycardie sinusale (avec un ECG normal, par ailleurs) a également été observée.

Le lapatinib n'est pas excrété au niveau rénal de manière significative et est fortement lié aux protéines plasmatiques. Par conséquent, l'hémodialyse n'apparaît pas être une méthode efficace pour augmenter l'élimination du lapatinib.

Toute prise en charge complémentaire doit être définie selon le tableau clinique ou selon les recommandations des centres antipoison, lorsqu'elles sont disponibles.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, autres agents antinéoplasiques, inhibiteur de protéine kinase (code ATC : L01XE07).

Mécanisme d'action :

Le lapatinib, une 4-anilino-quinazoline, est un inhibiteur des domaines intracellulaires de la tyrosine kinase des récepteurs EGFR (ErbB1) et HER2 (ErbB2) [Valeur estimée du Kiapp respectivement de 3nM et 13 nM], avec une faible dissociation à partir de ces récepteurs (demi-vie supérieure ou égale à 300 minutes). Le lapatinib inhibe la croissance des cellules tumorales dépendantes des récepteurs ErbB in vitro et chez plusieurs espèces animales.

L'association du lapatinib et du trastuzumab pourrait faire bénéficier de mécanismes d'action complémentaires, potentiellement sans mécanismes de résistance croisés. L'effet inhibiteur de croissance du lapatinib a été testé sur des lignées cellulaires conditionnées avec du trastuzumab. In vitro, le lapatinib maintient une activité significative sur des lignées cellulaires de tumeurs du sein avec surexpression HER2, sélectionnées pour avoir une croissance à long terme sur un milieu contenant du trastuzumab, et il est synergique en association avec le trastuzumab sur ces mêmes cellules.

Efficacité et sécurité cliniques :
Association Tyverb et capécitabine :
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Tyverb utilisé en association à la capécitabine dans le cancer du sein chez des patients ayant un bon indice de performance ont été évaluées au cours d'une étude clinique randomisée de phase III. A l'inclusion, les patientes éligibles avaient un cancer du sein à un stade localement avancé ou métastatique, surexprimant HER2, en progression après un traitement antérieur incluant taxanes, anthracyclines et trastuzumab. Toutes les patientes ont eu une évaluation de la FEVG (échocardiogramme [ECHO] ou scintigraphie cardiaque [MUGA]) avant initiation du traitement par Tyverb afin de s'assurer que la valeur de base de la FEVG était dans les limites normales. Lors de l'étude clinique, la FEVG a été contrôlée environ toutes les 8 semaines pendant la durée du traitement par Tyverb afin de s'assurer de l'absence de diminution de la FEVG en dessous de la valeur limite acceptable. La majorité des diminutions de la FEVG (plus de 60 % des évènements) ont été observées au cours des neuf premières semaines de traitement. Cependant, les données disponibles concernant des durées d'exposition plus longues sont limitées.
Les patientes étaient randomisées afin de recevoir, soit 1250 mg de Tyverb une fois par jour (sans interruption), en association à la capécitabine (2000 mg/m2/jour, du jour 1 au jour 14 d'un cycle de traitement de 21 jours), soit un traitement par capécitabine seule (2500 mg/m2/jour, du jour 1 au jour 14 d'un cycle de traitement de 21 jours). Le critère principal de l'étude était le délai jusqu'à la progression de la maladie (TTP : Time To Progression). L'évaluation a été effectuée par les investigateurs de l'étude et par un comité indépendant de surveillance des données (en aveugle pour ce dernier). L'étude a été arrêtée sur la base des résultats d'une analyse intermédiaire définie a priori montrant une amélioration du TTP chez les patientes traitées par Tyverb associé à la capécitabine.
Dans l'intervalle de temps entre l'analyse intermédiaire et la fin des inclusions, 75 patients supplémentaires ont été inclus dans l'étude. Le tableau 1 détaille l'analyse faite par les investigateurs sur la base des données recueillies à l'arrêt des inclusions.
Tableau 1 : Délai jusqu'à progression : données issues de l'étude EGF100151 (Tyverb/capécitabine)
 Évaluation des investigateurs
Tyverb (1250 mg/j) + capécitabine (2000 mg/m2/j, J1 à J14, pendant 21 jours)Capécitabine (2500 mg/m2/j, J1 à J14, pendant 21 jours)
N = 198N = 201
Nombre d'événements pour le TTP121126
TTP médian (sem)23,9 18,3
Hazard ratio0,72
(IC 95 %)(0,56 ; 0,92)
Valeur du p0,008
L'évaluation des données par un comité indépendant a également démontré que Tyverb, lorsqu'il était administré en association à la capécitabine, retardait significativement la progression de la maladie (Hazard ratio 0,57 [IC 95 % : 0,43 - 0,77], p = 0,0001), en comparaison à la capécitabine seule.
Les résultats de l'analyse actualisée de la survie globale au 28 septembre 2007 sont présentés dans le tableau 2 :
Tableau 2 : Données de survie globale de l'étude EGF100151 (Tyverb/capécitabine)
 
Tyverb (1250 mg/j) + capécitabine (2000 mg/m2/j, J1 à J14, pendant 21 jours)Capécitabine (2500 mg/m2/j, J1 à J14, pendant 21 jours)
N = 207N = 201
Nombre de patientes décédées148154
Survie globale médiane (sem)74,065,9
Hazard ratio0,9
(IC 95 %)(0,71 ; 1,12)
Valeur du p0,3
Dans le bras associant lapatinib et capécitabine, 4 (2 %) cas de progression de la maladie au niveau du système nerveux central ont été rapportés, par rapport à 13 (6 %) dans le bras capécitabine seule.
Des données relatives à l'efficacité et la sécurité d'emploi de Tyverb administré en association à la capécitabine comparativement à l'association trastuzumab plus capécitabine sont disponibles. Une étude randomisée de phase III (EGF111438) [N = 540] a comparé l'effet de ces deux schémas thérapeutiques sur l'incidence des récidives au niveau du SNC comme premier site de récidive chez les patientes ayant un cancer du sein métastatique avec surexpression des récepteurs HER2. Les patientes ont été randomisées dans les groupes Tyverb (1250 mg une fois par jour en continu) + capécitabine (2000 mg/m2/jour les jours J1 à J14, tous les 21 jours) ou trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg suivie de 6 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines) + capécitabine (2500 mg/m2/jour les jours J1 à J14, tous les 21 jours). La randomisation a été stratifiée selon un traitement préalable ou non par le trastuzumab et selon le nombre de traitements antérieurs pour maladie métastatique.
L'étude a été interrompue au moment de l'analyse intermédiaire (N = 475) qui a montré une faible incidence d'événements au niveau du SNC et une efficacité supérieure en termes de survie sans progression et de survie globale dans le bras trastuzumab + capécitabine (voir les résultats de l'analyse finale dans le tableau 3).
Dans le bras Tyverb + capécitabine, une récidive au niveau du SNC comme premier site de récidive s'est produite chez 8 patientes (3,2 %) par rapport à 12 patientes (4,8 %) dans le bras trastuzumab + capécitabine.
Effet du lapatinib sur les métastases du système nerveux central (SNC) :
En termes de réponse objective, le lapatinib a démontré une activité modeste dans le traitement des métastases établies du SNC. Dans la prévention de métastases du SNC du cancer du sein métastatique ou précoce, l'activité observée a été limitée.
Tableau 3 : Analyse de la survie sans progression évaluée par les investigateurs (PFS - Progression Free Survival) et de la survie globale (OS - Overall Survival)
PFS évaluée par les investigateurs Survie globale
Tyverb (1250 mg/j) + capécitabine (2000 mg/m2/j, J1-J14 tous les 21 jours) Trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg suivie de 6 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines) + capécitabine (2500 mg/m2/j, J1-J14 tous les 21 jours) Tyverb (1250 mg/j) + capécitabine (2000 mg/m2/j, J1-J14 tous les 21 jours) Trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg suivie de 6 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines) + capécitabine (2500 mg/m2/ j, J1-J14 tous les 21 jours)
Population en ITT
N 271 269 271 269
Nombre d'événements(1) (%) 160 (59) 134 (50) 70 (26) 58 (22)
Estimation de Kaplan-Meier, mois(a)
Médiane (IC 95 %) 6,6
(5,7 ; 8,1)
8,0
(6,1 ; 8,9)
22,7
(19,5 ; - )
27,3
(23,7 ; - )
Hazard ratio(b) stratifié
HR (IC 95 %) 1,30 (1,04 ; 1,64) 1, 34 (0,95 ; 1,90)
Valeur du p 0,021 0,095
Patientes préalablement traitées par trastuzumab*
N 167 159 167 159
Nombre d'événements(1) (%) 103 (62) 86 (54) 43 (26) 38 (24)
Médiane (IC 95 %) 6,6
(5,7 ; 8,3)
6,1
(5,7 ; 8,0)
22,7
(20,1 ; - )
27,3
(22,5 ; 33,6)
HR (IC 95 %) 1,13 (0,85 ; 1,50) 1,18 (0,76 ; 1,83)
Patientes non préalablement traitées par trastuzumab*
N 104 110 104 110
Nombre d'événements(1) (%) 57 (55) 48 (44) 27 (26) 20 (18)
Médiane (IC 95 %) 6,3
(5,6 ; 8,1)
10,9
(8,3 ; 15,0)
NE(2)
(14,6 ; - )
NE(2)
(21,6 ; - )
HR (IC 95 %) 1,70 (1,15 ; 2,50) 1,67 (0,94 ; 2,96)
IC = intervalle de confiance.
(a)  La PFS a été définie par l'intervalle de temps entre la randomisation et la date de première progression de la maladie ou la date de décès quelle qu'en soit la cause, ou bien la date de censure.
(b)  Estimateur de Pike du « hazard ratio » des traitements, < 1 indique un plus faible risque pour Tyverb plus capécitabine par rapport à trastuzumab plus capécitabine.
(1)  L'événement PFS est défini par la progression ou le décès et l'événement « OS » par le décès, quelle qu'en soit la cause.
(2)  NE = Médiane non atteinte.
*  Analyse post hoc.
Association Tyverb et trastuzumab :
L'efficacité et la sécurité d'utilisation du lapatinib en association avec le trastuzumab dans le cancer du sein métastatique ont été évaluées dans une étude clinique randomisée. Les patientes éligibles étaient des femmes présentant un cancer du sein métastatique de stade IV avec amplification du gène ErbB2 (ou avec surexpression de la protéine) et qui avaient été préalablement exposées à un traitement par des anthracyclines et des taxanes. De plus, selon le protocole, les patientes devaient être en progression selon l'avis de l'investigateur, sous leur traitement le plus récent contenant du trastuzumab administré en situation métastatique. Le nombre médian de traitements antérieurs incluant du trastuzumab était de trois. Les patientes étaient randomisées pour recevoir soit le lapatinib par voie orale, à la dose de 1000 mg une fois par jour associé au trastuzumab 4 mg/kg administré par voie intraveineuse (IV) en dose de charge, suivi de 2 mg/kg IV une fois par semaine (N = 148), soit le lapatinib par voie orale à la dose de 1500 mg une fois par jour (N = 148). Les patientes présentant une progression objective de leur maladie après au moins 4 semaines de traitement avec le lapatinib en monothérapie étaient éligibles pour bénéficier des traitements en association. Parmi les 148 patientes traitées en monothérapie, 77 (52 %) ont été éligibles pour recevoir l'association au moment de la progression de leur maladie.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression de la maladie (Progression-Free Survival : PFS), le taux de réponse et la survie globale (Overall Survival : OS) étant des critères secondaires. L'âge médian des patientes était de 51 ans et 13 % avaient 65 ans et plus. Quatre-vingt quatorze pour cent (94 %) étaient d'origine caucasienne. La plupart des patientes, dans les deux bras de l'étude, présentaient des atteintes viscérales (215 [73 %] patientes au total). Par ailleurs, 150 (50 %) patientes présentaient des récepteurs hormonaux négatifs. Un résumé des données d'efficacité et de survie globale est présenté dans le tableau 4. Des résultats d'analyse en sous-groupe, basée sur un facteur de stratification prédéfini (statut des récepteurs hormonaux) est également présenté dans le tableau 5.
Tableau 4 : Données de survie sans progression et de survie globale (Tyverb/trastuzumab)
  Lapatinib et trastuzumab
(N = 148)
Lapatinib seul
(N = 148)
Survie sans progression (PFS) médiane(1), semaines12,08,1
(IC 95 %)(8,1 - 16,0)(7,6 - 9,0)
Hazard Ratio (IC 95 %)0,73 (0,57 - 0,93)
Valeur du p0,008
Taux de réponse, %10,36,9
(IC 95 %)(5,9 - 16,4) (3,4 - 12,3)
Décès105113
Survie globale médiane(1), mois14,09,5
(IC 95 %)(11,9 - 17,2) (7,6 - 12,0)
Hazard Ratio (IC 95 %)0,74 (0,57 - 0,97)
Valeur du p0,026
PFS = Progression-Free Survival ; IC = intervalle de confiance.
(1)  Estimations selon les courbes de Kaplan-Meier.
Tableau 5 : Résumé des données de survie sans progression et de survie globale dans les études avec récepteurs hormonaux négatifs
  Survie sans progression médianeSurvie globale médiane
Lapatinib + trastuzumab 15,4 semaines (8,4 - 16,9)17,2 mois (13,9 - 19,2)
Lapatinib 8,2 semaines (7,4 - 9,3)8,9 mois (6,7 - 11,8)
HR (IC 95 %) 0,73 (0,52 - 1,03)0,62 (0,42 - 0,90)
Association Tyverb et létrozole :
Tyverb a été étudié en association avec le létrozole pour le traitement des cancers avancés ou métastatiques, chez des femmes ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs (récepteurs estrogènes [ER] positifs et/ou récepteurs progestérone [PgR] positifs).
L'étude de phase III (EGF30008) était une étude randomisée, en double aveugle versus placebo. Les patientes incluses dans cette étude n'avaient jamais reçu de traitement pour leur maladie métastatique.
Dans la population surexprimant HER2, seules 2 patientes incluses avaient déjà reçu du trastuzumab, 2 patientes avaient déjà reçu un inhibiteur de l'aromatase et environ la moitié avait reçu du tamoxifène.
Les patientes étaient randomisées pour recevoir du létrozole 2,5 mg une fois par jour en association avec 1500 mg de Tyverb en une prise par jour ou du létrozole avec placebo. La randomisation était stratifiée selon les sites métastatiques de la maladie et selon le délai depuis la fin du traitement adjuvant par antiestrogène. Le statut HER2 a été déterminé rétrospectivement par un laboratoire central d'analyse. Parmi tous les patients randomisés pour recevoir le traitement, 219 patients avaient une tumeur surexprimant HER2 ; cette population constituait la population prédéfinie pour l'analyse du critère principal d'efficacité. 952 patientes avaient une tumeur HER2-négative et pour 115 patientes, le statut n'était pas confirmé (pas d'échantillon de tumeur, pas de résultat biologique ou autre raison).
Chez les patientes avec cancer du sein métastatique surexprimant HER2, la survie sans progression évaluée par les investigateurs était significativement supérieure dans le bras létrozole plus Tyverb comparé au bras létrozole plus placebo. Dans la population négative pour HER2, il n'y avait aucun bénéfice en terme de survie sans progression dans le bras létrozole plus Tyverb comparé au bras létrozole plus placebo (voir le tableau 6).
Tableau 6 : Données de survie sans progression de l'étude EGF 30008 (Tyverb/létrozole)
  Population surexprimant HER2Population négative pour HER2
N = 111N = 108N = 478N = 474
Tyverb 1500 mg/j + létrozole 2,5 mg/jLétrozole 2,5 mg/j + placeboTyverb 1500 mg/j + létrozole 2,5 mg/jLétrozole 2,5 mg/j + placebo
PFS médiane, semaines (IC 95 %) 35,4
(24,1 ; 39,4)
13,0
(12,0 ; 23,7)
59,7
(48,6 ; 69,7)
58,3
(47,9 ; 62,0)
Hazard ratio 0,71 (0,53 ; 0,96)0,90 (0,77 ; 1,05)
Valeur du p 0,0190,188
Réponse objective (RO)27,9 %14,8 %32,6 %31,6 %
Odds ratio 0,4 (0,2 ; 0,9)0,9 (0,7 ; 1,3)
Valeur du p 0,0210,26
Bénéfice clinique (BC)47,7 %28,7 %58,2 %31,6 %
Odds ratio 0,4 (0,2 ; 0,8)1,0 (0,7 ; 1,2)
Valeur du p 0,0030,199
IC = intervalle de confiance.
Surexpression HER2 = IHC 3+ et/ou test FISH positif ; HER2 négative = test IHC 0, 1+ ou 2+ et/ou FISH négatif. Le bénéfice clinique a été défini comme étant la somme des réponses complètes, partielles et maladies stables depuis plus de 6 mois.
Au moment de l'analyse finale de la survie sans progression (sur une durée médiane de suivi de 2,64 ans), les données de survie globale n'étaient pas matures et la différence entre les 2 groupes de traitement au sein de la population HER2 positive n'était pas significative ; aucune évolution n'a été observée sur une durée de suivi supérieure (durée médiane de suivi > 7,5 ans ; tableau 7).
Tableau 7 : Résultats de survie globale (OS) issus de l'étude EGF30008 (dans la population HER2-positive uniquement)
  Tyverb 1500 mg/jour + létrozole 2,5 mg/jourLétrozole 2,5 mg/jour + placebo
N = 111N = 108
Analyse de survie globale préplanifiée (réalisée au moment de l'analyse de la survie sans progression (PFS) du 3 juin 2008)
Durée médiane de suivi (en années) 2,64 2,64
Décès (%)50 (45) 54 (50)
Hazard Ratio(a) (IC 95 %), valeur du p(b)0,77 (0,52 ; 1,14) ; 0,185
Analyse finale de survie globale (analyse post hoc du 7 août 2013)
Durée médiane de suivi (en années)7,787,55
Décès (%)86 (77) 78 (72)
Hazard Ratio (IC 95 %), valeur du p0,97 (0,07 ; 1,33) ; 0,848
Valeurs médianes selon l'analyse de Kaplan-Meier ; HR et valeur du p calculés selon les modèles de régression de Cox pour ajustement selon les facteurs pronostiques importants.
(a)  Estimation du « hazard ratio » (HR) du traitement < 1 indiquant un risque plus faible avec l'association 2,5 mg de létrozole + 1500 mg de lapatinib par rapport à 2,5 mg de létrozole + placebo.
(b)  Valeur du p calculée selon le modèle de régression de Cox, avec stratification en fonction du site de la maladie et de l'administration préalable d'un traitement adjuvant au moment de la sélection.
Électrophysiologie cardiaque :

L'effet du lapatinib sur l'intervalle QT a été évalué dans une étude croisée en simple aveugle, contrôlée versus placebo, à séquence unique (placebo et traitement actif), chez des patients ayant des tumeurs solides avancées (EGF114 271) (n = 58). Sur une période de 4 jours de traitement, trois doses de placebo ont été administrées à 12 heures d'intervalle, le matin et le soir du Jour 1 et le matin du Jour 2, puis trois doses de lapatinib 2000 mg ont été administrées selon le même schéma. Des électrocardiogrammes (ECG) et des prélèvements pour étude pharmacocinétique ont été effectués avant l'administration du traitement, puis à la même heure Jour 2 et Jour 4.

Dans la population évaluable (n = 37), la moyenne la plus élevée de ΔΔQTcF (IC à 90 %) : 8,75 ms (4,08 ; 13,42) a été observée 10 heures après l'ingestion de la troisième dose de lapatinib à 2000 mg.

A de multiples points de mesure, le ΔΔQTcF a dépassé le seuil de 5 ms et la borne supérieure de l'IC à 90 % a dépassé le seuil de 10 ms. Les résultats dans la population pharmacodynamique (n = 52) étaient cohérents avec ceux de la population évaluable (ΔΔQTcF plus élevé (IC 90 %) : 7,91 ms (4,13 ; 11,68) 10 heures après ingestion de la troisième dose de lapatinib à 2000 mg).

Il y a une relation positive entre les concentrations plasmatiques du lapatinib et le ΔΔQTcF. La concentration moyenne maximum du lapatinib a atteint 3920 (3450-4460) ng/ml (moyenne géométrique/IC à 95 %), excédant la moyenne géométrique de la Cmax à l'état d'équilibre et les valeurs de l'IC à 95 % observées en suivant les schémas posologiques approuvés. Une augmentation supplémentaire du pic d'exposition au lapatinib peut être attendue lorsque le lapatinib est pris de façon répétée avec de la nourriture (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique) ou concomitamment à des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Lorsque le lapatinib est pris en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, l'intervalle QTc peut être prolongé de 16,1 ms (12,6-20,3 ms) comme démontré dans les prévisions basées sur un modèle (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Effet de la prise alimentaire sur l'exposition au lapatinib :
La biodisponibilité et par conséquent les concentrations plasmatiques de lapatinib sont augmentées par la prise de nourriture, en fonction du type d'aliment et du moment du repas. L'administration de la dose de lapatinib une heure après un repas entraîne une exposition systémique environ 2-3 fois plus élevée que celle obtenue lorsque le lapatinib est administré une heure avant un repas (cf Interactions, Pharmacocinétique).

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tyverb dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du carcinome du sein (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
La biodisponibilité absolue suite à l'administration orale de lapatinib n'est pas connue mais l'absorption est incomplète et variable (coefficient de variation de l'ASC [Aire Sous la Courbe] d'environ 70 %). Les concentrations sériques apparaissent après un temps de latence médian de 0,25 heure (intervalle compris entre 0 et 1,5 heure). Les pics des concentrations plasmatiques (Cmax) de lapatinib sont atteints environ 4 heures après administration. Une dose journalière de 1250 mg entraîne des valeurs de moyennes géométriques (coefficient de variation) de Cmax à l'état d'équilibre de 2,43 µg/ml (76 %) et des valeurs de l'ASC de 36,2 µg.hr/ml (79 %).
L'exposition systémique au lapatinib est augmentée par la prise de nourriture. Les valeurs de l'ASC du lapatinib étaient environ 3 et 4 fois plus élevées (valeurs de Cmax environ 2,5 et 3 fois plus élevées) lorsque les doses avaient été administrées avec un repas respectivement peu riche en graisses (5 % de graisses, 500 calories) ou très riche en graisses (50 % de graisses, 1000 calories), comparativement aux valeurs observées lorsque le lapatinib avait été pris à jeun. L'exposition systémique au lapatinib est également influencée par le moment auquel le traitement est administré par rapport à la prise alimentaire. Par rapport à l'administration du lapatinib 1 heure avant un petit déjeuner pauvre en graisses, les valeurs moyennes de l'ASC étaient respectivement environ 2 fois et 3 fois plus élevées lorsque le lapatinib était administré 1 heure après un repas pauvre en graisses ou 1 heure après un repas riche en graisses.
Distribution :
Le lapatinib est fortement lié (plus de 99 %) à l'albumine et à l'alpha-1 glycoprotéine acide. Des études in vitro indiquent que le lapatinib est un substrat pour les transporteurs BCRP (ABCG1) et pour la glycoprotéine p (ABCB1). In vitro, il a aussi été montré que le lapatinib inhibait ces transporteurs d'efflux de même que le transporteur d'influx hépatique OATP 1B1, à des concentrations cliniquement pertinentes (valeurs d'IC50 = 2,3 µg/ml). La signification clinique de ces effets sur la pharmacocinétique d'autres médicaments ou sur l'activité pharmacologique d'autres médicaments anticancéreux n'est pas connue.
Biotransformation :
Le lapatinib est fortement métabolisé, principalement par les cytochromes CYP3A4 et CYP3A5, avec une faible contribution des cytochromes CYP2C19 et CYP2C8 conduisant à la formation de nombreux métabolites oxydés, aucun d'entre eux ne représentant plus de 14 % de la dose retrouvée au niveau des fèces ou plus de 10 % de la concentration plasmatique de lapatinib.
In vitro, le lapatinib inhibe les cytochromes CYP3A (Ki = 0,6 à 2,3 µg/ml) et le cytochrome CYP2C8 (Ki = 0,3 µg/ml) à des concentrations cliniquement pertinentes. Le lapatinib n'inhibe pas de façon significative les enzymes suivantes au niveau des microsomes hépatiques humains : CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 ou les enzymes UGT (valeurs d'IC50 mesurées in vitro supérieures ou égales à 6,9 µg/ml).
Élimination :
La demi-vie d'élimination du lapatinib mesurée après administration de doses uniques augmente proportionnellement à l'augmentation des doses. Cependant, après administration quotidienne de lapatinib, l'état d'équilibre est observé dans les 6 à 7 jours, indiquant une demi-vie effective de 24 heures. L'élimination du lapatinib se fait essentiellement par métabolisme via les cytochromes CYP3A4/5. L'excrétion biliaire peut aussi contribuer à son élimination. Le lapatinib et ses métabolites sont principalement éliminés par les fèces. La quantité médiane de lapatinib non modifiée retrouvée au niveau des fèces est de l'ordre de 27 % (intervalle : 3 à 67 %) de la dose ingérée. Moins de 2 % de la dose administrée par voie orale sont retrouvés (sous forme de lapatinib et métabolites) dans les urines.
Insuffisance rénale :
Les paramètres pharmacocinétiques du lapatinib n'ont pas été spécifiquement étudiés chez les insuffisants rénaux ni chez les patients sous hémodialyse. Cependant, les données disponibles suggèrent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée.
Insuffisance hépatique :
Les paramètres pharmacocinétiques du lapatinib ont été examinés chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée (n = 8) ou sévère (n = 4) avec un score de Child-Pugh respectivement de 7-9, ou supérieur à 9, et chez 8 volontaires sains. Après administration d'une dose orale unique de 100 mg, l'exposition systémique (ASC) au lapatinib est augmentée d'approximativement 56 % et 85 % chez les patients ayant respectivement une insuffisance hépatique modérée et sévère. Le lapatinib devra être administré avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Le lapatinib a été étudié chez des rates et des lapines gravides à des doses orales de 30, 60 et 120 mg/kg/jour. Aucun effet tératogène n'a été observé. Cependant, des anomalies mineures ont été observées chez la rate (incidence plus élevée du nombre d'artères ombilicales positionnées à gauche, côtes cervicales et ossification précoce) à une dose ≥ 60 mg/kg/jour (dose représentant 4 fois l'exposition clinique attendue chez l'homme). Chez la lapine, le lapatinib a été associé à une toxicité maternelle aux doses de 60 et 120 mg/kg/jour (respectivement 8 % et 23 % de l'exposition clinique attendue chez l'homme) et à des avortements à la dose de 120 mg/kg/jour. A des doses ≥ 60 mg/kg/jour, une diminution du poids des fœtus et des variations mineures au niveau squelettique ont été observées. Dans une étude portant sur le développement pré et postnatal chez le rat, une diminution du taux de survie entre la naissance et le 21e jour postnatal s'est produite à des doses de 60 mg/kg/jour ou plus élevées (5 fois l'exposition clinique attendue chez l'homme). Dans cette étude, la dose sans effet la plus élevée était de 20 mg/kg/jour.

Lors d'études de carcinogénicité par voie orale menées avec le lapatinib, des lésions cutanées sévères ont été observées aux plus fortes doses évaluées, donnant une imprégnation basée sur l'ASC, jusqu'à 2 fois chez les souris et les rats mâles, et jusqu'à 15 fois chez les rats femelles, celle relevée chez l'homme après administration de 1250 mg de lapatinib une fois par jour. Aucun effet carcinogène n'a été mis en évidence chez la souris. Chez le rat, une augmentation de l'incidence des hémangiomes bénins au niveau des ganglions mésentériques a été observée dans certains groupes par rapport aux groupes contrôles correspondants. Une augmentation des infarctus rénaux et des nécroses papillaires a également été observée chez la rate à des imprégnations de 7 à 10 fois celle relevée chez l'homme après administration de 1250 mg de lapatinib une fois par jour. La signification de ces données est incertaine chez l'homme.

Aucun effet n'a été observé sur la fonction gonadique des rats mâles ou femelles, ni sur l'accouplement ou la fertilité à des doses allant jusqu'à 120 mg/kg/jour (femelles) et 180 mg/kg/jour (mâles) (respectivement 8 et 3 fois l'exposition clinique attendue chez l'homme). Chez l'homme, l'effet sur la fertilité n'est pas connu.

Aucun effet clastogène ni mutagène n'a été observé avec le lapatinib après une batterie de tests incluant : test d'aberration chromosomique chez le hamster chinois, test d'Ames, test d'aberration chromosomique sur lymphocyte humain et test d'aberration chromosomique réalisé in vivo sur moelle osseuse de rat.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/07/440/005 ; CIP 3400941701825 (2008, RCP rév 22.05.2019) 140 cp.
EU/1/07/440/006 ; CIP 3400941701993 (2008, RCP rév 22.05.2019) 84 cp.
EU/1/07/440/004 ; CIP 3400941701764 (2008, RCP rév 22.05.2019) 70 cp.
  
Prix :2263,11 euros (140 comprimés).
1388,83 euros (84 comprimés).

Flacon de 140 cp : Remb séc soc à 100 % et agréé Collect dans les indications « Traitement du cancer du sein, avec surexpression des récepteurs HER2 (ErbB2) en association à la capécitabine ; ou en association au trastuzumab ».

Flacon de 84 cp : Remb séc soc à 100 % et agréé Collect dans les indications « Traitement du cancer du sein, avec surexpression des récepteurs HER2 (ErbB2) en association à un inhibiteur de l'aromatase ; ou en association au trastuzumab ».

Modèle hospitalier (flacon de 70 cp) : Collect dans les indications « Traitement du cancer du sein, avec surexpression des récepteurs HER2 (ErbB2) en association à la capécitabine ; ou en association au trastuzumab ».


Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.

Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irlande.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
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