SEBIVO 600 mg cp pellic

Mise à jour : 18 Février 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Gastro - Entéro - Hépatologie : Hépatites virales chroniques : Inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase : Telbivudine : Infectiologie - Parasitologie : Antiviraux - Hépatites virales chroniques : Inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (Telbivudine)
Classification ATC :
ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE - ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE : INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE REVERSE NUCLEOSIDIQUES ET NUCLEOTIDIQUES (TELBIVUDINE)
Statut
Arrêt de commercialisation
(01/11/2019)
Excipients : cellulose microcristalline, povidone, amidon glycolate sodique, silice colloïdale anhydre, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde
Pelliculage : macrogol, talc, hypromellose
AMM3799357
Présentation(s)SEBIVO 600 mg Cpr pell Plq/28
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 600 mg (ovale ; portant l'inscription « LDT » sur une face ; blanc à légèrement jaunâtre) :  Boîte de 28, sous plaquettes.

Composition


COMPOSITION 
 p comprimé
Telbivudine 
600 mg
Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, povidone, glycolate d'amidon sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. Pelliculage : dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, hypromellose.

Indications


DCINDICATIONS 
Sebivo est indiqué dans le traitement de l'hépatite B chronique chez les patients adultes atteints d'une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d'une réplication virale, d'une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT) et d'une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées.
L'initiation d'un traitement par Sebivo doit seulement être envisagée lorsqu'aucun autre antiviral ayant une barrière génétique à la résistance plus élevée n'est disponible ou approprié.
Pour les détails de l'étude et les caractéristiques spécifiques des patients sur lesquels cette indication est basée, cf Pharmacodynamie.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (cf Sécurité préclinique). Des études réalisées chez des rates ou des lapines gravides ont révélé que la telbivudine traverse le placenta. Des études réalisées chez des lapines gravides ont révélé des accouchements prématurés et/ou des avortements secondaires à une toxicité maternelle.

Des données cliniques limitées (sur moins de 300 grossesses) après exposition à la telbivudine au cours du premier trimestre de la grossesse indiquent qu'il n'existe pas de toxicité malformative et de nombreuses données (sur plus de 1000 grossesses) après exposition à la telbivudine au cours du deuxième et troisième trimestre de la grossesse indiquent qu'il n'existe pas de toxicité fœtale/néonatale.

Sebivo ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus pour la mère contrebalancent les risques potentiels pour le fœtus.

La littérature montre que l'exposition à la telbivudine au cours du deuxième et/ou troisième trimestre de la grossesse a montré une réduction du risque de transmission mère-enfant du VHB lorsque la telbivudine est prise en association à l'immunoglobuline de l'hépatite B et au vaccin contre l'hépatite B.


Allaitement :

La telbivudine est excrétée dans le lait maternel des rats. On ne sait pas si la telbivudine est excrétée dans le lait maternel humain. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant la prise de Sebivo.

Fertilité :

Il n'existe aucune donnée clinique concernant les effets de la telbivudine sur la fertilité masculine ou féminine. Lors d'études de toxicité de la reproduction chez des animaux adultes, la fertilité a été légèrement diminuée lorsque des rats mâles et des rats femelles ont reçu de la telbivudine. Les effets indésirables sur la fertilité étaient plus élevés dans une autre étude chez des animaux juvéniles lorsque les 2 sexes recevaient de la telbivudine (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Sebivo a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Aucune information relative à un surdosage intentionnel de telbivudine n'est disponible, mais un sujet ayant reçu un surdosage non intentionnel n'a pas développé de symptômes. L'administration de doses testées allant jusqu'à 1800 mg/jour, c'est-à-dire trois fois plus élevées que la dose quotidienne recommandée, a été bien tolérée. La dose maximale tolérée de telbivudine n'a pas été déterminée. En cas de surdosage, l'administration de Sebivo devra être arrêtée et un traitement symptomatique approprié devra être administré si nécessaire.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse (code ATC : J05AF11).

Mécanisme d'action :

La telbivudine est un analogue nucléosidique de synthèse de la thymidine doté d'une activité contre l'ADN polymérase du VHB. Elle est efficacement phosphorylée par les kinases cellulaires en une forme triphosphatée active, qui possède une demi-vie intracellulaire de 14 heures. La telbivudine-5'-triphosphate inhibe l'ADN polymérase du VHB (transcriptase inverse) par compétition avec le substrat naturel, la thymidine-5'-triphosphate. L'incorporation de telbivudine-5'-triphosphate dans l'ADN viral bloque l'élongation de la chaîne d'ADN, entraînant une inhibition de la réplication du VHB.

Effets pharmacodynamiques :

La telbivudine est un inhibiteur de la synthèse du premier brin du VHB (CE50 = 0,4-1,3 µM) et du deuxième brin (CE50 = 0,12-0,24 µM), et présente une nette préférence pour l'inhibition de la production du deuxième brin. A l'inverse, à des concentrations allant jusqu'à 100 µM, la telbivudine-5'-triphosphate n'a pas inhibé les ADN polymérases cellulaires α, ß ou γ. Au cours de tests relatifs à la structure mitochondriale, à la fonction mitochondriale et à la teneur en ADN, la telbivudine n'a induit aucune toxicité notable à des concentrations atteignant 10 µM, et n'a pas augmenté la production d'acide lactique in vitro.

L'activité antivirale in vitro de la telbivudine a été étudiée dans la lignée cellulaire hépatique humaine 2.2.15 exprimant le VHB. La concentration de telbivudine inhibant efficacement 50 % de la synthèse virale (CE50) était d'environ 0,2 µM. L'activité antivirale de la telbivudine est spécifique des virus de l'hépatite B et des Hepadnavirus apparentés. La telbivudine n'était pas active contre le VIH in vitro. L'absence d'activité de la telbivudine contre le VIH n'a pas été évaluée au cours d'essais cliniques. Une diminution transitoire du taux d'ARN du VIH-1 a été rapportée chez un petit nombre de patients après administration de telbivudine en l'absence de traitement antirétroviral. La pertinence clinique de cette diminution n'a pas été déterminée.

Expérience clinique :

La tolérance et l'efficacité d'un traitement à long terme (104 semaines) par Sebivo ont été évaluées au cours de deux études contre comparateur actif ayant inclus 1699 patients atteints d'hépatite B chronique (NV-02B-007 (GLOBE) et NV-02B-015).

Étude NV-02B-007 (GLOBE) :
L'étude NV-02B-007 (GLOBE) est une étude internationale de phase III, randomisée, réalisée en double aveugle et comparant la telbivudine à la lamivudine sur une période de traitement de 104 semaines chez 1367 patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs atteints d'hépatite B chronique et n'ayant jamais été traités par inhibiteurs nucléosidiques. La majorité de la population incluse était d'origine asiatique. Les génotypes du VHB les plus fréquents étaient les génotypes B (26 %) et C (51 %). Un faible nombre de patients d'origine caucasienne (98 au total) ont été traités par la telbivudine. L'analyse principale des données a été réalisée après que tous les patients eurent atteint la semaine 52.
  • Patients AgHBe positifs : L'âge moyen des patients était de 32 ans, 74 % étaient de sexe masculin, 82 % étaient asiatiques, 12 % caucasiens et 6 % avaient reçu un traitement préalable par interféron alpha.
  • Patients AgHBe négatifs : L'âge moyen des patients était de 43 ans, 79 % étaient de sexe masculin, 65 % étaient asiatiques, 23 % caucasiens et 11 % avaient reçu un traitement préalable par interféron alpha.
Résultats à la semaine 52 :
Les critères d'efficacité clinique et virologique ont été évalués séparément chez les patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs. Le critère d'évaluation principal de la réponse thérapeutique était un critère d'évaluation sérologique composite, défini par une réduction du taux de l'ADN du VHB < 5 log10 copies/ml associée soit à une perte de l'AgHBe sérique ou à une normalisation des taux d'ALAT. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la réponse histologique, la normalisation du taux d'ALAT et diverses autres mesures de l'efficacité antivirale.
Indépendamment des caractéristiques initiales, la majorité des patients traités par Sebivo a présenté des réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques au traitement. Des taux initiaux d'ALAT > 2 × LSN et d'ADN du VHB < 9 log10 copies/ml ont été associés à des taux plus élevés de séroconversion AgHBe chez les patients AgHBe positifs. Les patients ayant des taux d'ADN du VHB < 3 log10 copies/ml à la semaine 24 ont eu une réponse optimale au traitement ; inversement, les patients ayant des taux d'ADN du VHB > 4 log10 copies/ml à la semaine 24 présentaient des résultats moins favorables à la semaine 52.
Chez les patients AgHBe positifs, la réponse thérapeutique à la telbivudine était supérieure à celle de la lamivudine (75,3 % de répondeurs versus 67,0 % ; p = 0,0047). Chez les patients AgHBe négatifs, la réponse thérapeutique à la telbivudine était non inférieure à celle de la lamivudine (75,2 % de répondeurs versus 77,2 % ; p = 0,6187). Dans l'étude NV-02B-007 (GLOBE), l'origine ethnique caucasienne a été associée à une plus faible réponse au traitement pour les deux antiviraux utilisés ; néanmoins, la population de patients d'origine caucasienne dans cette étude était très limitée (n = 98).
A la semaine 24, 203 patients AgHBe positifs et 177 patients AgHBe négatifs ont présenté un taux d'ADN du VHB indétectable. Parmi les patients AgHBe positifs étant indétectables à 24 semaines, 95 % ont présenté à la semaine 52 un taux d'ADN du VHB indétectable, 39 % une séroconversion AgHBe, 90 % une normalisation des taux d'ALAT, et 0,5 % ont présenté une résistance à la semaine 48. De même, parmi les patients AgHBe négatifs étant indétectables à 24 semaines, 96 % présentaient à la semaine 52 un taux d'ADN du VHB indétectable, 79 % une normalisation du taux d'ALAT, et 0 % ont présenté une résistance à la semaine 48.
Les résultats sélectionnés des évaluations virologiques, biochimiques et sérologiques sont présentés dans le tableau 5 et la réponse histologique est présentée dans le tableau 6.
Tableau 5 : Critères d'évaluation virologiques, biochimiques et sérologiques à la semaine 52 dans l'étude NV-02B-007 (GLOBE)
Paramètre de réponseAgHBe positifs
(n = 921)
AgHBe négatifs
(n = 446)
Telbivudine 600 mg
(n = 458)
Lamivudine 100 mg
(n = 463)
Telbivudine 600 mg
(n = 222)
Lamivudine 100 mg
(n = 224)
Réduction moyenne du taux d'ADN du VHB par rapport à la valeur initiale (log10 copies/ml) ± ESM(1) (2) (3)- 6,45 (0,11)*- 5,54 (0,11)- 5,23 (0,13)*- 4,40 (0,13)
% de patients avec ADN du VHB indétectable par PCR60 %*40 %88 %*71 %
Normalisation du taux d'ALAT(4)77 %75 %74 %79 %
Séroconversion AgHBe(4)23 %22 %--
Perte de l'AgHBe(5)26 %23 %--
*  p < 0,0001.
(1)  ESM : Erreur standard sur la moyenne.
(2)  Test PCR Roche COBAS Amplicor® (limite inférieure de quantification ≤ 300 copies/ml).
(3)  AgHBe positifs n = 443 et 444, AgHBe négatifs n = 219 et 219, respectivement dans les groupes telbivudine et lamivudine. La différence entre les populations est due au nombre de patients sortis de l'étude et aux données manquantes de mesure de l'ADN du VHB à la semaine 52.
(4)  AgHBe positifs n = 440 et 446, AgHBe négatifs n = 203 et 207, respectivement dans les groupes telbivudine et lamivudine. La normalisation du taux d'ALAT n'a été évaluée que chez les patients ayant des taux initiaux d'ALAT > LSN.
(5)  n = 432 et 442, respectivement dans les groupes telbivudine et lamivudine. La séroconversion et la perte de l'AgHBe n'ont été évaluées que chez les patients ayant présenté initialement un AgHBe détectable.
Tableau 6 : Amélioration histologique et modification du Score de Fibrose d'Ishak à la semaine 52 dans l'étude NV-02B-007 (GLOBE)
 AgHBe positifs
(n = 921)
AgHBe négatifs
(n = 446)
Telbivudine 600 mg
(n = 384)(1)
Lamivudine 100 mg
(n = 386)(1)
Telbivudine 600 mg
(n = 199)(1)
Lamivudine 100 mg
(n = 207)(1)
Réponse histologique(2)
Amélioration71 %*61 %71 %70 %
Pas d'amélioration17 %*24 %21 %24 %
Score de fibrose d'Ishak(3)
Amélioration42 %47 %49 %45 %
Pas de modification39 %32 %34 %43 %
Aggravation8 %7 %9 %5 %
Biopsie manquante à la semaine 5212 %15 %9 %7 %
*  p = 0,0024.
(1)  Patients ayant reçu au moins une dose de médicament de l'étude et présentant des biopsies hépatiques interprétables et un score d'activité histologique de Knodell (HAI) initial > 3.
(2)  Réponse histologique définie par une réduction du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell ≥ 2 points par rapport au score initial sans aggravation du score de fibrose d'Ishak.
(3)  Pour le score de fibrose d'Ishak, l'amélioration est définie par une réduction ≥ 1 point du score de fibrose d'Ishak à 52 semaines par rapport au score initial.

Résultats à la semaine 104 :
Dans l'ensemble, les résultats observés à la semaine 104 chez les patients traités par la telbivudine ont confirmé ceux rapportés à la semaine 52, ce qui témoigne du maintien de la réponse chez les patients poursuivant le traitement par la telbivudine.
Chez les patients AgHBe positifs, les résultats en termes de réponse thérapeutique (63 % vs 48 % ; p < 0,0001) et sur les principaux critères d'évaluation secondaires [réduction moyenne (log10 copies/ml) du taux d'ADN du VHB par rapport à la valeur initiale : - 5,74 vs - 4,42 ; p < 0,0001, pourcentage de patients avec ADN du VHB indétectable : 56 % vs 39 % ; p < 0,0001 et pourcentage de patients avec normalisation du taux d'ALAT : 70 % vs 62 %] ont montré une différence encore plus marquée entre, respectivement, la telbivudine et la lamivudine à la semaine 104. Une tendance à des taux plus élevés de perte de l'AgHBe (35 % vs 29 %) et de séroconversion AgHBe (30 % vs 25 %) a également été observée avec la telbivudine. De plus, dans le sous-groupe de patients présentant des valeurs initiales d'ALAT ≥ 2 x LSN (n = 320), une proportion significativement plus élevée de patients traités par la telbivudine présentait une séroconversion AgHBe à la semaine 104 par rapport aux patients traités par la lamivudine (36 % vs 28 % respectivement).
Chez les patients AgHBe négatifs, les résultats observés pour la réponse thérapeutique (78 % vs 66 %) et les principaux critères d'évaluation secondaires [réduction moyenne (log10 copies/ml) du taux d'ADN du VHB par rapport à la valeur initiale : - 5,00 vs - 4,17, pourcentage de patients avec ADN du VHB indétectable : 82 % vs 57 % ; p < 0,0001] étaient plus élevés jusqu'à la semaine 104 chez les patients traités par la telbivudine. Le pourcentage de patients avec normalisation du taux d'ALAT était toujours plus élevé à la semaine 104 chez les patients traités par la telbivudine (78 % vs 70 %).
Prédictibilité à la semaine 24 :
A la semaine 24, 203 patients AgHBe positifs (44 %) et 177 patients AgHBe négatifs (80 %) traités par la telbivudine ont présenté un taux d'ADN du VHB indétectable.
De façon similaire, chez les patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs, le taux d'ADN du VHB à la semaine 24 était prédictif d'une réponse favorable à plus long terme. Les patients traités par la telbivudine ayant un ADN du VHB indétectable par PCR à la semaine 24 présentaient les taux les plus élevés d'ADN du VHB indétectable par PCR et de séroconversion AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) ainsi que les taux les plus bas d'échappement virologique à la semaine 104.
Les résultats à la semaine 104, en fonction du niveau de l'ADN du VHB à la semaine 24, chez les patients positifs et AgHBe négatifs, sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7 : Principaux critères d'efficacité à la semaine 104 en fonction du niveau de l'ADN du VHB à la semaine 24 chez les patients traités par la telbivudine dans l'étude NV-02B-007 (GLOBE)
ADN du VHB à la semaine 24Critères d'efficacité à la semaine 104 en fonction des résultats à la semaine 24
Réponse thérapeutique
n/N (%)
Indétectabilité de l'ADN du VHB
n/N (%)
Séroconversion AgHBe
n/N (%)
Normalisation du taux d'ALAT
n/N (%)
Échappement virologique*
n/N (%)
Patients AgHBe positifs
< 300 copies/ml172/203
(85)
166/203
(82)
84/183
(46)
160/194
(82)
22/203
(11)
≥ 300 copies/ml et < 3 log10 copies/ml36/57
(63)
35/57
(61)
21/54
(39)
40/54
(74)
18/57
(32)
≥ 3 log10 copies/ml82/190
(43)
54/190
(28)
23/188
(12)
106/184
(58)
90/190
(47)
Patients AgHBe négatifs :
< 300 copies/ml146/177
(82)
156/177
(88)
N/A131/159
(82)
11/177
(6)
≥ 300 copies/ml et < 3 log10 copies/ml13/18
(72)
14/18
(78)
N/A13/17
(76)
4/18
(22)
≥ 3 log10 copies/ml13/26
(50)
12/26
(46)
N/A14/26
(54)
12/26
(46)
N/A = non applicable
*  Définition de l'échappement virologique : « 1 log au-dessus du nadir » à la semaine 104.

Étude NV-02B-015 :
Les résultats d'efficacité et de tolérance de l'étude NV-02B-007 (GLOBE) ont été confirmés dans l'étude NV-02B-015. Cette étude est une étude de phase III, randomisée, réalisée en double aveugle et comparant la telbivudine 600 mg une fois par jour à la lamivudine 100 mg une fois par jour sur une période de traitement de 104 semaines chez 332 patients d'origine chinoise, AgHBe positifs et AgHBe négatifs, atteints d'hépatite B chronique et n'ayant jamais été traités par inhibiteurs nucléosidiques.
Étude CLDT600A2303 - Résultats cliniques sur 208 semaines :
L'étude CLDT600A2303 était une étude d'extension en ouvert de 104 semaines chez des patients atteints d'hépatite B chronique compensée, ayant été précédemment traités par telbivudine pendant 2 ans, dans les études NV-02B-007 (GLOBE) et NV-02B-015 et fournissant des données d'efficacité et de tolérance après 156 et 208 semaines de traitement continu par telbivudine. Les patients avec des taux d'ADN du VHB indétectables à la semaine 24 ont obtenu de meilleurs résultats aux semaines 156 et 208 (tableau 8).
Tableau 8 : Analyse poolée d'efficacité à partir des données combinées des études NV-02B-007 (GLOBE), NV-02B-015 et CLDT600A2303
  Semaine 52Semaine 104Semaine 156Semaine 208
Patients AgHBe positifs (n = 293*)
Maintien des taux d'ADN du VHB indétectables (< 300 copies/ml)70,3 % (206/293)77,3 % (218/282)75,0 % (198/264)76,2 % (163/214)
Maintien des taux d'ADN du VHB indétectables (< 300 copies/ml) avec des taux d'ADN du VHB indétectables à la semaine 2499,4 % (161/162)94,9 % (150/158)86,7 % (130/150)87,9 % (109/124)
Taux cumulés de séroconversion AgHBe (%)27,6 % (81/293)41,6 % (122/293)48,5 % (142/293)53,2 % (156/293)
Taux cumulés de séroconversion AgHBe chez les patients ayant des taux d'ADN du VHB indétectables à la semaine 24 (%)40,1 % (65/162)52,5 % (85/162)59,3 % (96/162)65,4 % (106/162)
Maintien de la normalisation du taux d'ALAT81,4 % (228/280)87,5 % (237/271)82,9 % (209/252)86,4 % (178/106)
Patients AgHBe négatifs (n = 209*)
Maintien des taux d'ADN du VHB indétectables (< 300 copies/ml)95,2 % (199/209)96,5 % (195/202)84,7 % (160/189)86,0 % (141/164)
Maintien des taux d'ADN du VHB indétectables (< 300 copies/ml) avec des taux d'ADN du VHB indétectables à la semaine 2497,8 % (175/179)96,5 % (166/172)86,7 % (143/165)87,5 % (126/144)
Maintien de la normalisation du taux d'ALAT80,3 % (151/188)89,0 % (161/181)83,5 % (142/170)89,6 % (129/144)
*  La population sans résistance virale lors de l'inclusion dans l'étude CLDT600A2303 était composée de 502 patients (293 patients AgHBe positifs et 209 patients AgHBe négatifs).

Étude CLDT600ACN04E1 - Effet du traitement sur l'histologie hépatique :
Dans l'étude CLDT600ACN04E1, les modifications de l'histologie hépatique ont été évaluées chez 57 patients ayant des paires de biopsies hépatiques disponibles avant et après un traitement d'une durée moyenne de 260,8 semaines (38 patients AgHBe positifs et 19 patients AgHBe négatifs) :
  • Le score d'activité nécro-inflammatoire moyen de Knodell était de 7,6 (écart-type 2,9) avant l'initiation du traitement et s'est amélioré (p < 0,0001) à 1,4 (écart-type 0,9), avec une modification moyenne de - 6,3 (écart-type 2,8). Un score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell ≤ 3 (pas d'activité nécro-inflammatoire ou activité nécro-inflammatoire minimale) a été observé chez 98,2 % (56/57) des patients.
  • Le score de fibrose moyen d'Ishak était de 2,2 (écart-type 1,1) avant l'initiation du traitement et s'est amélioré (p < 0,0001) à 0,9 (écart-type 1,0), avec une modification moyenne de - 1,3 (écart-type 1,3). Un score de fibrose d'Ishak ≤ 1 (pas de fibrose ou fibrose minimale) a été observé chez 84,2 % (48/57) des patients.
Les modifications du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell et du score de fibrose d'Ishak ont été similaires pour les patients AgHBe positifs et pour les patients AgHBe négatifs.
Étude CLDT600A2303 - Durabilité des réponses AgHBe après l'arrêt du traitement :
L'étude CLDT600A2303 a inclus des patients AgHBe positifs ayant été initialement traités dans les études NV-02B-007 (GLOBE) ou NV-02B-015 pour un suivi de la réponse après l'arrêt du traitement. Ces patients avaient reçu ≥ 52 semaines de traitement par telbivudine et ils présentaient une perte de l'AgHBe depuis ≥ 24 semaines et un ADN du VHB < 5 log10 copies/ml lors de la dernière visite sous traitement. La durée médiane du traitement a été de 104 semaines. Après une période de suivi médiane de 120 semaines après l'arrêt du traitement, la majorité des patients AgHBe positifs traités par telbivudine maintenaient leur perte de l'AgHBe (83,3 % ; 25/30) et maintenaient leur séroconversion AgHBe (79,2 % ; 19/24). Les patients maintenant leur séroconversion AgHBe avaient un taux moyen d'ADN du VHB de 3,3 log10 copies/ml et 73,7 % avaient un taux d'ADN du VHB < 4 log10 copies/ml.
Résistance clinique :

Un test génotypique de résistance a été réalisé dans l'étude NV-02B-007 (GLOBE ; n = 680) chez les patients présentant un rebond virologique (augmentation confirmée de l'ADN du VHB ≥ 1 log10 copies/ml par rapport au nadir).

A la semaine 48, parmi les patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs, respectivement 5 % (23/458) et 2 % (5/222) ont présenté un rebond virologique associé à des mutations détectables de résistance du VHB.

Études NV-02B-007 (GLOBE) et CLDT600A2303 - Taux cumulés de résistance génotypique :
L'analyse initiale des taux cumulés de résistance génotypique à la semaine 104 et à la semaine 208 s'est basée sur la population en intention de traiter et a inclus tous les patients ayant poursuivi le traitement jusqu'à 4 ans, indépendamment des taux d'ADN du VHB. Parmi les 680 patients traités par telbivudine initialement inclus dans l'étude pivotale NV-02B-007 (GLOBE), 517 (76 %) ont poursuivi le traitement par telbivudine jusqu'à 208 semaines dans l'étude CLDT600A2303. Parmi ces 517 patients, 159 patients (patients AgHBe positifs = 135, patients AgHBe négatifs = 24) avaient des taux d'ADN du VHB indétectables.
Les taux cumulés de résistance génotypique à la semaine 104 étaient de 25,1 % (115/458) chez les patients AgHBe positifs et 10,8 % (24/222) chez les patients AgHBe négatifs.
Dans la population en intention de traiter globale, les taux cumulés de résistance à 4 ans pour les patients AgHBe positifs et les patients AgHBe négatifs étaient respectivement de 40,8 % (131/321) et 18,9 % (37/196).
Les taux cumulés de résistance génotypique ont également été calculés par l'application d'un modèle mathématique dans lequel seuls les patients avec des taux d'ADN du VHB indétectables au début de l'année considérée ont été pris en compte. Les taux cumulés de résistance à 4 ans étaient respectivement, dans cette analyse, de 22,3 % chez les patients AgHBe-positifs et de 16 % chez les patients AgHBe-négatifs.
Parmi les patients présentant un rebond virologique à la semaine 104 dans l'étude NV-02B-007 (GLOBE), le taux de résistance était plus faible chez les patients dont l'ADN du VHB était < 300 copies/ml à la semaine 24 que chez les patients dont l'ADN du VHB était ≥ 300 copies/ml à la semaine 24. Chez les patients AgHBe positifs dont l'ADN du VHB était < 300 copies/ml à la semaine 24, le taux de résistance était de 1 % (3/203) à la semaine 48 et de 9 % (18/203) à la semaine 104, alors que pour les patients dont l'ADN du VHB était ≥ 300 copies/ml, les taux de résistance étaient de 8 % (20/247) à la semaine 48 et de 39 % (97/247) à la semaine 104. Chez les patients AgHBe négatifs dont l'ADN du VHB était < 300 copies/ml à la semaine 24, le taux de résistance était de 0 % (0/177) à la semaine 48 et de 5 % (9/177) à la semaine 104, alors que pour les patients dont l'ADN du VHB était ≥ 300 copies/ml, les taux de résistance étaient de 11 % (5/44) à la semaine 48 et de 34 % (15/44) à la semaine 104.
Profil des mutations génotypiques et résistance croisée :

L'analyse génotypique des 203 paires d'échantillons évaluables avec un ADN du VHB ≥ 1000 copies/ml à la semaine 104 (étude NV-02B-007 [GLOBE]) a montré que la principale mutation associée à une résistance à la telbivudine était la mutation rtM204I, souvent associée aux mutations rtL108M et rtL80I/V et, de façon peu fréquente, aux mutations rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I et rtA200V. Les facteurs à l'inclusion associés au développement d'une résistance génotypique à la telbivudine incluaient : le traitement par lamivudine, un ADN du VHB élevé à l'inclusion, un taux d'ALAT bas à l'inclusion, et un poids/IMC élevés. Les paramètres de réponse sous traitement à la semaine 24 prédictifs de l'émergence d'un virus résistant au traitement à la semaine 104 étaient un ADN du VHB > 300 copies/ml et un taux d'ALAT élevé.

L'analyse génotypique de 50 isolats de VHB de patients traités par telbivudine à la semaine 208 (étude CLDT600A2303) a montré un profil de résistance similaire à celui observé à la semaine 104. Les conversions aux positions 80, 180 et aux positions polymorphiques 91 et 229 étaient toujours détectées dans les séquences portant la mutation M204I qui confère la résistance génotypique. Ces mutations sont vraisemblablement des mutations compensatoires. Une mutation isolée rtM204V et deux mutations rtM204I/V/M ont été rapportées chez des patients traités par telbivudine jusqu'à la semaine 208 et présentant un échappement virologique. Aucune nouvelle mutation n'a été rapportée.

Des résistances croisées ont été observées avec les analogues nucléosidiques actifs contre le VHB (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Au cours de tests réalisés sur des cultures cellulaires, des souches du VHB résistantes à la lamivudine et portant soit la mutation rtM204I, soit la double mutation rtL180M/rtM204V ont présenté une diminution de la sensibilité à la telbivudine d'un facteur ≥ 1000. Les souches du VHB codant pour les mutations de résistance à l'adéfovir rtN236T ou rtA181 présentaient une modification de susceptibilité à la telbivudine respectivement d'un facteur 0,3 et 4 environ en culture cellulaire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

La pharmacocinétique de doses uniques et multiples de telbivudine a été évaluée chez des sujets sains et chez des patients atteints d'hépatite B chronique. La pharmacocinétique de la telbivudine n'a pas été évaluée à la dose recommandée de 600 mg chez les patients atteints d'hépatite B chronique. Néanmoins la pharmacocinétique de la telbivudine est similaire dans les deux populations.

Absorption :
Suite à l'administration orale d'une dose unique de 600 mg de telbivudine chez des sujets sains (n = 42), la concentration plasmatique maximale (Cmax) de la telbivudine était de 3,2 ± 1,1 µg/ml (moyenne ± DS), et était atteinte après un temps médian de 3,0 heures après la prise. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de la telbivudine (ASC00-∞) était de 28,0 ± 8,5 µg × h/ml (moyenne ± DS). La variabilité interindividuelle (% CV) était typiquement d'environ 30 % pour les mesures des expositions systémiques (Cmax, ASC).
Effet de l'alimentation sur l'absorption orale :
L'absorption et l'exposition à la telbivudine n'ont pas été modifiées lorsque la dose unique de 600 mg a été prise de façon concomitante avec un repas.
Distribution :
In vitro, le taux de liaison de la telbivudine aux protéines plasmatiques humaines est faible (3,3 %).
Biotransformation :
Aucun métabolite de la telbivudine n'a été détecté suite à l'administration de 14C-telbivudine chez l'être humain. La telbivudine n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450).
Élimination :
Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations plasmatiques de telbivudine ont diminué de façon bi-exponentielle, avec une demi-vie d'élimination terminale (t½) de 41,8 ± 11,8 heures. La telbivudine est éliminée principalement par excrétion urinaire sous forme inchangée. La clairance rénale de la telbivudine est proche de la vitesse de filtration glomérulaire normale, ce qui suggère que la filtration est le principal mécanisme d'excrétion. Approximativement 42 % de la dose sont retrouvés dans les urines dans les 7 jours suivant la prise orale d'une dose unique de 600 mg de telbivudine. L'excrétion rénale étant la voie principale d'élimination, une adaptation de l'intervalle entre les prises est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère et chez les patients hémodialysés (cf Posologie et Mode d'administration).
Linéarité/non-linéarité :
La pharmacocinétique de la telbivudine est proportionnelle à la dose sur un intervalle de doses comprises entre 25 et 1800 mg. L'état d'équilibre a été atteint 5 à 7 jours après une administration unique journalière avec une accumulation d'environ 1,5 fois pour l'exposition systémique, suggérant une demi-vie efficace d'accumulation d'environ 15 heures. Suite à l'administration unique journalière de 600 mg de telbivudine, les concentrations plasmatiques résiduelles à l'état d'équilibre étaient d'environ 0,2 à 0,3 µg/ml.
Populations particulières :
Sexe :
Il n'existe pas de différence significative liée au sexe quant à la pharmacocinétique de la telbivudine.
Race :
Il n'existe pas de différence significative liée à la race quant à la pharmacocinétique de la telbivudine.
Enfants et sujets âgés (65 ans et plus) :
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez l'enfant ou le sujet âgé.
Insuffisance rénale :
La pharmacocinétique de doses uniques de telbivudine (200, 400 et 600 mg) a été évaluée chez des patients (non atteints d'hépatite B chronique) présentant différents degrés d'insuffisance rénale (évaluée par la clairance de la créatinine). Sur la base des résultats présentés dans le tableau 9, il est recommandé d'ajuster l'intervalle entre les prises de telbivudine chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Tableau 9 : Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± DS) de la telbivudine chez des sujets présentant différents degrés d'altération de la fonction rénale
 Fonction rénale (clairance de la créatinine en ml/min)
Fonction rénale normale
> 80
Insuffisance rénale légère
50 - 80
Insuffisance rénale modérée
30 - 49
Insuffisance rénale sévère
< 30
IRT/ Hémodialyse
(n = 8)
600 mg
(n = 8)
600 mg
(n = 8)
400 mg
(n = 6)
200 mg
(n = 6)
200 mg
Cmax (µg/ml)3,4 ± 0,93,2 ± 0,92,8 ± 1,31,6 ± 0,82,1 ± 0,9
AUC(0-∞) (µg × h/ml)28,5 ± 9,632,5 ± 10,136,0 ± 13,232,5 ± 13,267,4 ± 36,9
CL rénale (ml/min)126,7 ± 48,383,3 ± 20,043,3 ± 20,011,7 ± 6,7-
Patients présentant une insuffisance rénale et hémodialysés :
Une hémodialyse (jusqu'à 4 heures) réduit l'exposition systémique de la telbivudine d'environ 23 %. Une fois que l'adaptation de l'intervalle entre les prises en fonction de la clairance de la créatinine est effectuée, aucune adaptation supplémentaire de la dose n'est nécessaire lors d'une hémodialyse de routine (cf Posologie et Mode d'administration). La telbivudine devra être administrée après l'hémodialyse.
Insuffisance hépatique :
La pharmacocinétique de la telbivudine a été évaluée chez des patients (non atteints d'hépatite B chronique) présentant différents degrés d'insuffisance hépatique ainsi que chez certains patients présentant une maladie hépatique décompensée. Aucune modification significative de la pharmacocinétique de la telbivudine n'a été observée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Les résultats de ces études indiquent qu'aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (cf Posologie et Mode d'administration).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. La telbivudine n'a montré aucun potentiel carcinogène. Aucun effet toxique direct de la telbivudine n'a été observé lors de tests standards de toxicité de la reproduction. Chez le lapin, des doses de telbivudine produisant des taux d'exposition 37 fois supérieurs à ceux observés chez l'homme après administration de la dose thérapeutique (600 mg) ont été associés à une augmentation de l'incidence d'avortements et d'accouchements prématurés. Cet effet a été considéré comme étant secondaire à la toxicité maternelle.

La fertilité a été évaluée au cours d'études conventionnelles réalisées chez des rats adultes et dans le cadre d'une étude de toxicologie juvénile.

Chez les rats adultes, la fertilité était réduite lorsqu'à la fois les rats mâles et les rats femelles étaient traités par la telbivudine à des doses de 500 ou 1000 mg/kg/jour (indice de fertilité inférieur comparativement aux groupes contrôles). Il n'y avait pas d'anomalie morphologique ou fonctionnelle du sperme, et ni les testicules ni les ovaires n'étaient histologiquement modifiés.

Il n'a pas été démontré d'altération de la fertilité dans d'autres études lorsque soit des rats mâles soit des rats femelles étaient traités par la telbivudine à des doses supérieures à 2000 mg/kg/jour et accouplés avec des rats non traités (taux d'exposition systémique d'environ 6 à 14 fois plus élevés que ceux atteints chez l'homme).

Dans l'étude de toxicologie juvénile, des rats étaient traités entre le jour 14 et le jour 70 post-partum et ont été accouplés avec des rats recevant le même traitement (aucun accouplement au sein d'une fratrie). La fertilité était réduite chez les couples ayant reçu plus de 1000 mg/kg/jour comme démontré par les diminutions des indices de fertilité et d'accouplement ainsi que par la réduction des taux de conception. Cependant, les paramètres ovariens et utérins des femelles ayant réussi à s'accoupler n'étaient pas affectés.

La dose sans effet toxique (NOAEL) ayant des effets sur la fertilité ou sur les paramètres d'accouplement s'élevait à 250 mg/kg/jour, ce qui correspondait à des taux d'exposition de 2,5 à 2,8 fois plus élevés que ceux atteints chez l'homme ayant une fonction rénale normale aux doses thérapeutiques.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie.
Renouvellement non restreint.
AMMEU/1/07/388/001 ; CIP 3400937993579 (RCP rév 12.04.2018).
  
Prix :401,86 euros (28 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400893009567 (comprimé) : 12,55 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.

Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irlande.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié