PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg cp pellic

Mise à jour : 16 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cardiologie - Angéiologie : Antihypertenseurs - Associations de plusieurs antihypertenseurs : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion + diurétiques thiazidiques et apparentés (Périndopril + indapamide)
Classification ATC :
SYSTEME CARDIOVASCULAIRE : MEDICAMENTS AGISSANT SUR LE SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE - INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION (IEC) EN ASSOCIATION : INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION (IEC) ET DIURETIQUES (PERINDOPRIL ET DIURETIQUES)
Statut
Commercialisé
Excipients : magnésium stéarate, maltodextrine, silice colloïdale anhydre, amidon glycolate sodique
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde
Pelliculage : sepifilm, glycérol, hypromellose, macrogol 6000
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate, glucose
AMM3782345
Présentation(s)PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg Cpr pell 3Pilul/30
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM3782345
Présentation(s)PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg Cpr pell 3Pilul/30
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 2,5 mg/0,625 mg (en forme de bâtonnet, avec une barre centrale* sur chaque face ; blanc) :  Boîtes de 30 et de 90 (3 piluliers de 30).
*  La barre de cassure n'est pas destinée à briser le comprimé.



Composition


COMPOSITION 
 p cp
Périndopril arginine 
2,5 mg
(soit en périndopril : 1,6975 mg/cp)
Indapamide 
0,625 mg
Excipients : lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470B), maltodextrine, silice colloïdale anhydre (E551), glycolate d'amidon sodique (type A). Pelliculage : glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate de magnésium (E470B), dioxyde de titane (E171).

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (74,455 mg/cp).

Indications


DCINDICATIONS 
Preterax 2,5 mg/0,625 mg est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentes dans l'association sur la grossesse et l'allaitement, l'utilisation de Preterax 2,5 mg/0,625 mg n'est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse. Preterax 2,5 mg/0,625 mg est contre-indiqué pendant le deuxième et le troisième trimestres de la grossesse.

Preterax 2,5 mg/0,625 mg est contre-indiqué pendant l'allaitement, c'est pourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre l'allaitement, soit interrompre le traitement en prenant en compte l'importance de ce traitement pour la mère.

Grossesse :
Liés au périndopril :

L'utilisation d'IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L'exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (cf Sécurité préclinique).
En cas d'exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.
Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Liés à l'indapamide :
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'indapamide chez la femme enceinte.
Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisième trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et le débit sanguin utéro-placentaire pouvant entraîner une ischémie fœto-placentaire et un retard de croissance.
Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de l'indapamide pendant la grossesse.

Allaitement :

Preterax 2,5 mg/0,625 mg est contre-indiqué au cours de l'allaitement.

Liés au périndopril :
En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation du périndopril au cours de l'allaitement, Preterax 2,5 mg/0,625 mg est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.
Liés à l'indapamide :
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de l'indapamide/métabolites dans le lait maternel. Une hypersensibilité aux produits dérivés du sulfonamide et une hypokaliémie peuvent survenir. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
L'indapamide est structurellement très proche des diurétiques thiazidiques auxquels ont été associés une diminution ou même une abolition de la lactation pendant la période d'allaitement.
L'indapamide est contre-indiqué pendant l'allaitement.
Fertilité :
Liés au périndopril et à l'indapamide :
Les études de toxicité sur la reproduction n'ont montré aucun effet sur la fertilité chez les rats femelles et mâles (cf Sécurité préclinique). Aucun effet sur la fertilité n'est attendu chez l'Homme.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Liés au périndopril, à l'indapamide et à Preterax 2,5 mg/0,625 mg :
Les deux principes actifs, pris séparément ou associés dans Preterax 2,5 mg/0,625 mg ne modifient pas l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines mais des réactions individuelles en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, spécialement en début de traitement ou lors de l'association à un autre médicament antihypertenseur.
Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Symptômes :
L'événement le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension, parfois associée à des nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). Des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuvent survenir.
Conduite à tenir :
Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé, puis à restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation.
Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique.
Le périndoprilate, forme active du périndopril, est dialysable (cf Pharmacocinétique).

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Groupe pharmacothérapeutique : Périndopril et diurétiques (code ATC : C09BA04).

Preterax 2,5 mg/0,625 mg est l'association de périndopril, sel d'arginine, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, et d'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé.

Ses propriétés pharmacologiques découlent de celles de chacun des composés pris séparément, auxquelles il convient d'ajouter celles dues à l'action additive des deux produits associés.

Mécanisme d'action :
Lié à Preterax 2,5 mg/0,625 mg :
Preterax 2,5 mg/0,625 mg entraîne une synergie additive des effets antihypertenseurs des deux composants.
Lié au périndopril :
Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien, et d'autre part la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, en heptapeptides inactifs.
Il en résulte :
  • une diminution de la sécrétion d'aldostérone,
  • une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif,
  • une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse s'accompagne de rétention hydrosodée ou de tachycardie réflexe, en traitement chronique.
L'action antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.
Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate, les autres métabolites étant inactifs.
Le périndopril réduit le travail du cœur :
  • par effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une modification du métabolisme des prostaglandines : diminution de la précharge,
  • par une diminution des résistances périphériques totales : diminution de la post-charge.
Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis en évidence :
  • une baisse des pressions de remplissage ventriculaires gauche et droit,
  • une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,
  • une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index cardiaque,
  • une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.
Les épreuves d'effort sont également améliorées.
Lié à l'indapamide :
L'indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indole, apparenté aux diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.
Effets pharmacodynamiques :
Liés à Preterax 2,5 mg/0,625 mg :
Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, Preterax 2,5 mg/0,625 mg exerce un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artérielles diastolique et systolique, en position couchée et debout. Cet effet antihypertenseur se prolonge pendant 24 heures. La baisse tensionnelle est obtenue en moins d'un mois, sans échappement ; l'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'effet rebond. Au cours des études cliniques, l'administration concomitante de périndopril et d'indapamide a entraîné des effets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun des produits administré seul.
L'effet de l'association faiblement dosée de Preterax 2,5 mg/0,625 mg sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas été étudié.
PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus énalapril a évalué par échocardiographie les effets de l'association périndopril/indapamide en monothérapie sur l'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG).
Dans l'étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par un index de masse ventriculaire gauche [IMVG] > 120 g/m2 chez l'homme et > 100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an de traitement : périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril arginine)/indapamide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, en une prise par jour.
La posologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de la pression artérielle jusqu'à périndopril tert-butylamine 8 mg (soit 10 mg de périndopril arginine)/indapamide 2,5 mg ou énalapril 40 mg en une prise par jour. Seuls 34 % des sujets sont restés traités avec périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril arginine)/indapamide 0,625 mg (contre 20 % avec énalapril 10 mg).
A la fin du traitement, l'IMVG avait diminué de façon significativement plus importante dans le groupe périndopril/indapamide (- 10,1 g/m2) que dans le groupe énalapril (- 1,1 g/m2) dans la population totale des patients randomisés. La différence de variation de l'IMVG entre les deux groupes était de - 8,3 g/m2 (IC 95 % [- 11,5, - 5,0], p < 0,0001).
Un effet plus important sur l'IMVG a été atteint avec des doses de périndopril/indapamide plus élevées que celles de Preterax 2,5 mg/0,625 mg et de Bipreterax 5 mg/1,25 mg.
Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entre les 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivement de - 5,8 mmHg (IC 95 % [- 7,9, - 3,7], p < 0,0001) pour la pression artérielle systolique et de - 2,3 mmHg (IC 95 % [- 3,6, - 0,9], p = 0,0004) pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupe périndopril/indapamide.
Liés au périndopril :
Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère à modérée ou sévère ; on observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.
L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient au moins pendant 24 heures.
Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : il se situe aux environs de 80 %.
Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.
L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.
Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices et restauratrices des qualités élastiques des gros troncs artériels, corrige les modifications histomorphométriques du système artériel et entraîne une réduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche.
En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîne une synergie de type additif.
L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétique thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.
Liés à l'indapamide :
L'indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge pendant 24 heures. Cet effet survient à des doses où n'apparaissent que faiblement ses propriétés diurétiques.
Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de la compliance artérielle et avec une diminution des résistances vasculaires périphériques totales et artériolaires.
Il réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher à augmenter les doses.
En outre, il a été démontré, à court, moyen et long termes chez l'hypertendu, que l'indapamide :
  • respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol,
  • respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique.
Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :
L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Population pédiatrique :

Aucune donnée d'utilisation de Preterax chez les enfants n'est disponible.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Liées à Preterax 2,5 mg/0,625 mg :

L'administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leurs paramètres pharmacocinétiques par rapport à leur prise séparée.

Liées au périndopril :
Absorption et biodisponibilité :
Après administration orale, l'absorption du périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.
La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
Distribution :
Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.
Biotransformation :
Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
Élimination :
Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.
Linéarité/non-linéarité :
Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique.
Populations particulières :
Sujets âgés :
L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux.
Insuffisants rénaux :
Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).
En cas de dialyse :
La clairance de la dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.
Pour les patients atteints de cirrhose :
Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques : la clairance hépatique de la molécule mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Liées à l'indapamide :
Absorption :
L'indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif.
Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure après la prise orale du produit.
Distribution :
La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.
Biotransformation et élimination :
La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation. L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) sous forme de métabolites inactifs.
Populations particulières :
Insuffisants rénaux :
Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Preterax 2,5 mg/0,625 mg a une toxicité légèrement plus élevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas potentialisées chez le rat. Cependant l'association fait apparaître une toxicité digestive chez le chien et des effets maternotoxiques majorés chez le rat (par rapport au périndopril).

Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doses largement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique.

Les études précliniques réalisées séparément avec le périndopril et l'indapamide n'ont pas démontré de potentiel génotoxique ou cancérogène. Les études de toxicité sur la reproduction n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité et la fécondité n'a pas été pas altérée.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400937823227 (2007, RCP rév 14.08.2019) 30 cp.
3400937823456 (2007, RCP rév 14.08.2019) 90 cp.
  
Prix :3,64 euros (30 comprimés).
10,54 euros (90 comprimés).
Remb Séc soc à 65 % sur la base du TFR : 3,64 euros  (30 comprimés) et 10,54 euros  (90 comprimés). Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
PERINDOPRIL ARGININE/INDAPAMIDE BIOGARAN 2,5 mg/0,625 mg cp pellic I 65% Générique
PRETERVAL 2,5 mg/0,625 mg cp pellic I NR