BYETTA 5 µg sol inj en stylo prérempli

Mise à jour : 21 Février 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Métabolisme - Diabète - Nutrition - Diabète : Analogues du Glucagon Like Peptide-1 (GLP-1) (Exénatide)
Classification ATC :
VOIES DIGESTIVES ET METABOLISME : MEDICAMENTS DU DIABETE - ANTIDIABETIQUES SAUF INSULINES : ANALOGUES DES RECEPTEURS GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 (GLP-1) (EXENATIDE)
Statut
Commercialisé
Excipients : métacrésol, mannitol, acide acétique, sodium acétate trihydrate, eau ppi
AMM3780926
Présentation(s)BYETTA 5 µg S inj en stylo prérempli Cart/1,2ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable SC à 5 µg (limpide, incolore) :  Cartouche en stylo injecteur* prérempli jetable d'environ 1,2 ml (60 doses de 20 µl), boîte unitaire.
Solution injectable SC à 10 µg (limpide, incolore) :  Cartouche en stylo injecteur* prérempli jetable d'environ 2,4 ml (60 doses de 40 µl), boîte unitaire.

*  Les aiguilles ne sont pas fournies. Les aiguilles des Laboratoires Becton Dickinson peuvent être utilisées avec le stylo Byetta.

Composition


COMPOSITION 
 p dose
 de 20 µlde 40 µl
Exénatide (DCI) 
5 µg*10 µg*
Excipients (communs) : métacrésol, mannitol, acide acétique glacial, acétate de sodium trihydraté, eau ppi.

Excipient à effet notoire : métacrésol (44 µg/dose de 20 µl ; 88 µg/dose de 40 µl).


*  Soit 0,25 mg/ml.

Indications


DCINDICATIONS 
Byetta est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 en association : chez des adultes n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées de ces traitements oraux.
Byetta est également indiqué en association à une insuline basale avec ou sans metformine et/ou pioglitazone chez des adultes n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat avec ces médicaments.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge d'avoir des enfants :

En cas de désir ou de survenue d'une grossesse, le traitement par l'exénatide doit être arrêté.


Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'exénatide chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu. L'exénatide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l'utilisation d'insuline est alors recommandée.


Allaitement :

Aucune donnée n'existe sur l'excrétion d'exénatide dans le lait humain. L'exénatide ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fécondité :

Aucune étude de fécondité n'a été conduite chez l'Homme.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
L'exénatide a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lorsque l'exénatide est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou une insuline basale, les patients doivent être informés des précautions à prendre afin d'éviter une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Les signes et les symptômes d'un surdosage peuvent comporter des nausées importantes, des vomissements importants et des concentrations de glucose sanguin qui diminuent rapidement. En cas de surdosage, un traitement symptomatique adéquat (pouvant être administré par voie parentérale) doit être initié en fonction des signes et des symptômes cliniques du patient.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Analogues du Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), code ATC : A10BJ01.

Mécanisme d'action :
L'exénatide est un agoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) présentant plusieurs actions hypoglycémiantes du glucagon-like peptide-1 (GLP-1). La séquence d'acides aminés de l'exénatide correspond partiellement à celle du GLP-1 humain. In vitro, l'exénatide se lie et active les récepteurs humains connus du GLP-1, son mécanisme d'action utilisant l'AMP cyclique et/ou d'autres voies de transmission intracellulaires.
L'exénatide augmente de façon glucose-dépendante la sécrétion d'insuline par les cellules bêta-pancréatiques. Lorsque la glycémie diminue, la sécrétion d'insuline diminue. Quand l'exénatide était associé à la metformine seule, aucune augmentation de l'incidence des hypoglycémies n'a été observée par rapport à la metformine seule. Ceci peut être dû au mécanisme insulino-sécréteur glucose-dépendant (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
L'exénatide inhibe la sécrétion de glucagon, connue pour être anormalement élevée dans le diabète de type 2. Des concentrations plus faibles de glucagon conduisent à une diminution de la production de glucose hépatique. En réponse à une hypoglycémie, l'exénatide n'inhibe cependant pas la réponse normale du glucagon et celle d'autres hormones.
L'exénatide ralentit la vidange gastrique, diminuant ainsi le taux d'absorption intestinal du glucose.
Effets pharmacodynamiques :
L'exénatide à libération immédiate améliore le contrôle glycémique des patients présentant un diabète de type 2 en diminuant de manière immédiate et durable les glycémies à jeun et post-prandiales.
Efficacité clinique et sécurité d'emploi :
Études de l'exénatide à libération immédiate ajouté à un traitement préexistant par metformine, sulfamide hypoglycémiant ou les deux :
Les essais cliniques ont inclus 3945 patients (2997 traités avec l'exénatide), 56 % étaient des hommes et 44 % des femmes. 319 patients (230 traités avec l'exénatide) étaient âgés de 70 ans et plus, et 34 patients (27 traités avec l'exénatide) étaient âgés de 75 ans et plus.
Les trois études contrôlées versus placebo ont montré que l'exénatide à libération immédiate diminuait l'HbA1c et le poids chez les patients traités pendant 30 semaines, en association avec la metformine, un sulfamide hypoglycémiant ou une association des deux. Ces diminutions d'HbA1c étaient généralement observées 12 semaines après le début du traitement (voir tableau 2). Dans le sous-groupe des 137 patients traités par 10 µg 2 fois par jour et ayant participé à la fois aux études contrôlées versus placebo et à la phase d'extension en ouvert, la diminution de l'HbA1c s'est maintenue et la perte de poids s'est poursuivie pendant au moins 82 semaines.
Tableau 2 : Résultats regroupés des études contrôlées versus placebo sur 30 semaines (patients en intention de traiter)
     PlaceboExénatide à libération immédiate  5 µg 2 fois/jourExénatide à libération immédiate  10 µg 2 fois/jour
N483480483
Taux de l'HbA1c (%) à l'inclusion8,48 8,42 8,45
Variation de l'HbA1c (%) depuis l'inclusion- 0,08 - 0,59- 0,89
Pourcentage de patients ayant un taux d'HbA1c ≤ 7 %7,925,333,6
Pourcentage de patients ayant un taux d'HbA1c ≤ 7 % (patients ayant terminé les études)10,029,6 38,5
Poids à l'inclusion (kg)99,26 97,1098,11
Variation de poids depuis l'inclusion (kg)- 0,65 - 1,41- 1,91
Des études comparatives versus insuline ont montré que l'exénatide à libération immédiate (5 µg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis 10 µg deux fois par jour) associé à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant améliore de façon significative (statistiquement et cliniquement) le contrôle glycémique, mesuré par une diminution de l'HbA1c. Une étude de 26 semaines a montré que cet effet était comparable à celui de l'insuline glargine (à la fin de l'étude, la dose moyenne d'insuline était de 24,9 UI/jour, les doses allant de 4 à 95 UI/jour), et à celui de l'insuline asparte biphasique dans une étude de 52 semaines (à la fin de l'étude, la dose moyenne d'insuline était de 24,4 UI/jour, les doses allant de 3 à 78 UI/jour). L'exénatide à libération immédiate a diminué respectivement de 1,13 et 1,01 %, les HbA1c initiales qui étaient de 8,21 (n = 228) et 8,6 % (n = 222) alors que l'insuline glargine a diminué de 1,10 % l'HbA1c initiale de 8,24 % (n = 227) et l'insuline asparte biphasique a diminué de 0,86 % l'HbA1c initiale de 8,67 % (n = 224). Une diminution de poids de 2,3 kg (2,6 % du poids initial) a été observée sous l'exénatide à libération immédiate dans l'étude de 26 semaines, cette perte de poids étant de 2,5 kg (2,7 % du poids initial) dans l'étude de 52 semaines, alors que le traitement par insuline a été associé à une prise de poids. Les différences entre le traitement par l'exénatide à libération immédiate et les traitements comparateurs étaient de - 4,1 kg dans l'étude de 26 semaines et - 5,4 kg dans l'étude de 52 semaines. Après injection de l'exénatide à libération immédiate, une diminution significative des glycémies postprandiales a été observée par autosurveillance des glycémies capillaires sur 7  points (avant et après les repas, ainsi qu'à 3 heures du matin), par rapport à l'insuline. Chez les patients traités par insuline, les glycémies avant les repas étaient généralement plus faibles que chez les patients traités par l'exénatide à libération immédiate. Les moyennes des glycémies sur 24 heures étaient identiques entre l'exénatide à libération immédiate et l'insuline. Dans ces études, l'incidence des hypoglycémies était identique avec l'exénatide à libération immédiate ou l'insuline.
Études de l'exénatide à libération immédiate ajouté à un traitement préexistant par metformine, thiazolidinedione ou les deux :
Deux études contrôlées versus placebo ont été conduites : une de 16 et une de 26 semaines, avec 121 et 111 patients sous l'exénatide à libération immédiate et 112 et 54 patients sous placebo respectivement. Les patients avaient un traitement préexistant avec une thiazolidinedione, avec ou sans metformine. Dans les groupes de patients sous exénatide à libération immédiate, 12 % étaient traités par thiazolidinedione et l'exénatide à libération immédiate, et 82 % étaient traités par thiazolidinedione, metformine et l'exénatide à libération immédiate.
Dans l'étude sur 16 semaines, une diminution statistiquement significative de l'HbA1c a été observée chez les patients traités par l'exénatide à libération immédiate (5 µg deux fois par jour pendant 4 semaines puis 10 µg deux fois par jour) par rapport au placebo (respectivement - 0,7 % versus + 0,1 %) ainsi qu'une diminution significative du poids (- 1,5 versus 0 kg). L'étude sur 26 semaines a montré des résultats similaires avec des réductions statistiquement significatives de l'HbA1c initiale comparé au placebo (- 0,8 % versus - 0,1 %). Il n'y a pas eu de différence significative du poids entre les groupes (- 1,4 versus - 0,8 kg par rapport au poids initial).
L'incidence des hypoglycémies était similaire quand l'exénatide à libération immédiate était utilisé en association à une thiazolidinedione, par rapport au placebo en association à une thiazolidinedione. L'expérience chez les patients de plus de 65 ans et chez les patients présentant une insuffisance rénale est limitée. Les autres effets indésirables observés et leurs incidences étaient similaires à ceux constatés dans les études à 30 semaines contrôlées avec un sulfamide hypoglycémiant, la metformine ou les deux.
Études de l'exénatide à libération immédiate en association à l'insuline basale :
Dans une étude de 30 semaines, l'exénatide à libération immédiate (5 µg deux fois par jour pendant 4 semaines puis 10 µg deux fois par jour) ou un placebo ont été ajoutés à l'insuline glargine (avec ou sans metformine, pioglitazone ou les deux). Pendant cette étude, l'insuline glargine a été titrée dans les deux bras de traitement en utilisant un algorithme qui reflète les pratiques cliniques courantes pour obtenir une glycémie à jeun d'approximativement 5,6 mmol/l. L'âge moyen des sujets traités était de 59 ans et la durée du diabète était en moyenne de 12,3 ans.
A la fin de l'étude, l'exénatide à libération immédiate (n = 137) a démontré une diminution statistiquement significative de l'HbA1c et du poids par rapport au placebo (n = 122). l'exénatide à libération immédiate a diminué l'HbA1c de 1,7 % (pour une HbA1c initiale de 8,3 %) alors que sous placebo, l'HbA1c a diminué de 1,0 % (pour une HbA1c initiale de 8,5 %). Le pourcentage de patients atteignant une HbA1c < 7% et une HbA1c ≤ 6,5 % était de 56 % et 42 % avec l'exénatide à libération immédiate et de 29 % et 13 % avec le placebo. Une perte de poids de 1,8 kg par rapport à un poids initial de 95 kg a été observée avec l'exénatide à libération immédiate alors qu'un gain de poids de 1,0 kg par rapport à un poids initial de 94 kg a été observé avec le placebo.
Dans le bras exénatide à libération immédiate, la dose d'insuline a été augmentée de 13 unités/jour comparativement à 20 unités/jour pour le bras placebo. L'exénatide à libération immédiate a diminué la glycémie à jeun de 1,3 mmol/l comparé à 0,9 mmol/l pour le placebo. Une diminution significative des glycémies postprandiales a été observée dans le bras exénatide à libération immédiate par rapport au placebo au petit déjeuner (- 2,0 versus - 0,2 mmol/l) et au dîner (- 1,6 versus + 0,1 mmol/l). Pour le repas du midi, il n'y a pas eu de différence entre les deux traitements.
Dans une étude de 24 semaines, de l'insuline lispro protamine en suspension ou de l'insuline glargine ont été ajoutées à un traitement préexistant avec l'exénatide à libération immédiate associé à la metformine, à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ou à la metformine et la pioglitazone. L'HbA1c a diminué de 1,2 % (n = 170) et de 1,4 % (n = 167) respectivement, pour une valeur initiale de 8,2 %. Une augmentation de poids de 0,2 kg a été observée pour les patients traités par insuline lispro protamine en suspension et une augmentation de poids de 0,6 kg a été observée pour les patients traités par insuline glargine, pour une valeur initiale de 102 kg et 103 kg, respectivement.
Dans une étude ouverte de non-infériorité de 30 semaines, contrôlée versus un comparateur actif, la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'exénatide à libération immédiate (n = 315) versus une insuline lispro titrée et administrée trois fois par jour (n = 312) en ajout d'un traitement de fond optimisé avec insuline glargine basale et metformine chez les patients diabétiques de type 2 ont été évaluées.
Après une phase d'optimisation de l'insuline basale (OIB), les patients avec une HbA1c >  7,0 % ont été randomisés avec pour chacun ajout soit de l'exénatide à libération immédiate, soit d'insuline lispro à leur traitement préexistant d'insuline glargine et de metformine. Dans les deux groupes de traitement, les patients ont continué à titrer leur dose d'insuline glargine en utilisant un algorithme qui reflète les pratiques cliniques courantes.
Tous les patients assignés au groupe exénatide à libération immédiate ont initialement reçu 5 µg deux fois par jour pendant quatre semaines. Après quatre semaines, leur dose a été augmentée à 10 µg deux fois par jour. Les patients du groupe traité par l'exénatide à libération immédiate ayant une HbA1c ≤ 8,0 % à la fin de la phase OIB ont réduit leur dose d'insuline glargine d'au moins 10 %.
L'exénatide à libération immédiate a diminué l'HbA1c de 1,1 % (pour une HbA1c initiale de 8,3 %) et l'insuline lispro a diminué l'HbA1c de 1,1 % (pour une HbA1c initiale de 8,2 %), la non-infériorité de l'exénatide à libération immédiate comparé à l'insuline lispro a donc été démontrée. La proportion de patients atteignant une HbA1c < 7 % était de 47,9 % avec l'exénatide à libération immédiate et de 42,8 % avec l'insuline lispro. Une perte de 2,6 kg du poids initial de 89,9 kg a été observée avec l'exénatide à libération immédiate alors qu'un gain de poids de 1,9 kg du poids initial de 89,3 kg a été observé avec l'insuline lispro.
Lipides à jeun :
Aucun effet délétère sur les paramètres lipidiques n'a été observé avec l'exénatide à libération immédiate. Une tendance à la diminution des triglycérides a été observée avec la perte de poids.
Fonction bêta-cellulaire :
Une amélioration de la fonction des cellules bêta a été observée dans les essais cliniques réalisés avec l'exénatide à libération immédiate, évaluée grâce au modèle d'homéostasie de la fonction des cellules bêta (HOMA-B) et par le rapport pro-insuline/insuline.
Chez 13 patients diabétiques de type 2, en réponse à un bolus intraveineux de glucose, une étude pharmacodynamique a démontré une restauration de la première phase de sécrétion d'insuline et une amélioration de la seconde phase de sécrétion d'insuline.
Poids corporel :
Chez les patients traités par l'exénatide à libération immédiate, une diminution du poids corporel a été observée indépendamment de la présence de nausées. Les études contrôlées à long terme, jusqu'à 52 semaines, ont cependant montré que la diminution était plus importante dans le groupe de patients présentant au moins un épisode de nausées (diminution moyenne de 2,4 kg versus 1,7 kg).
Une diminution de la prise alimentaire due à une diminution de l'appétit et à une augmentation de la satiété a été montrée lors de l'administration d'exénatide.
Population pédiatrique :
L'agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec l'exénatide à libération immédiate dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le diabète de type 2 (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations sur l'utilisation en pédiatrie).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Après administration sous-cutanée d'exénatide chez des patients présentant un diabète de type 2, le pic de concentration plasmatique moyen est atteint en 2 heures.
Après l'administration sous-cutanée d'une dose de 10 µg d'exénatide, la concentration moyenne du pic d'exénatide (Cmax) était de 211 pg/ml et l'aire sous la courbe (ASC0-∞) moyenne était de 1036 pg × h/ml.
L'exposition de l'exénatide augmente de manière proportionnelle dans la marge thérapeutique de 5 µg à 10 µg. Des expositions similaires ont été obtenues avec des administrations sous-cutanées d'exénatide dans l'abdomen, la cuisse ou le bras.
Distribution :
Après administration sous-cutanée d'une dose unique d'exénatide, le volume de distribution apparent moyen de l'exénatide est de 28 l.
Biotransformation et élimination :
Des études précliniques ont montré que l'exénatide est principalement éliminé par filtration glomérulaire, suivie d'une dégradation protéolytique. Dans les études cliniques, la clairance apparente moyenne de l'exénatide est de 9 l/heure, et la demi-vie terminale moyenne est de 2,4 heures. Ces caractéristiques pharmacocinétiques de l'exénatide sont indépendantes de la dose.
Populations particulières :
Atteinte de la fonction rénale :
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min), la clairance de l'exénatide est légèrement diminuée par rapport à la clairance observée chez des sujets ayant une fonction rénale normale, respectivement de 13 % et de 36 %.
Chez les patients présentant une maladie rénale terminale et dialysés, la clairance est significativement diminuée de 84 % (cf Posologie et Mode d'administration).
Atteinte de la fonction hépatique :
Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L'exénatide étant principalement éliminée par le rein, l'insuffisance hépatique ne devrait pas modifier les concentrations sanguines de l'exénatide.
Sexe et race :
Le sexe et la race n'ont aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de l'exénatide.
Patients âgés :
Les données contrôlées à long terme chez les patients âgés sont limitées, mais suggèrent que jusqu'à environ 75 ans, il n'y a pas de modifications importantes de l'exposition à l'exénatide. Dans une étude de pharmacocinétique chez des patients présentant un diabète de type 2, l'administration d'exénatide (10 µg) a entraîné une augmentation moyenne de l'ASC de l'exénatide de 36 % chez 15 sujets âgés de 75 à 85 ans, par rapport à 15 sujets de 45 à 65 ans. Cette augmentation est susceptible d'être liée à une fonction rénale diminuée dans le groupe le plus âgé (cf Posologie et Mode d'administration).
Population pédiatrique :
Lors d'une étude de pharmacocinétique en dose unique réalisée chez 13 patients diabétiques de type 2 âgés de 12 à 16 ans, l'administration de l'exénatide (5 µg) s'est traduite par une ASC et une Cmax légèrement plus basses (de 16 % pour l'ASC et de 25 % pour la Cmax) que celles observées chez l'adulte.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée ou génotoxicité, n'ont révélé aucun risque particulier pour l'espèce humaine.

Après administration d'exénatide à des rates pendant 2 ans, une augmentation de l'incidence des adénomes bénins des cellules thyroïdiennes C a été observée à la dose la plus élevée de 250 µg/kg/jour, dose ayant entraîné une exposition plasmatique à l'exénatide 130 fois supérieure à celle obtenue en clinique humaine.

L'incidence n'était pas statistiquement différente une fois ajustée à la survie. Il n'y avait pas d'effet cancérigène chez les rats mâles et chez les souris des deux sexes.

Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effet délétère direct sur la fertilité ou la gestation. Des doses élevées d'exénatide en milieu de gestation ont entraîné des effets sur le squelette chez les souris ainsi qu'une diminution de la croissance fœtale chez les souris et les lapins.

L'exposition à des doses élevées en fin de gestation et pendant l'allaitement a diminué la croissance néonatale chez les souris exposées.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Durée de conservation du stylo en cours d'utilisation :
30 jours.
Pendant l'utilisation :
  • A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
  • Le stylo ne doit pas être conservé avec l'aiguille fixée dessus.
  • Replacer le capuchon sur le stylo pour le protéger de la lumière.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Il faut informer le patient qu'il doit jeter l'aiguille après chaque injection.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Instructions pour l'utilisation :
  • Byetta est à usage personnel uniquement.
  • Les instructions pour l'utilisation du stylo, jointes à la notice, doivent être attentivement suivies.
  • Le stylo ne doit pas être conservé avec l'aiguille fixée dessus.
  • Byetta ne doit pas être utilisé si des particules sont visibles ou si la solution est trouble et/ou colorée.
  • Ne pas utiliser Byetta s'il a été congelé.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMMEU/1/06/362/001 ; CIP 3400937809269 (RCP rév 01.02.2019) 5 µg.
EU/1/06/362/003 ; CIP 3400937809498 (RCP rév 01.02.2019) 10 µg.
  
Prix :79,23 euros (solution injectable à 5 µg).
79,23 euros (solution injectable à 10 µg).

Remb Séc soc à 65 % uniquement dans l'indication Traitement du diabète de type 2 en association à la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant. Collect.


Titulaire de l'AMM : AstraZeneca AB, SE-151 85 Södertälje, Suède.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu.

Exploitant :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié