TYSABRI 300 mg sol diluer p perf

Mise à jour : 16 Décembre 2019
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Neurologie : Sclérose en plaques (Natalizumab)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS - IMMUNOSUPPRESSEURS : IMMUNOSUPPRESSEURS SELECTIFS (NATALIZUMAB)
Statut
Commercialisé
Excipients : phosphate monosodique monohydrate, phosphate disodique heptahydrate, sodium chlorure, polysorbate 80, eau ppi
Excipients à effet notoire :
EEN avec dose seuil : sodium
AMM5699677
Présentation(s)TYSABRI 300 mg S diluer perf Fl/15ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution à diluer pour perfusion à 300 mg (incolore, transparente à légèrement opalescente) :  Flacon de 15 ml, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
 p flacon
Natalizumab* 
300 mg
Excipients : phosphate de sodium monobasique monohydraté, phosphate de sodium dibasique heptahydraté, chlorure de sodium, polysorbate 80 (E 433), eau pour préparations injectables.

Chaque ml de solution à diluer contient 20 mg de natalizumab.

Après dilution (cf Modalités de manipulation et d'élimination), la solution pour perfusion contient environ 2,6 mg/ml de natalizumab.

Excipient à effet notoire : sodium (2,3 mmol [soit 52 mg] par flacon). Lorsqu'il est dilué dans 100 ml d'une solution pour perfusion de 9 mg/ml (0,9 %) de chlorure de sodium, le médicament contient 17,7 mmol (soit 406 mg) de sodium.

* Le natalizumab est un anticorps anti-α4-intégrine humanisé recombinant, produit dans une lignée cellulaire murine par la technique de l'ADN recombinant.

Indications


DCINDICATIONS 
Tysabri est indiqué en monothérapie comme traitement de fond chez les adultes présentant des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients suivants :

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Les données issues des essais cliniques, d'un registre de suivi prospectif des grossesses, ainsi que les données post commercialisation et les publications disponibles ne suggèrent aucun effet de l'exposition à Tysabri sur l'évolution des grossesses exposées.

Le registre prospectif des grossesses sous Tysabri comprend 355 cas de grossesses d'évolution connue. Sont nés 316 enfants, 29 d'entre eux présentaient des anomalies à la naissance. Pour 16 de ces 29 cas, ces anomalies ont été classées en type majeur. Le taux d'anomalies observé est comparable aux taux d'anomalie rapportés dans d'autres registres de grossesses de patientes atteintes de sclérose en plaques. Il n'y a pas d'élément en faveur de l'existence d'un profil spécifique d'anomalie à la naissance avec Tysabri.

Les cas publiés dans la littérature rapportent des thrombocytopénies transitoires légères à modérées ainsi que des anémies chez les nourrissons nés de mères exposées à Tysabri au cours du 3e trimestre de la grossesse. Dès lors, il est recommandé, chez les nouveau-nés de femmes exposées au médicament durant le 3e trimestre de la grossesse, de surveiller la présence d'éventuelles anomalies hématologiques.

En cas de grossesse débutant sous Tysabri, l'arrêt du médicament devra être envisagé.

L'évaluation du rapport bénéfices/risques de Tysabri au cours de la grossesse devra prendre en considération l'état clinique de la patiente et le risque de reprise de l'activité de la maladie à l'arrêt du médicament.


Allaitement :

Le natalizumab passe dans le lait maternel. L'effet du natalizumab chez le nouveau-né/nourrisson n'est pas connu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Tysabri.

Fertilité :

Des diminutions de la fertilité chez des cobayes femelles ont été observées dans une étude à des doses supérieures à la dose utilisée chez l'homme ; le natalizumab n'a pas modifié la fertilité chez le mâle. Il est peu probable que le natalizumab modifie la fécondité dans l'espèce humaine à la dose maximale recommandée.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les effets de Tysabri sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, des vertiges ayant été fréquemment rapportés, il convient de conseiller aux patients qui présentent cet effet indésirable de ne pas conduire ni d'utiliser des machines jusqu'à sa disparition.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Agent immunosuppresseur sélectif (code ATC : L04AA23).

Effets pharmacodynamiques :
Le natalizumab est un inhibiteur sélectif des molécules d'adhésion. Il se fixe sur la sous-unité α4 des intégrines humaines, fortement exprimée à la surface de tous les leucocytes, à l'exception des neutrophiles. Plus spécifiquement, le natalizumab se lie à l'intégrine α4ß1 en bloquant l'interaction de cette molécule avec son récepteur, la molécule VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) et les ligands ostéopontine, ainsi qu'un variant d'épissage de la fibronectine, le CS-1 (Connecting Segment-1). Le natalizumab bloque l'interaction de l'intégrine α4ß7 avec la molécule MadCAM-1 (Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1). L'inhibition de ces interactions moléculaires empêche la transmigration des leucocytes mononucléés à travers l'endothélium vers les tissus parenchymateux inflammatoires. Un autre mécanisme d'action du natalizumab pourrait être de supprimer les réactions inflammatoires en cours dans les tissus pathologiques en inhibant les interactions des leucocytes exprimant la sous-unité α4 avec leurs ligands dans la matrice extracellulaire et sur les cellules parenchymateuses. Par conséquent, le natalizumab pourrait agir en supprimant l'activité inflammatoire au site de la maladie et en inhibant le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires.
Il semble que, dans la SEP, les lésions apparaissent lorsque les lymphocytes T activés traversent la barrière hématoencéphalique (BHE). Cette migration leucocytaire implique l'interaction entre les molécules d'adhésion présentes sur les cellules inflammatoires et les cellules endothéliales de la paroi vasculaire. L'interaction entre l'intégrine α4ß1 et ses cibles est une composante importante de l'inflammation pathologique cérébrale, qui diminue avec l'inhibition de ces interactions. Dans les conditions normales, la VCAM-1 n'est pas exprimée dans le parenchyme cérébral mais, en présence de cytokines pro-inflammatoires, cette expression est stimulée sur les cellules endothéliales et probablement les cellules gliales proches des sites inflammatoires. Dans le contexte de l'inflammation du système nerveux central (SNC) associée à la SEP, c'est l'interaction de l'intégrine α4ß1 avec les VCAM-1, CS-1 et ostéopontine qui sert de médiateur à l'adhésion ferme et la transmigration des leucocytes dans le parenchyme cérébral, pouvant perpétuer la cascade inflammatoire dans le tissu du SNC. Le blocage des interactions moléculaires entre l'α4ß1 et ses cibles diminue l'activité inflammatoire cérébrale chez le sujet atteint de SEP et inhibe le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires, diminuant la formation ou l'extension des lésions de SEP.
Efficacité clinique :
L'efficacité en monothérapie a été évaluée au cours d'une étude de 2 ans (étude AFFIRM) randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, réalisée chez des patients atteints de SEP rémittente-récurrente ayant présenté au moins 1 poussée clinique au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude, et dont le score EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, échelle d'évaluation du handicap) était compris entre 0 et 5. L'âge médian était de 37 ans et la durée médiane de la maladie de 5 ans. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir jusqu'à 30 perfusions de Tysabri 300 mg (n = 627) ou de placebo (n = 315) toutes les 4 semaines. Des examens neurologiques ont été effectués toutes les 12 semaines et en cas de suspicion de poussées. Les examens IRM (recherche de lésions rehaussées par gadolinium avec pondération en T1 et recherche de lésions hyperintenses en T2) ont été effectués tous les ans.
Les caractéristiques et les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Étude AFFIRM : Caractéristiques et principaux résultats
Type de l'étude Essai en monothérapie, randomisé, contrôlé versus placebo, en groupes parallèles d'une durée de 120 semaines
Patients SEP RR (critères de McDonald)
Traitement Placebo/Natalizumab 300 mg IV toutes les 4 semaines
Critère d'évaluation principal à 1 an Taux de poussées
Critère d'évaluation principal à 2 ans Aggravation du score EDSS
Critères d'évaluation secondaires Variables dérivées du taux de poussées/variables dérivées de l'IRM
      PlaceboNatalizumab
Patients :  
- Randomisés
315627
- Ayant terminé la 1re année
296609
- Ayant terminé les 2 années
285589
Âge en années, médiane (intervalle) 37 (19-50)36 (18-50)
Nombre d'années de SEP, médiane (intervalle) 6,0 (0-33)5,0 (0-34)
Nombre d'années depuis le diagnostic, médiane (intervalle) 2,0 (0-23)2,0 (0-24)
Nombre de poussées au cours des 12 derniers mois, médiane (intervalle) 1,0 (0-5)1,0 (0-12)
Score EDSS initial, médiane (intervalle) 2 (0-6)2 (0-6)
Résultats  
Taux annualisé de poussées :  
- A 1 an (critère principal d'évaluation)
0,8050,261
- A 2 ans
0,7330,235
- 1 an
Rapport de taux : 0,33 ;
IC 95 % : 0,26 ; 0,41
- 2 ans
Rapport de taux : 0,32 ;
IC 95 % : 0,26 ; 0,40
Patients sans poussées :  
- A 1 an
53 %76 %
- A 2 ans
41 %67 %
Handicap :  
- Pourcentage de patients avec progression* (confirmation à 12 semaines, critère d'évaluation principal)
29 %17 %
Rapport de risque : 0,58 ;
IC 95 % : 0,43 ; 0,73 ; p < 0,001
- Pourcentage de patients avec progression* (confirmation à 24 semaines)
23 %11 %
Rapport de risque : 0,46 ;
IC 95 % : 0,33 ; 0,64 ; p < 0,001
IRM (0-2 ans) :  
- Variation médiane du volume des lésions hyperintenses en T2 (en %)
+ 8,8 %- 9,4 %
(p < 0,001)
- Nombre moyen de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou d'aggravation récente
11,01,9
(p < 0,001)
- Nombre moyen de lésions hypo-intenses en T1
4,61,1
(p < 0,001)
- Nombre moyen de lésions rehaussées par le Gd
1,20,1
(p < 0,001)
*  La progression du handicap a été définie par une augmentation maintenue 12 ou 24 semaines de 1 point ou plus de l'EDSS pour les patients ayant à l'inclusion un EDSS d'au moins 1 ou une augmentation pendant 12 ou 24 semaines de 1,5 point ou plus de l'EDSS pour les patients ayant un EDSS initial de 0.

Dans le sous-groupe des patients présentant une SEP rémittente-récurrente d'évolution rapide (patients avec au moins 2 poussées et 1 ou plusieurs lésion[s] rehaussée[s] par le gadolinium), le taux annualisé des poussées a été de 0,282 dans le groupe traité par Tysabri (n = 148) et de 1,455 dans le groupe placebo (n = 61 ; p < 0,001). Le risque relatif de progression du handicap était de 0,36 (IC 95 % : 0,17-0,76 ; p = 0,008). Ces résultats ont été obtenus à partir d'une analyse post-hoc et doivent donc être interprétés avec précaution. Il n'y a pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avant l'inclusion des patients dans l'étude.
Une analyse intermédiaire des résultats (à la date de mai 2015) de l'étude Tysabri Observational Program (TOP) en cours, une étude de phase IV multicentrique à un seul bras (n = 5770), a montré une diminution significative (p < 0,0001) maintenue du taux annualisé de poussées chez les patients étant passés de l'interféron bêta (n = 3255) ou de l'acétate de glatiramère (n = 1384) à Tysabri. Les scores EDSS moyens sont restés stables pendant 5 ans. De façon concordante avec les résultats d'efficacité observés après le relais par Tysabri de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère, il a été observé chez les patients étant passés du fingolimod à Tysabri (n = 147) une diminution significative du taux annualisé de poussées (TAP), qui est resté stable pendant deux ans, et les scores EDSS moyens sont restés comparables aux scores initiaux jusqu'à l'année 2. La taille limitée de l'effectif et la durée plus courte de traitement par Tysabri dans ce sous-groupe de patients doivent être prises en compte pour interpréter ces données.

Une méta-analyse post-commercialisation a inclus les données de 621 enfants et adolescents atteints de SEP traités par TYSABRI (âge médian 17 ans, âge : 7 à 18 ans, 91 % des patients âgés de 14 ans et plus). Cette méta-analyse a montré chez un sous-groupe limité de patients pour lesquels des données étaient disponibles avant traitement (158 sur les 621 patients) une réduction du TAP de 1,466 avant traitement (IC à 95 % : 1,337 ; 1,604) à 0,110 (IC à 95 % : 0,094 ; 0,128).

Dans une analyse rétrospective, préspécifiée, chez des patients américains présentant une sérologie JCV positive traités par Tysabri (registre TOUCH), le risque de LEMP a été comparé entre les patients traités selon le schéma d'administration approuvé et les patients traités selon un schéma d'extension de l'intervalle de dose déterminé au cours des 18 derniers mois d'exposition (intervalle moyen entre les administrations d'environ 6 semaines). La majorité (85 %) des patients traités selon ce schéma d'extension de l'intervalle entre 2 doses avaient reçu la posologie approuvée pendant au moins un an avant de switcher. L'analyse intermédiaire a mis en évidence une réduction du risque de LEMP chez les patients traités selon un schéma d'extension de l'intervalle de dose (rapport de risque = 0,06 ; IC à 95 % du rapport de risque = 0,01-0,22). L'efficacité de l'extension de l'intervalle de dose de Tysabri n'a pas été démontrée. Par conséquent, le rapport bénéfice-risque de l'intérêt de l'extension de l'intervalle de dose sur le risque de LEMP reste inconnu (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

L'efficacité de l'extension de l'intervalle de dose a été étudiée par modélisation chez des patients traités depuis 1 an ou plus avec le schéma d'administration approuvé de Tysabri et n'ayant pas présenté de poussées au cours de l'année précédant le changement. Les modèles statistiques pharmacocinétiques/pharmacodynamiques actuels et les simulations indiquent que le risque d'activité de la SEP chez les patients passant à des intervalles plus longs entre les administrations pourrait être plus élevé chez ceux dont le poids corporel est > 80 kg ou chez ceux dont l'intervalle entre les administrations est ≥ 7 semaines. Aucun résultat d'étude clinique prospective visant à valider ces résultats n'est disponible actuellement.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Après administration intraveineuse répétée d'une dose de 300 mg de natalizumab chez des patients souffrant de SEP, les concentrations sériques maximales moyennes ont été de 110 µg/ml ± 52. Les concentrations minimales moyennes à l'équilibre au cours de la période de traitement étaient comprises entre 23 et 29 µg/ml. Le délai prévu pour atteindre l'équilibre était d'environ 36 semaines.

Une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur des groupes de plus de 1100 patients souffrant de SEP recevant des doses comprises entre 3 et 6 mg/kg de natalizumab. Parmi ces patients, 581 ont reçu une dose fixe de 300 mg en monothérapie. La clairance moyenne ± ET à l'équilibre était de 13,1 ml/h ± 5,0, avec une demi-vie moyenne ± ET de 16 jours ± 4. L'analyse a exploré les effets de covariables sélectionnées sur les paramètres pharmacocinétiques, notamment le poids, l'âge, le sexe, la fonction hépatique et rénale ainsi que la présence d'anticorps anti-natalizumab. Seuls le poids et la présence d'anticorps anti-natalizumab ont modifié l'élimination du natalizumab. L'effet du poids n'a pas été totalement proportionnel, puisqu'une variation de 43 % du poids a conduit à une variation de 31 à 34 % de la clairance. Cette modification de la clairance n'a pas été cliniquement significative. La présence d'anticorps anti-natalizumab persistants a approximativement triplé la clairance du natalizumab, ce qui est cohérent avec la diminution des concentrations sériques de natalizumab observée chez les patients porteurs de ce type d'anticorps (cf Effets indésirables).

Les paramètres pharmacocinétiques du natalizumab chez les enfants et adolescents atteints de SEP n'ont pas été établis. La pharmacocinétique du natalizumab chez l'insuffisant rénal ou hépatique n'a pas été étudiée.

L'effet des échanges plasmatiques sur la clairance et les paramètres pharmacodynamiques du natalizumab a été évalué lors d'une étude chez 12 patients atteints de SEP. L'élimination du natalizumab après 3 échanges plasmatiques (sur une période de 5 à 8 jours) est estimée à environ 70-80 %. Ceci est à comparer au taux d'environ 40 % mesuré lors d'études antérieures dans lesquelles les dosages avaient été effectués après arrêt du natalizumab, sur une période d'observation identique. L'impact des échanges plasmatiques sur la reprise de la migration lymphocytaire et par conséquent leur utilité clinique ne sont pas connus.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Du fait de l'activité pharmacologique du natalizumab, une modification de la circulation des lymphocytes, une augmentation des globules blancs ainsi qu'une hypersplénie ont été observées dans la plupart des études in vivo. Ces modifications ont été réversibles et n'ont pas semblé provoquer d'effets toxiques.

Dans les études réalisées chez la souris, l'administration de natalizumab n'a pas provoqué de croissance ni d'apparition de métastases de tumeurs de type mélanome ou leucémie lymphoblastique.

Le natalizumab n'a exercé aucun effet clastogène ou mutagène dans les tests d'Ames ou dans les tests d'aberrations chromosomiques de cellules humaines. Il n'a, par ailleurs, présenté aucun effet dans les essais in vitro de prolifération de lignées tumorales intégrine α4-positives et aucune cytotoxicité.

Dans une étude réalisée chez le cobaye femelle à des doses supérieures aux doses administrées en clinique, une diminution de la fertilité a été observée. Aucun effet n'a été observé sur la fertilité masculine.

L'effet du natalizumab sur la reproduction a été évalué dans 5 études : 3 chez le cobaye et 2 chez le singe cynomolgus. Ces études n'ont montré aucun signe de tératogénicité ainsi qu'aucun effet sur le développement des nouveau-nés. Une étude chez le cobaye a montré une faible diminution de la survie des nouveau-nés. Dans une étude chez le singe, le nombre d'avortements spontanés dans le lot traité par 30 mg/kg de natalizumab a été le double de celui observé dans le lot témoin apparié. Ceci a été expliqué par la fréquence élevée d'avortements spontanés observée dans les lots traités de la première cohorte d'animaux et qui n'a pas été observée dans la seconde cohorte. Aucun effet sur les taux d'avortements n'a été observé dans aucune autre étude. Une étude chez la femelle singe cynomolgus gravide a mis en évidence des modifications fœtales attribuées au natalizumab, notamment une faible anémie, une diminution des plaquettes, une augmentation du poids de la rate ainsi qu'une diminution du poids du foie et du thymus. Ces modifications ont été associées à une augmentation de l'hématopoïèse extramédullaire splénique, ainsi qu'à une atrophie du thymus et à une diminution de l'hématopoïèse hépatique. Le taux des plaquettes était également diminué chez les nouveau-nés de mères traitées par le natalizumab jusqu'à la mise bas, cependant il n'a pas été observé d'anémie chez ces nouveau-nés. Toutes ces modifications observées à des doses supérieures à celles utilisées chez l'homme ont disparu après élimination du natalizumab.

Chez le singe cynomolgus traité par le natalizumab jusqu'à la parturition, de faibles taux de natalizumab ont été décelés dans le lait maternel de certains animaux.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Tysabri ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Solution à diluer pour perfusion :
Durée de conservation du flacon non ouvert : 4 ans.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans son emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Solution diluée :
Après dilution avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %), il est recommandé d'utiliser immédiatement la solution. Si le produit n'est pas administré immédiatement, la solution diluée doit être conservée entre 2 °C et 8 °C et être perfusée dans les 8 heures. Les délais de conservation en cours d'utilisation et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
Instructions d'utilisation :
  1. Avant de diluer et d'administrer Tysabri, inspecter le flacon pour vérifier l'absence de particules. Le flacon ne doit pas être utilisé s'il contient des particules et/ou si le liquide n'est pas incolore, limpide à légèrement opalescent.
  2. Respecter les conditions d'asepsie pour préparer la solution de Tysabri pour perfusion intraveineuse (IV). Retirer la capsule du flacon. Introduire l'aiguille de la seringue dans le flacon en perçant le centre du bouchon de caoutchouc et aspirer 15 ml de solution à diluer pour perfusion.
  3. Ajouter les 15 ml de solution à diluer pour perfusion à 100 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Remuer doucement la solution de Tysabri pour bien mélanger. Ne pas agiter.
  4. Tysabri ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou diluants.
  5. Inspecter visuellement le médicament dilué pour vérifier l'absence de particules ou de coloration avant l'administration. Ne pas utiliser en cas de présence de particules ou de coloration.
  6. Le médicament dilué doit être utilisé dès que possible et dans un délai maximum de 8 heures après la dilution. Si le médicament dilué est conservé à une température de 2 à 8 °C (ne pas congeler), laisser la solution se réchauffer à température ambiante avant la perfusion.
  7. La solution diluée doit être perfusée par voie intraveineuse pendant 1 heure à un débit d'environ 2 ml/min.
  8. Dès que la perfusion est terminée, rincer la voie intraveineuse avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
  9. Chaque flacon est exclusivement à usage unique.
  10. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament réservé à l'usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en neurologie.
AMMEU/1/06/346/001 ; CIP 3400956996773 (RCP rév 03.10.2019).
Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400892933405 (flacon) : 1473,165 euros.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Titulaire de l'AMM : Biogen Netherlands B.V., Prins Mauritslaan 13, 1171 LP Badhoevedorp, Pays-Bas

Exploitant :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
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