AMBISOME 50 mg pdre p susp de lipos p perf

Mise à jour : 18 Juin 2018
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Infectiologie - Parasitologie : Antifongiques systémiques : Amphotéricine B - Antiparasitaires systémiques : Leishmaniose (Amphotéricine B)
Classification ATC :
ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIMYCOSIQUES A USAGE SYSTEMIQUE - ANTIMYCOSIQUES A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIBIOTIQUES (AMPHOTERICINE B)
Statut
Commercialisé
Excipients : liposomes, cholestérol, distéaroylphosphatidylglycérol sodique, alpha-tocophérol, saccharose, succinate sodique hexahydrate, sodium hydroxyde, acide chlorhydrique
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : soja lécithine hydrogénée
AMM5624082
Présentation(s)AMBISOME 50 mg Pdr p susp de lipos p perf 10Fl/15ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Poudre pour suspension de liposomes pour perfusion à 50 mg :  Flacons unidoses de 15 ml avec filtre stérile, boîte de 10.

Composition


COMPOSITION 
 p flacon
Amphotéricine B (DCI) 
50 mg
Excipients : liposomes (phosphatidylcholine de soja hydrogénée, cholestérol, distéaroylphosphatidylglycérol, sel de sodium, alphatocophérol), saccharose, succinate disodique hexahydraté, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique qsp pH 5 à 6.

Teneur en saccharose : environ 0,9 g/flacon.

Indications


DCINDICATIONS 
Ambisome est un médicament antifongique indiqué chez l'adulte et l'enfant comme suit :

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l'amphotéricine B liposomale lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

L'utilisation de l'amphotéricine B liposomale ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

En cas d'administration en fin de grossesse, tenir compte de la toxicité rénale éventuelle de ce médicament pour le nouveau-né.


Allaitement :

En l'absence de données sur le passage dans le lait de ce médicament, l'allaitement est déconseillé.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les effets d'Ambisome sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Certains des effets indésirables d'Ambisome cités ci-après risquent d'altérer l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
En cas de surdosage, on peut craindre principalement une atteinte rénale et des troubles électrolytiques. Dans ces cas, les perfusions seront arrêtées et un traitement symptomatique sera instauré. Un surdosage en amphotéricine B peut provoquer un arrêt cardiocirculatoire notamment chez l'enfant.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosique à usage systémique (code ATC : J02AA01).

L'amphotéricine B est un antibiotique antifongique de la famille des polyènes macrocycliques, produit par une souche de Streptomyces nodosus.

Les liposomes sont des vésicules closes, sphériques, obtenues en mélangeant des proportions spécifiques de substances amphiphiles, telles que phospholipides et cholestérol, qui vont former des bicouches uniques ou multiples lorsqu'elles se trouvent en solution aqueuse. Ambisome est constitué de petits liposomes unilamellaires (SUVs : small unilamellar vesicles), d'un diamètre inférieur à 100 nm. L'amphotéricine B est intercalée dans la membrane, et stabilisée par un complexe de transfert de charges avec le distéaroylphosphatidylglycérol et par la présence de cholestérol. Le principe actif fait partie intégrante de la structure globale des liposomes d'Ambisome.

Le mécanisme d'action spécifique (ciblage de l'infection fongique) d'Ambisome est dû à plusieurs facteurs aboutissant à une concentration fongicide d'amphotéricine B délivrée au niveau de la membrane cellulaire du champignon. L'amphotéricine B est fermement insérée dans la bicouche des liposomes. Ambisome, de par sa stabilité, reste intact dans la circulation à fortes concentrations pendant des périodes de temps prolongées. Ceci entraîne une distribution tissulaire élevée comparativement à celle de l'amphotéricine B non liposomale.

Ambisome interagit directement avec les champignons en exerçant un effet fongicide renforcé. Les liposomes adhèrent à la paroi cellulaire du champignon, site de l'interaction locale avec Ambisome. Cette interaction rompt le liposome et l'amphotéricine B est libérée et endommage la membrane cellulaire du champignon, entraînant sa mort.

Activité microbiologique :
L'amphotéricine B a démontré une activité contre les germes responsables des mycoses systémiques suivantes :
Candida albicans, rhodotorula, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Mucor mucedo, Absidia, Rhizopus, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenckii dans la sporotrichose disséminée, Coccidioides immitis.
L'amphotéricine B a démontré une activité faible ou relative (variable) contre les germes responsables des mycoses systémiques suivantes :
Candida non albicans, en particulier Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus dans l'aspergillome, Conidiobolus, Sporothrix schenckii dans la sporotrichose lymphocutanée, Coccidioides immitis dans les atteintes pulmonaires diffuses.
L'activité in vitro d'Ambisome sur les souches fongiques pathogènes est comparable à celle de l'amphotéricine B. Toutefois, l'activité in vitro d'Ambisome n'est pas prédictive de son efficacité sur la cellule d'hôte infectée.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Le profil pharmacocinétique d'Ambisome a été évalué chez des patients atteints de neutropénie fébrile ou ayant eu une transplantation de moelle osseuse, qui ont reçu des perfusions d'1 à 2 heures de 1,0 à 7,5 mg/kg/jour d'Ambisome pendant 3 à 20 jours.

Les paramètres pharmacocinétiques d'Ambisome (moyenne ± écart-type) après la première et la dernière administration varient de :

Les valeurs pharmacocinétiques minimales et maximales ne résultent pas nécessairement des doses respectivement les plus faibles et les plus fortes.

Les concentrations sériques et AUC sont plus élevées avec Ambisome qu'avec l'amphotéricine B classique. L'AUC0-24 moyenne à l'équilibre n'est pas dose-dépendante. Elle augmente de façon plus importante que les doses. La clairance moyenne à l'équilibre est indépendante de la dose. Après la dernière perfusion, l'amphotéricine B reste décelable au-delà d'un mois chez quelques patients. La distribution hors du compartiment plasmatique est très importante. Les concentrations moyennes minimales d'amphotéricine B, bien que variables, restent relativement constantes lors d'administrations réitérées d'une même dose comprise entre 1,0 et 7,5 mg/kg/jour. L'accumulation d'Ambisome dans les tissus n'a pas été étudiée.

Les données relatives à la diffusion tissulaire montrent que le produit est concentré dans le système réticulo-endothélial. Considérant les faibles concentrations sériques résiduelles d'Ambisome après arrêt du traitement, le risque potentiel d'effet indésirable au niveau des tissus n'est pas éliminé. Les voies métaboliques de l'amphotéricine B non liposomale et d'Ambisome ne sont pas connues. Les voies d'élimination d'Ambisome n'ont pas été étudiées. La demi-vie d'élimination est d'environ 7 heures après administration répétée. En raison de la taille des liposomes, il n'y a pas de filtration glomérulaire et d'élimination rénale. L'effet de l'insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique d'Ambisome n'a pas été spécifiquement étudié.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITE PRÉCLINIQUE 

Lors des études de toxicité sub-chronique effectuées par voie IV chez le chien (1 mois), le lapin (1 mois) et le rat (3 mois), les doses sans effets toxiques se sont révélées inférieures aux doses thérapeutiques. Les organes cibles ont été le foie et le rein qui sont ceux connus pour la toxicité de l'amphotéricine B.

Ambisome s'est révélé dénué de potentialité mutagène ou clastogène.

Il n'a pas été conduit d'étude de carcinogénicité avec Ambisome.

Aucun effet indésirable n'a été observé sur les fonctions de reproduction des rats mâles et des rats femelles.

Cf Fertilité/Grossesse/Allaitement.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Ne pas reconstituer le produit avec du sérum physiologique, ne pas ajouter de sérum physiologique au produit reconstitué, ne pas mélanger avec d'autres produits.

L'utilisation de toute autre solution que celles recommandées ou d'agent bactériostatique (comme l'alcool benzylique) dans la solution peut entraîner une précipitation d'Ambisome.

Tous les dispositifs d'administration intraveineuse doivent être lavés avec une solution injectable de glucose à 5 % préalablement à la perfusion d'Ambisome. En cas d'impossibilité, Ambisome devra être administré par une autre voie.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation avant reconstitution :
4 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Durée de conservation après reconstitution :
  • Suspension reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables :
    La stabilité physicochimique de la suspension d'Ambisome reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables a été démontrée dans le flacon initial pendant 24 heures à une température comprise entre 23 °C et 27 °C exposé à la lumière et pendant 7 jours exposé à une température comprise entre 2 °C et 8 °C dans le flacon initial ou dans une seringue en polyéthylène. Ne pas congeler.
    Ambisome est fourni en flacon à usage unique.
    Ne pas conserver de flacon partiellement utilisé pour d'autres patients si la suspension n'est pas utilisée immédiatement.
  • Suspension diluée dans une solution de glucose à 5 % :
    La stabilité physicochimique de la suspension d'Ambisome reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables puis diluée entre 0,20 mg/ml et 2 mg/ml avec une solution de glucose à 5 % a été démontrée pour des températures comprises entre 23 °C et 27 °C pendant 72 heures et pour des températures comprises entre 2 °C et 8 °C pendant 7 jours si la solution n'est pas utilisée immédiatement. Ne pas congeler.
Comme Ambisome ne contient pas d'agent bactériostatique, d'un point de vue microbiologique, la suspension reconstituée et diluée doit être utilisée immédiatement. Si la suspension n'est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de stockage avant administration sont de la responsabilité de l'utilisateur. Ambisome ne doit normalement pas être conservé plus de 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, à moins que la reconstitution ait été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Avant toute reconstitution, lire attentivement la totalité de ce paragraphe.

Ambisome n'est pas interchangeable avec d'autres produits contenant de l'amphotéricine B.

Ambisome doit être reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables (ne contenant aucun produit bactériostatique) et doit être dilué uniquement avec une solution injectable de glucose (à 5 %, 10 % ou 20 %).

L'utilisation de toute autre solution que celles recommandées ou la présence d'un agent bactériostatique (alcool benzylique par exemple) dans la solution peut entraîner une précipitation d'Ambisome.

Ambisome n'est pas compatible avec le chlorure de sodium à 0,9 %, que ce soit pour la reconstitution ou pour la dilution. Ambisome ne doit pas être administré par une ligne intraveineuse ayant contenu du chlorure de sodium à 0,9 % sauf si cette ligne a d'abord été rincée avec une solution injectable de glucose (à 5 %, 10 % ou 20 %). Si cela n'est pas possible, Ambisome doit être administré par une autre ligne de perfusion.

Ne pas mélanger Ambisome avec d'autres médicaments ou avec des électrolytes.

Compte tenu de l'absence de conservateur ou d'agent bactériostatique dans Ambisome ou dans les produits indiqués pour la reconstitution et la dilution, une technique aseptique doit être respectée strictement pour toutes les manipulations.

La préparation d'Ambisome nécessite 2 étapes : la reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables (ne contenant aucun produit bactériostatique) et la dilution avec une solution injectable de glucose uniquement (à 5 %, 10 % ou 20 %).

Reconstitution :
1. Ajouter 12 ml d'eau pour préparations injectables à chaque flacon d'Ambisome pour obtenir une préparation contenant 4 mg/ml d'amphotéricine B.

Étape 1 :
Schéma
2. Agiter vigoureusement chaque flacon immédiatement après la reconstitution pendant au moins 30 secondes afin de bien disperser la préparation. Après reconstitution, le concentré se présente sous forme de suspension jaune transparente. Examiner le flacon pour vérifier qu'il ne contient pas de particules et continuer à agiter jusqu'à dispersion complète. Ne pas utiliser en cas de précipitation de particules étrangères.

Étape 2 :
Schéma
Dilution et filtration :
3. Calculer le volume à prélever de la suspension d'Ambisome reconstituée (4 mg/ml) devant être ultérieurement diluée (voir tableau ci-dessous).
4. La solution pour perfusion est préparée en diluant la suspension d'Ambisome reconstituée avec une (1) à dix-neuf (19) parts de solution injectable de glucose (à 5 %, 10 % ou 20 %) par volume, pour obtenir une concentration finale comprise dans l'intervalle recommandé de 0,20 mg/ml à 2 mg/ml d'amphotéricine B sous forme d'Ambisome (voir tableau ci-dessous).
5. Prélever le volume calculé de suspension d'Ambisome reconstituée dans une seringue stérile.

Étape 5 :
Schéma
6. En utilisant le filtre de 5 microns fourni, instiller la suspension d'Ambisome reconstituée dans un récipient stérile contenant le volume correct de solution injectable de glucose (à 5 %, 10 % ou 20 %). (N'utiliser qu'un seul filtre par flacon d'Ambisome.)

Étape 6 :
Schéma
Attention : jeter tous les flacons partiellement utilisés.
Une membrane filtrante sur le trajet du cathéter peut être utilisée lors de la perfusion intraveineuse d'Ambisome. Cependant, le diamètre moyen des pores du filtre ne devra pas être inférieur à 1,0 micron.
Exemple de préparation de la solution pour perfusion d'Ambisome à la dose de 3 mg/kg dans une solution injectable de glucose :
Reconstitution
Poids du patient
(kg)
Nbre de flacons à reconstituer
(12 ml d'eau ppi/fl)
Quantité d'Ambisome à prélever pour la dilution ultérieure
           En mgCorrespondant au volume de suspension reconstituée
(ml)
10 1307,5
25 27518,75
40312030
55416541,25
70521052,5
85625563,75
Dilution pour obtenir une concentration de 0,20 mg/ml (dilution 1:19)
Poids du patient
(kg)
Volume de la suspension reconstituée d'Ambisome
(ml)
Volume nécessaire de solution de glucose
(ml)
Volume total (Ambisome plus solution de glucose)
(ml)
107,5142,5150
25 18,75356,25375
4030570600
5541,25783,75825
7052,5997,51050
8563,751211,251275
Dilution pour obtenir une concentration de 2 mg/ml (dilution 1:1)
Poids du patient
(kg)
Volume de la suspension reconstituée d'Ambisome
(ml)
Volume nécessaire de solution de glucose
(ml)
Volume total (Ambisome plus solution de glucose)
(ml)
107,57,515
25 18,7518,7537,5
40303060
5541,2541,2582,5
7052,552,5105
8563,7563,75127,5
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMM3400956240821 (1998, RCP rév 29.03.2018).
Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400892182612 (flacon) : 141,360 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié