REVATIO 20 mg cp pellic

Mise à jour : 05 Septembre 2018
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Pneumologie - Hypertension artérielle pulmonaire : Inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (Sildénafil)
Classification ATC :
SYSTEME GENITO URINAIRE ET HORMONES SEXUELLES : MEDICAMENTS UROLOGIQUES - MEDICAMENTS UROLOGIQUES : MEDICAMENTS UTILISES DANS LES TROUBLES DE L'ERECTION (SILDENAFIL)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, phosphate dicalcique anhydre, croscarmellose sel de Na, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde
Pelliculage : hypromellose, triacétine
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM3702406
Présentation(s)REVATIO 20 mg Cpr pell 6Plq/15
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 20 mg (biconvexe, rond ; inscrit « Pfizer » sur une face et « RVT 20 » sur l'autre ; blanc) :  Boîte de 90, sous plaquettes de 15.
Poudre pour suspension buvable à 10 mg/ml (blanche à blanc cassé) :  Flacon de 125 ml + 1 godet doseur (gradué pour indiquer 30 ml) + 1 seringue graduée pour administration orale (de 3 ml) avec adaptateur à pression, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
Comprimé :p cp
Sildénafil (DCI) citrate exprimé en sildénafil 
20 mg
Excipients : cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium (anhydre), croscarmellose sodique, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté, triacétate de glycérol.

Excipient à effet notoire : lactose (0,7 mg/cp).

Poudre pour suspension buvable :p ml*
Sildénafil (DCI) citrate exprimé en sildénafil 
10 mg
Excipients : sorbitol, acide citrique anhydre, sucralose, citrate de sodium, gomme xanthane, dioxyde de titane (E171), benzoate de sodium (E211), silice colloïdale anhydre. Arôme raisin : maltodextrine, concentré de jus de raisins, gomme acacia, concentré de jus d'ananas, acide citrique anhydre, arôme naturel.

Excipient à effet notoire : sorbitol (250 mg/ml).

Chaque flacon de suspension buvable reconstituée (112 ml, dont 90 ml sont destinés à la dispensation de la dose par voie orale) contient 1,12 g de sildénafil (sous forme de citrate).


*  De suspension reconstituée.

Indications


DCINDICATIONS 
Adultes :
Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire chez les patients adultes en classe fonctionnelle II et III selon la classification de l'OMS, afin d'améliorer la capacité d'effort. L'efficacité a été démontrée dans l'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique et dans l'hypertension artérielle pulmonaire associée à une maladie du tissu conjonctif.
Population pédiatrique :
Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire chez les enfants et adolescents âgés de 1 an à 17 ans.
L'efficacité en termes d'amélioration de la capacité d'effort ou de l'hémodynamique pulmonaire a été montrée dans l'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique et dans l'hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale (cf Pharmacodynamie).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer et contraception chez les hommes et les femmes :

En raison d'un manque de données chez la femme enceinte, Revatio n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer sauf si des mesures contraceptives appropriées sont utilisées.


Grossesse :

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du sildénafil chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ne montrent pas d'effet nocif direct ou indirect sur la gestation et le développement embryofœtal. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur le développement post-natal (cf Sécurité préclinique).

En raison d'un manque de données, Revatio ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte sauf en cas d'extrême nécessité.


Allaitement :

Il n'existe pas d'études spécifiques chez les femmes qui allaitent. Les données obtenues chez une femme qui allaitait ont révélé une excrétion du sildénafil et de son métabolite actif, le n-desméthylsildénafil, à de très faibles concentrations dans le lait maternel. Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les effets indésirables chez les nourrissons allaités. Néanmoins, les quantités ingérées ne seraient a priori pas susceptibles de provoquer des effets indésirables chez le nouveau-né allaité. Les prescripteurs doivent évaluer le bénéfice clinique du sildénafil pour la mère et le risque potentiel d'effet indésirable chez l'enfant allaité.

Fertilité :

Les études précliniques conventionnelles de fertilité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Revatio a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Des sensations vertigineuses et des troubles de la vision ayant été rapportés dans les études cliniques avec le sildénafil, les patients doivent tester au préalable leur réaction individuelle à Revatio avant de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Lors des études chez des volontaires recevant des doses uniques allant jusqu'à 800 mg, les effets indésirables étaient les mêmes qu'aux doses plus faibles, mais leur incidence et leur sévérité étaient accrues. A la dose de 200 mg, l'incidence des effets indésirables (céphalées, rougeur de la face, sensations vertigineuses, dyspepsie, congestion nasale, troubles de la vision) était augmentée.
En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique doivent être mises en œuvre selon les besoins. Le sildénafil étant fortement lié aux protéines plasmatiques et non éliminé par les urines, il est peu probable que la clairance du sildénafil soit augmentée par la dialyse rénale.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Urologie ; médicaments utilisés dans les troubles de l'érection (code ATC : G04BE03).

Mécanisme d'action :
Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc), l'enzyme qui est responsable de la dégradation de la GMPc. Outre la présence de cette enzyme dans les corps caverneux du pénis, la PDE5 est également présente dans le système vasculaire pulmonaire. Par conséquent, le sildénafil accroît la GMPc présente au sein des cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires, ce qui se traduit par une relaxation du muscle lisse. Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, cet effet peut conduire à une vasodilatation du lit vasculaire pulmonaire et, dans une moindre mesure, à une vasodilatation de la circulation générale.
Effets pharmacodynamiques :
Des études in vitro ont montré que le sildénafil était sélectif pour la PDE5. Son effet est plus puissant sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues. Il y a une sélectivité 10 fois plus importante par rapport à la PDE6, impliquée dans le processus de phototransduction de la rétine. La sélectivité est de 80 fois par rapport à la PDE1 et de plus de 700 fois par rapport aux PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, le sildénafil est plus de 4000 fois plus sélectif pour la PDE5 que pour la PDE3, l'isoforme de la phosphodiestérase spécifique de l'AMPc impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.
Le sildénafil entraîne des diminutions faibles et transitoires de la pression artérielle, dans la plupart des cas, sans retentissement clinique. Après une administration chronique de doses de 80 mg trois fois par jour à des patients présentant une hypertension artérielle systémique, le changement moyen par rapport à l'état initial de la pression artérielle systolique et diastolique a été une diminution de 9,4 mmHg et de 9,1 mmHg respectivement. Après une administration chronique de doses de 80 mg trois fois par jour à des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, des effets moindres en terme de diminution de la pression artérielle systémique ont été observés (une diminution de 2 mmHg à la fois de la pression systolique et diastolique). A la dose recommandée de 20 mg trois fois par jour, aucune diminution des pressions artérielles systolique et diastolique n'a été constatée.
Il n'a pas été mis en évidence d'effet cliniquement significatif à la lecture des ECG chez des volontaires sains ayant reçu des doses orales uniques de sildénafil allant jusqu'à 100 mg. Il n'a pas été mis en évidence d'effet cliniquement significatif à la lecture des ECG après une administration chronique de doses de 80 mg trois fois par jour à des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire.
Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant une coronaropathie sévère (sténose > 70 % d'au moins une coronaire), la pression artérielle systolique et diastolique moyenne au repos a diminué respectivement de 7 % et 6 % par rapport à l'état initial. La pression systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9 %. Aucun effet du sildénafil sur le débit cardiaque ni aucune diminution de débit sanguin dans des artères coronaires sténosées n'ont été mis en évidence.
Des différences légères et passagères dans la différenciation des couleurs (bleu et vert) ont été détectées chez certains sujets en utilisant le test Farnsworth-Munsell 100 évaluant la distinction des nuances une heure après l'administration d'une dose de 100 mg ; deux heures après l'administration, plus aucun effet n'était remarqué. Le mécanisme avancé de cette modification dans la distinction des couleurs est lié à l'inhibition de la PDE6, laquelle est impliquée dans la cascade de phototransduction de la rétine. Le sildénafil est sans effet sur l'acuité visuelle ou la sensibilité aux contrastes. Dans une étude contrôlée versus placebo chez un petit nombre de patients présentant une forme documentée de dégénérescence maculaire précoce (n = 9), le sildénafil (dose unique, 100 mg) n'a montré aucune modification significative lors des tests visuels (acuité visuelle, grille d'Amsler, distinction des couleurs par simulation des feux de circulation, périmètre de Humphrey et photostress).
Efficacité clinique et sécurité :
Données d'efficacité chez les patients adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) :
Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo a été conduite chez 278 patients présentant une hypertension pulmonaire idiopathique, une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif et une HTAP consécutive à une réparation chirurgicale de lésions cardiaques congénitales. Les patients étaient randomisés dans un des quatre groupes de traitement : placebo, sildénafil 20 mg, sildénafil 40 mg ou sildénafil 80 mg, trois fois par jour. Sur les 278 patients randomisés, 277 patients ont reçu au moins 1 dose du médicament de l'étude. La population de l'étude était constituée de 68 hommes (25 %) et de 209 femmes (75 %), d'un âge moyen de 49 ans (extrêmes : 18 à 81 ans) et capables initialement de parcourir en 6 minutes une distance de marche comprise entre 100 et 450 mètres (moyenne : 344 mètres). Lors du diagnostic, 175 patients (63 %) inclus présentaient une hypertension pulmonaire idiopathique, 84 (30 %) présentaient une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif et 18 (7 %) présentaient une HTAP suivant une chirurgie réparatrice de lésions cardiaques congénitales. La plupart des patients étaient en classe fonctionnelle II de l'OMS (107/277, 39 %) ou III (160/277, 58 %) ; avec, à l'état initial, une distance de marche moyenne parcourue en 6 minutes de 378 mètres et 326 mètres respectivement ; moins de patients étaient en classe I (1/277, 0,4 %) ou IV (9/277, 3 %) à l'état initial. Les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 45 % ou une fraction de raccourcissement ventriculaire gauche < 0,2 n'ont pas été étudiés.
Le sildénafil (ou le placebo) a été ajouté au traitement de fond des patients, lequel était susceptible d'inclure une association d'anticoagulants, de digoxine, d'inhibiteurs calciques, de diurétiques ou d'oxygène. L'utilisation de prostacycline, d'analogues de la prostacycline et d'antagonistes des récepteurs de l'endothéline n'était pas autorisée en traitement d'association, et pas plus que ne l'était un apport supplémentaire en arginine. Les patients précédemment non répondeurs à un traitement par bosentan étaient exclus de l'étude.
Le critère de jugement principal d'efficacité était l'évolution, entre l'état initial à l'inclusion et la 12e semaine, de la distance de marche parcourue en 6 minutes. Une augmentation statistiquement significative de la distance parcourue en 6 minutes a été observée dans les 3 groupes recevant une dose de sildénafil comparativement aux groupes recevant un placebo. Les augmentations de la distance parcourue en 6 minutes ajustée par rapport à l'effet dans le groupe placebo, ont été de 45 mètres (p < 0,0001), 46 mètres (p < 0,0001) et 50 mètres (p < 0,0001) pour les groupes recevant respectivement 20 mg, 40 mg et 80 mg de sildénafil 3 fois par jour. Aucune différence significative n'a été observée en termes d'effet entre les doses de sildénafil. Chez les patients dont la distance de marche à 6 minutes était initialement < 325 m, une amélioration a été observée avec des doses élevées (effet corrigé par rapport à l'effet dans le groupe placebo : 58 m, 65 m et 87 m avec respectivement 20 mg, 40 mg et 80 mg 3 fois par jour).
Une augmentation statistiquement significative de la distance parcourue en 6 minutes a été observée dans le groupe à la dose de 20 mg lors de l'analyse en fonction de la classe fonctionnelle OMS. Pour la classe fonctionnelle II et la classe fonctionnelle III, les augmentations de la distance de marche ajustée par rapport à l'effet dans le groupe placebo étaient respectivement de 49 mètres (p = 0,0007) et de 45 mètres (p = 0,0031).
L'amélioration de la distance parcourue en 6 minutes était apparente après 4 semaines de traitement et cet effet était toujours présent aux semaines 8 et 12. Les résultats étaient dans l'ensemble cohérents entre les sous-groupes déterminés en fonction de l'étiologie (HTAP idiopathique et associée à une maladie du tissu conjonctif), la classe fonctionnelle de l'OMS, le sexe, la race, la localisation, la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) et l'index de résistance vasculaire pulmonaire.
Les patients sous sildénafil, toutes doses confondues, ont obtenu une diminution statistiquement significative de leur PAPm et de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) par rapport aux patients sous placebo. Les effets sur la PAPm, exprimés en valeur moyenne ajustée par rapport à la valeur de l'effet dans le groupe placebo, ont été de - 2,7 mmHg (p = 0,04) , de - 3 mmHg (p = 0,01) et de - 5,1 mmHg (p < 0,0001) avec respectivement 20 mg, 40 mg et 80 mg de sildénafil trois fois par jour. Les effets du traitement, corrigés par rapport au placebo, sur la RVP étaient respectivement de - 178 dyne.sec/cm5 (p = 0,0051), de - 195 dyne.sec/cm5 (p = 0,0017) et de - 320 dyne.sec/cm5 (p < 0,0001), avec respectivement 20 mg ,40 mg et 80 mg de sildénafil trois fois par jour. La diminution de la RVP à la 12e semaine avec 20 mg ,40 mg et 80 mg de sildénafil trois fois par jour (11,2 %, 12,9 %, 23,3 % par rapport à la valeur de base) a été proportionnellement plus importante que celle de la résistance vasculaire systémique (RVS) (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). L'effet du sildénafil sur la mortalité n'est pas connu.
Avec chacune des doses de sildénafil, un pourcentage plus important de patients (soit 28 %, 36 % et 42 % des patients ayant reçu respectivement 20 mg ,40 mg et 80 mg de sildénafil trois fois par jour) ont présenté une amélioration d'au moins une classe fonctionnelle OMS à la 12e semaine comparativement au placebo (7 %). Les odd-ratio respectifs étaient de 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) et 5,75 (p < 0,0001).
Données de survie à long terme dans une population naïve :
Les patients inclus dans l'étude pivot étaient éligibles pour participer à l'étude d'extension long terme en ouvert. A 3 ans, 87 % des patients recevaient la dose de 80 mg trois fois par jour. Au total 207 patients ont été traités avec Revatio dans l'étude pivot, et la mortalité a été mesurée sur une période de suivi d'au moins 3 ans. Dans cette population, les estimations par la méthode de Kaplan-Meier des taux de survie à 1, 2 et 3 ans ont été respectivement de 96 %, 91 % et 82 %. La survie à 1, 2 et 3 ans des patients qui à l'inclusion étaient en classe fonctionnelle OMS II a été respectivement de 99 %, 91 % et 84 %, et pour les patients de la classe fonctionnelle OMS III à l'inclusion, la survie estimée était respectivement 94 %, 90 % et 81 %.
Données d'efficacité chez les patients adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire (lors de l'association à l'époprosténol) :
Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo a été conduite chez 267 patients présentant une HTAP, et stabilisés par l'administration intraveineuse d'époprosténol. Les patients présentant une HTAP incluaient ceux présentant une hypertension artérielle pulmonaire primitive (212/267, 79 %) et une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif (55/267, 21 %). La plupart des patients étaient en classe fonctionnelle II de l'OMS (68/267, 26 %) ou III (175/267, 66 %) ; moins de patients étaient en classe I (3/267, 1 %) ou IV (16/267, 6 %) à l'état initial ; la classe fonctionnelle de l'OMS de quelques patients (5/267, 2 %) était inconnue. Les patients étaient randomisés dans les groupes placebo ou sildénafil (selon un schéma posologique consistant en l'administration de doses croissantes partant de 20 mg, puis 40 mg, puis 80 mg, trois fois par jour en fonction de la tolérance) en cas d'administration combinée d'époprosténol par voie intraveineuse.
Le critère principal d'efficacité a été l'évolution, entre l'état initial et la semaine 16, du test de marche évaluant la distance parcourue en 6 minutes. Une amélioration statistiquement significative de la distance parcourue en 6 minutes a été observée pour le sildénafil par rapport au placebo. Une augmentation moyenne de la distance de marche parcourue de 26 mètres, corrigée par rapport au placebo, a été observée en faveur de sildénafil (95 % CI : 10,8-41,2 ; p = 0,0009).
Pour les patients présentant une distance de marche initiale ≥ 325 m, l'effet du traitement a été de 38,4 m en faveur du sildénafil. Pour les patients présentant une distance de marche initiale < 325 m, l'effet du traitement a été de 2,3 m en faveur du placebo. Pour les patients présentant une HTAP primitive, l'effet du traitement a été de 31,1 m comparé à 7,7 m pour les patients présentant une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif. La différence de résultat entre ces sous-groupes de randomisation peut être due au hasard, compte tenu de la petite taille des échantillons de patients traités.
Les patients sous sildénafil ont obtenu une diminution statistiquement significative de leur PAPm par rapport aux patients sous placebo. Un effet moyen du traitement corrigé par rapport au placebo de - 3,9 mmHg était observé en faveur du sildénafil (95 % CI : - 5,7, - 2,1 ; p = 0,00003). Le délai d'apparition d'une aggravation clinique était un critère secondaire défini comme le délai entre la randomisation et la première apparition d'un événement caractérisant une aggravation clinique (décès, transplantation pulmonaire, initiation d'un traitement par bosentan, ou détérioration clinique nécessitant une modification du traitement par époprosténol). Le traitement par sildénafil a significativement retardé le délai d'apparition d'une aggravation clinique de l'HTAP par rapport au placebo (p = 0,0074). 23 patients ont présenté une aggravation clinique dans le groupe placebo (17,6 %) contre 8 patients dans le groupe sildénafil (6 %).
Données de survie à long terme dans l'étude utilisant l'époprosténol en traitement de fond :
Les patients inclus dans l'étude associant le sildénafil avec l'époprosténol étaient éligibles pour participer à une étude d'extension à long terme en ouvert. A 3 ans, 68 % des patients recevaient la dose de 80 mg trois fois par jour. Au total, 134 patients ont été traités avec Revatio dans l'étude initiale, et la survie à long terme a été évaluée sur une période minimale de 3 ans. Dans cette population, les estimations par la méthode de Kaplan-Meier des taux de survie à 1, 2 et 3 ans ont été respectivement de 92 %, 81 % et 74 %.
Efficacité et sécurité chez des patients adultes présentant une HTAP (en association avec du bosentan) :
Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a été menée chez 103 sujets cliniquement stables, traités par bosentan depuis au moins trois mois pour une HTAP (classe fonctionnelle II et III de l'OMS). Ces patients présentaient une HTAP primitive ou une HTAP associée à une connectivite et ont été randomisés pour recevoir soit un placebo, soit du sildénafil (20 mg trois fois par jour) en association avec du bosentan (62,5 à 125 mg deux fois par jour). Le critère principal d'efficacité était l'évolution de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes entre le début de l'étude et la semaine 12. Les résultats n'indiquent pas de différence significative en termes d'évolution moyenne de la distance parcourue par rapport au début de l'étude entre le groupe traité par sildénafil à la dose de 20 mg trois fois par jour et le groupe traité par placebo (13,62 m [95 % IC : - 3,89 à 31,12] et 14,08 m [95 % IC : - 1,78 à 29,95] respectivement).
Des différences ont été observées sur le test de marche de 6 minutes entre les patients du groupe HTAP primitive et ceux du groupe HTAP associée à une connectivite. Chez les sujets du groupe HTAP primitive (67 sujets), l'évolution moyenne par rapport à la valeur initiale était de 26,39 m (95 % IC : 10,70 à 42,08) et 11,84 m (95 % IC : - 8,83 à 32,52) respectivement pour le sildénafil et le placebo. Toutefois, chez les sujets du groupe HTAP associée à une connectivite (36 sujets), l'évolution moyenne par rapport au début de l'étude était de - 18,32 m (95 % IC : - 65,66 à 29,02) et 17,50 m (95 % IC : - 9,41 à 44,41) respectivement pour le sildénafil et le placebo.
Globalement, les effets indésirables étaient semblables dans les deux groupes de traitement (sildénafil plus bosentan contre bosentan seul) et correspondaient au profil de sécurité connu du sildénafil utilisé en monothérapie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).
Population pédiatrique :
Un total de 234 patients âgés de 1 à 17 ans a été traité dans une étude randomisée en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, à doses croissantes.
Les patients (38 % masculins et 62 % féminins) avaient un poids corporel ≥ 8 kg et une hypertension pulmonaire primitive [HPP] (33 %), ou une HTAP secondaire à une cardiopathie congénitale (shunt gauche-droit 37 %, chirurgie réparatrice 30 %). Au cours de cet essai, 63 patients sur 234 (27 %) étaient âgés de moins de 7 ans (sildénafil administré à dose faible n = 2 ; dose moyenne n = 17 ; dose élevée n = 28 ; placebo n = 16) et 171 des 234 patients (73 %) étaient âgés de 7 ans ou plus (sildénafil administré à dose faible n = 40 ; dose moyenne n = 38 ; dose élevée n = 49 ; placebo n = 44). A l'inclusion, la plupart des patients étaient en classe fonctionnelle OMS I (75/234 = 32 %) ou II (120/234 = 51 %), peu de patients étaient en classe fonctionnelle OMS III (35/234 = 15 %) ou IV (1/234 = 0,4 %) ; pour quelques patients (3/234 = 1,3 %), la classe fonctionnelle OMS était inconnue.
Les patients n'avaient jamais reçu de traitement spécifique pour l'HTAP au préalable et l'utilisation de prostacycline, des analogues de la prostacycline ou des antagonistes des récepteurs aux endothélines n'était pas autorisée dans l'étude, ainsi que la supplémentation en arginine, nitrates, alphabloquants ou inhibiteurs puissants du CYP450 3A4.
L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'efficacité de 16 semaines de traitement avec le sildénafil par voie orale dans une population de sujets pédiatriques pour améliorer la capacité à l'exercice mesurée par l'épreuve d'effort cardiorespiratoire chez les sujets capables de réaliser le test, n = 115. Les critères secondaires incluaient le suivi des paramètres hémodynamiques, l'évolution des symptômes cliniques et de la classe fonctionnelle selon la classification OMS, les modifications du traitement conventionnel et la mesure de la qualité de vie.
Les patients inclus étaient répartis dans l'un des trois groupes de traitement par sildénafil, dose faible (10 mg), moyenne (10-40 mg) ou élevée (20-80 mg) de Revatio administré trois fois par jour, ou dans le groupe placebo.
Les doses administrées dans chaque groupe étaient ajustées en fonction du poids corporel (cf Effets indésirables). La proportion de sujets recevant un traitement conventionnel à l'inclusion (anticoagulants, digoxine, inhibiteurs calciques, diurétiques et/ou oxygène) était similaire chez les sujets recevant du sildénafil toutes doses confondues (47,7 %) et dans le groupe des sujets recevant le placebo (41,7 %).
Le critère principal de jugement était le pourcentage de variation de la VO2 max entre la valeur initiale et la valeur mesurée à la 16e semaine, par rapport au placebo toutes doses confondues (tableau 2).
Un total de 106 sujets sur 234 (45 %) était évaluable par le test d'effort cardiorespiratoire comprenant des enfants âgés de 7 ans ou plus et capables d'effectuer l'épreuve du test. Les enfants âgés de moins de 7 ans (sildénafil toutes doses confondues n = 47 ; placebo n = 16) étaient évaluables uniquement pour les critères secondaires.
La moyenne initiale de la VO2 max était similaire entre les groupes de traitement par sildénafil (17,37 à 18,03 ml/kg/min), et légèrement plus élevée dans le groupe placebo (20,02 ml/kg/min). Le résultat de l'analyse principale comparant sildénafil toutes doses confondues versus placebo ne montrait pas de différence statistiquement significative (p = 0,056) : cf tableau 2. La différence estimée entre la dose moyenne de sildénafil et le placebo était de 11,33 % (IC 95 % : 1,72 à 20,94) : cf tableau 2).
Tableau 2 : Variation (%) de la valeur initiale de la VO2 max contre placebo en fonction de la dose de traitement actif
Groupe de traitement sildénafilDifférence estiméeIntervalle de confiance à 95 %
Faible dose (n = 24)3,81- 6,11 ; 13,73
Dose moyenne (n = 26) 11,331,72 ; 20,94
Dose élevée (n = 27) 7,98- 1,64 ; 17,60
Groupe toutes doses confondues (n = 77)7,71 (p = 0,056)- 0,19 ; 15,60
(n = 29 pour le groupe placebo.)
(Estimation basée sur ANCOVA avec ajustement pour la valeur initiale de la VO2 max, l'étiologie et le groupe de poids.)
Une corrélation de l'intensité de l'effet observé en fonction de la dose administrée était observée pour la résistance vasculaire pulmonaire et la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP). Une réduction de la résistance vasculaire pulmonaire, de 18 % (IC 95 % : 2 % à 32 %) et de 27 % (IC 95 % : 14 % à 39 %), par rapport au placebo étaient observée respectivement dans le groupe sildénafil à dose moyenne et dans celui à dose élevée ; alors qu'il n'était pas retrouvé de différence significative par rapport au placebo (différence de 2 %) dans le groupe de patients recevant la faible dose. Les variations moyennes de la mPAP par rapport à l'inclusion et comparativement au placebo, ont été de -3,5 mmHg (IC 95 % : -8,9 ; 1,9) dans le groupe recevant sildénafil à dose moyenne et - 7,3 mmHg (IC 95 % : - 12,4 ; - 2,1) dans le groupe recevant sildénafil à dose élevée. Dans le groupe traité par faible dose, la différence observée par rapport au placebo était faible (différence de 1,6 mmHg). Une amélioration de l'index cardiaque a été observée pour les trois groupes de sildénafil par rapport au placebo, de respectivement 10 %, 4 % et 15 % dans les groupes recevant une dose faible, moyenne ou élevée.
Des améliorations significatives de la classe fonctionnelle par rapport au placebo ont été observées seulement chez les sujets à dose élevée de sildénafil. Les odd-ratio par rapport au placebo des groupes de dose faible, moyenne ou élevée de sildénafil étaient respectivement de 0,6 (IC 95 % : 0,18 ; 2,01), 2,25 (IC 95 % : 0,75 ; 6,69) et 4,52 (IC 95 % : 1,56 ; 13,10).
Données issues de la phase d'extension de traitement à long terme de l'étude :
Sur les 234 patients pédiatriques traités dans le cadre de l'étude à court terme contrôlée contre placebo, 220 ont été inclus dans la phase d'extension à plus long terme. Les enfants du groupe placebo ont été randomisés dans les groupes sildénafil. Les enfants de poids corporel ≤ 20 kg ont été inclus dans les groupes à dose moyenne ou élevée (1 ; 1), tandis que ceux dont le poids était > 20 kg ont été inclus dans les groupes à dose faible, moyenne ou élevée (1 ; 1 ; 1). Sur les 229 enfants ayant reçu le sildénafil, 55 ont été inclus dans le groupe à dose faible, 74 dans le groupe à dose moyenne et 100 dans le groupe à dose élevée. Dans les études à court et à long terme, la durée totale du traitement depuis le début de l'étude en double aveugle allait de 3 à 3129 jours. Dans les groupes d'enfants traités par sildénafil, la durée médiane de traitement était de 1696 jours (à l'exclusion des 5 enfants ayant reçu un placebo au cours de la phase en double aveugle et qui n'ont pas participé à la phase d'extension à long terme).
La survie à 3 ans, estimée par la méthode de Kaplan-Meier, était respectivement de 94 %, 93 % et 85 % dans les groupes de patients recevant le sildénafil à doses faible, moyenne et élevée chez les patients de poids corporel > 20 kg. Chez les patients de poids corporel ≤ 20 kg à l'inclusion, elle était respectivement de 94 % et 93 % dans les groupes recevant le sildénafil à doses moyenne et élevée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).
Pendant l'étude, 42 décès sont survenus au total pendant la phase de traitement ou lors de la phase de suivi. Trente-sept d'entre eux sont survenus avant la décision, prise par le Comité de contrôle des données, de réduire progressivement la dose administrée aux enfants suite à l'observation d'un déséquilibre du taux de mortalité corrélé à la dose reçue. Sur ces 37 décès, le nombre (%) de décès était respectivement de 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) et 22/100 (22 %) dans les groupes de sildénafil à dose faible, moyenne et élevée. Cinq décès supplémentaires ont été rapportés par la suite. Les causes des décès étaient liées à une HTAP. Les doses utilisées en traitement de l'HTAP en pédiatrie ne doivent pas dépasser celles recommandées (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
L'analyse de la VO2 max a été réalisée à partir des données obtenues lors de la phase contrôlée versus placebo 1 an après le début de l'étude. Chez les patients traités par le sildénafil, physiquement aptes à effectuer le test d'effort cardiorespiratoire, 59/114 sujets (52 %) n'ont montré aucune détérioration de la VO2 max par rapport à la valeur au début du traitement. De même, après 1 an d'évaluation, 191 des 229 sujets (83 %) ayant reçu du sildénafil ont soit maintenu soit amélioré leur classe fonctionnelle OMS.
L'obligation de soumettre les résultats des études avec Revatio chez les nouveau-nés avec hypertension artérielle pulmonaire a été différée à une date ultérieure par l'Agence européenne du médicament (cf Posologie et Mode d'administration pour l'information sur l'utilisation pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues en 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) après administration orale chez un sujet à jeun. La biodisponibilité orale absolue est de 41 % en moyenne (intervalle : 25 à 63 %). Après une administration orale trois fois par jour de sildénafil, l'ASC et la Cmax augmentent proportionnellement à la dose pour les doses se situant entre 20 et 40 mg. Après des doses orales de 80 mg trois fois par jour, une augmentation supérieure à une augmentation proportionnelle à la dose des concentrations plasmatiques de sildénafil a été observée. Chez des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, la biodisponibilité orale du sildénafil après une dose de 80 mg trois fois par jour était en moyenne 43 % (IC de 90 % : 27 %-60 %) supérieure comparativement aux doses plus faibles.
Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, la vitesse d'absorption est diminuée avec un allongement moyen du Tmax de 60 minutes et une diminution moyenne de la Cmax de 29 % ; cependant, l'étendue de l'absorption n'a pas été significativement affectée (ASC diminuée de 11 %).
Distribution :
Le volume de distribution moyen (Vss) à l'état d'équilibre du sildénafil est de 105 l, ce qui suggère une distribution tissulaire. Après des doses orales de 20 mg trois fois par jour, la concentration plasmatique totale maximale moyenne du sildénafil à l'état d'équilibre est d'environ 113 ng/ml. Le sildénafil et son principal métabolite circulant, N-déméthylé, sont approximativement liés à 96 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines est indépendante des concentrations médicamenteuses totales.
Biotransformation :
Le sildénafil est principalement éliminé par les isoenzymes microsomales hépatiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie secondaire). Le principal métabolite circulant est produit par N-déméthylation du sildénafil. Le profil de sélectivité de ce métabolite envers les phosphodiestérases est similaire à celui du sildénafil ; in vitro, sa puissance d'inhibition vis-à-vis de la PDE5 est environ la moitié de celle de la molécule mère. Ce métabolite N-déméthylé est ensuite lui-même métabolisé avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 4 heures. Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations plasmatiques du métabolite N-déméthylé représentent approximativement 72 % de celles du sildénafil après une administration de doses de 20 mg trois fois par jour (traduisant une contribution de 36 % aux effets pharmacologiques du sildénafil). L'effet ultérieur sur l'efficacité n'est pas connu.
Élimination :
Le coefficient d'épuration total du sildénafil est de 41 l/h avec une demi-vie d'élimination terminale qui en résulte de 3 à 5 heures. Après administration orale ou intraveineuse, le sildénafil est éliminé sous forme de métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose orale administrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13 % de la dose orale administrée).
Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers :
  • Sujets âgés :
    Chez des volontaires sains âgés (65 ans ou plus), la clairance du sildénafil était diminuée, entraînant des concentrations plasmatiques de sildénafil et de son métabolite N-déméthylé supérieures d'environ 90 % à celles observées chez des volontaires sains plus jeunes (âgés de 18 à 45 ans). En raison de différences liées à l'âge en matière de liaison aux protéines plasmatiques, l'augmentation correspondante des concentrations plasmatiques libres de sildénafil était d'environ 40 %.
  • Insuffisants rénaux :
    Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30 à 80 ml/min), le profil pharmacocinétique du sildénafil n'était pas modifié après une administration unique de 50 mg par voie orale. Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la clairance du sildénafil était diminuée, ce qui entraînait des augmentations moyennes de l'ASC et de la Cmax de 100 % et 88 % respectivement par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisance rénale. De plus, l'ASC et la Cmax du métabolite N-déméthylé étaient significativement augmentées, respectivement de 200 % et 79 % chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale.
  • Insuffisants hépatiques :
    Chez des volontaires présentant une cirrhose hépatique légère à modérée (classes Child-Pugh A et B), la clairance du sildénafil était diminuée, entraînant une augmentation de l'ASC (85 %) et de la Cmax (47 %) par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisance hépatique. De plus, les valeurs de l'ASC et de la Cmax du métabolite N-déméthylé étaient significativement augmentées de 154 % et 87 % respectivement chez les sujets cirrhotiques par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. Les caractéristiques pharmacocinétiques du sildénafil n'ont pas été étudiées chez les insuffisants hépatiques sévères.
  • Pharmacocinétique de population :
    Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations moyennes à l'état d'équilibre étaient de 20 à 50 % plus élevées que celles des volontaires sains sur l'échelle de doses étudiée de 20 à 80 mg trois fois par jour. Un doublement de la Cmin a été observé par rapport aux volontaires sains. Ces deux observations suggèrent une clairance inférieure et/ou une biodisponibilité orale supérieure du sildénafil chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire par rapport aux volontaires sains.
  • Population pédiatrique :
    L'analyse du profil pharmacocinétique du sildénafil chez les patients inclus dans les études cliniques pédiatriques a montré que le poids corporel est un facteur prédictif de l'exposition systémique au médicament chez l'enfant. La demi-vie plasmatique du sildénafil est comprise entre 4,2 et 4,4 heures pour des sujets de poids corporel allant de 10 à 70 kg, sans que soit retrouvée de différence pouvant apparaître comme cliniquement significative. La Cmax après une dose unique de 20 mg de sildénafil administrée per os a été estimée à 49, 104 et 165 ng/ml pour des patients dont le poids corporel est respectivement de 70, 20 et 10 kg. La Cmax après une dose unique de 10 mg de sildénafil administrée per os a été estimée à 24, 53 et 85 ng/ml pour des patients dont le poids corporel est respectivement de 70, 20 et 10 kg. Le Tmax a été estimé à approximativement 1 heure et était globalement indépendant du poids corporel.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITE PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de cancérogenèse, de toxicité sur les fonctions de reproduction et sur le développement embryofœtal n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Chez des nouveau-nés de rats traités avant et après la naissance par 60 mg/kg de sildénafil, une diminution de la taille de la portée, du poids du nouveau-né au jour 1 et de la survie à 4 jours a été constatée à des expositions de l'ordre de 50 fois l'exposition attendue chez l'homme pour une dose de 20 mg trois fois par jour. Des effets dans les études non cliniques ont été observés à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale lors de l'administration chez l'homme pour leur accorder une valeur prédictive pour l'utilisation en pratique clinique.

Il n'a pas été observé d'effets indésirables qui pourraient avoir une signification clinique, chez l'animal à des niveaux d'exposition cliniquement significatifs qui n'aient pas été également observés dans les études cliniques.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Comprimé :
Durée de conservation :
5 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
Suspension buvable :
Poudre :
Durée de conservation :
2 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
Suspension buvable reconstituée :
Après reconstitution, la suspension buvable est stable pendant 30 jours.
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
Comprimé :
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
Suspension buvable :
Tout médicament non utilisé ou matériel de déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Il est recommandé que la reconstitution de la suspension buvable de Revatio avant administration au patient soit réalisée par le pharmacien.
Instructions de reconstitution :
Note : quelle que soit la dose à administrer, un volume total de 90 ml (3 x 30 ml) d'eau, doit être utilisé pour reconstituer le contenu du flacon.
  1. Tapoter le flacon pour libérer la poudre.
  2. Retirer le bouchon.
  3. Mesurer 30 ml d'eau en remplissant le godet doseur (inclus dans la boite) jusqu'au trait de graduation, puis verser l'eau dans le flacon. En utilisant le godet doseur, mesurer à nouveau 30 ml d'eau et l'ajouter au flacon (figure 1).

    Schéma

    figure 1

  4. Remettre le bouchon et secouer le flacon pendant un minimum de 30 secondes (figure 2).

    Schéma

    figure 2

  5. Retirer le bouchon.
  6. En utilisant le godet doseur, mesurer à nouveau 30 ml d'eau et l'ajouter au flacon. Vous devez toujours ajouter un total de 90 ml (3 x 30 ml) d'eau, quelle que soit la dose qui doit être administrée (figure 3).

    Schéma

    figure 3

  7. Remettre le bouchon et secouer le flacon pendant un minimum de 30 secondes (figure 4).

    Schéma

    figure 4

  8. Retirer le bouchon.
  9. Introduire l'adaptateur de flacon dans le goulot du flacon (voir figure 5 ci-dessous). L'adaptateur est fourni de telle sorte que vous puissiez, à partir du flacon, remplir la seringue graduée pour administration orale avec le médicament. Remettre le bouchon sur le flacon.

    Schéma

    figure 5

  10. Après reconstitution, la poudre diluée produit une suspension buvable blanche (arôme raisin). Écrire sur l'étiquette du flacon la date d'expiration de la suspension buvable reconstituée (la date d'expiration de la suspension buvable reconstituée est de 30 jours à partir de la date de reconstitution). Toute suspension buvable non utilisée après cette date doit être éliminée ou rapportée à votre pharmacien.
Instructions d'utilisation :
  1. Secouer vigoureusement le flacon bouché de suspension buvable reconstituée pendant un minimum de 10 secondes avant utilisation. Retirer le bouchon (figure 6).

    Schéma

    figure 6

  2. Poser le flacon verticalement sur une surface plane, insérer l'extrémité de la seringue graduée pour administration orale dans l'adaptateur (figure 7).

    Schéma

    figure 7

  3. Retourner le flacon vers le bas en maintenant la seringue graduée destinée à l'administration par voie orale en place. Tirer lentement le piston de la seringue graduée jusqu'au trait de graduation qui indique la dose à administrer (1 ml de suspension reconstituée correspond à une dose de 10 mg, 2 ml de suspension reconstituée correspondent à une dose de 20 mg). Pour mesurer correctement la dose, le bord supérieur du piston doit être aligné sur le trait de graduation correspondant à la dose prescrite sur la seringue (figure 8).

    Schéma

    figure 8

  4. Si de grosses bulles apparaissent, pousser lentement le piston dans la seringue afin de renvoyer le médicament dans le flacon. Puis renouveler l'étape 3 (cf ci-dessus).
  5. Retourner le flacon verticalement en maintenant la seringue graduée toujours en place. Retirer la seringue du flacon.
  6. Placer l'extrémité de la seringue dans la bouche. Orienter son extrémité vers l'intérieur de la joue. Pousser lentement le piston. Ne pas exercer une pression trop rapide qui délivrerait la solution trop rapidement. Lors d'une administration chez un enfant, celui-ci doit être en position assise, ou maintenu bien droit avant de lui administrer le médicament (figure 9).

    Schéma

    figure 9

  7. Remettre le bouchon sur le flacon, en laissant l'adaptateur du flacon en place. Laver la seringue ayant servi à l'administration par voie orale comme indiqué ci-dessous.
Nettoyage et conservation de la seringue :
  1. La seringue doit être rincée après chaque administration. Retirer le piston de la seringue et laver chaque partie dans l'eau.
  2. Sécher les deux parties. Remettre le piston dans la seringue. Conserver la dans un endroit sûr et propre avec le médicament.
Après reconstitution, la suspension buvable doit être administrée en utilisant uniquement la seringue graduée destinée à l'administration orale fournie dans chaque conditionnement. Voir la notice patient pour des instructions d'utilisation plus détaillées.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en pneumologie, en cardiologie ou en médecine interne.
AMMEU/1/05/318/001 ; CIP 3400937024068 (RCP rév 30.07.2018) cp.
EU/1/05/318/003 ; CIP 3400922277653 (RCP rév 30.07.2018) susp buv.
Collect.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l'AMM : Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine, 17 1050 Bruxelles, Belgique.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
BALCOGA 20 mg cp pellic I Générique
GRANPIDAM 20 mg cp pellic I Générique
MYSILDECARD 20 mg cp pellic I Générique
SILDENAFIL ARROW 20 mg cp pellic I Générique
SILDENAFIL EG 20 mg cp pellic I Générique
SILDENAFIL OHRE PHARMA 20 mg cp pellic I Générique