NOVOMIX 50 FLEXPEN 100 U/ml susp inj en stylo prérempli

Mise à jour : 14 Juin 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Métabolisme - Diabète - Nutrition : Diabète - Insulines et analogues de l'insuline : Analogue mélangé d'action intermédiaire (Stylo jetable)
Classification ATC :
VOIES DIGESTIVES ET METABOLISME : MEDICAMENTS DU DIABETE - INSULINES ET ANALOGUES : INSULINES ET ANALOGUES D'ACTION INTERMEDIAIRE OU D'ACTION LENTE ET A DEBUT D'ACTION RAPIDE PAR VOIE INJECTABLE (INSULINE ASPARTE)
Statut
Commercialisé
Excipients : glycérol, phénol, métacrésol, zinc chlorure, phosphate disodique dihydrate, sodium chlorure, protamine sulfate, acide chlorhydrique, sodium hydroxyde, eau ppi
AMM3702429
Présentation(s)NOVOMIX 50 FLEXPEN 100 U/ml Susp inj en stylo prérempli 5Stylo/3ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 

NovoMix 30 Penfill :
Suspension injectable SC à 100 unités/ml (opaque, blanche et aqueuse) :  Cartouches* de 3 ml, boîte de 5.



NovoMix 30 FlexPen :
Suspension injectable SC à 100 unités/ml (opaque, blanche et aqueuse) :  Cartouches* de 3 ml en stylo multidose prérempli jetable, boîte de 5.


NovoMix 50 FlexPen :
Suspension injectable SC à 100 unités/ml (opaque, blanche et aqueuse) :  Cartouches* de 3 ml en stylo multidose prérempli jetable, boîte de 5.


NovoMix 70 FlexPen :
Suspension injectable SC à 100 unités/ml (opaque, blanche et aqueuse) :  Cartouches* de 3 ml en stylo multidose prérempli jetable, boîte de 5.

*  La cartouche contient une bille de verre qui facilite la remise en suspension.

Composition


COMPOSITION 
 p cartouche ou p stylo 
Insuline asparte* (DCI) 
300 unités
Excipients (communs) : glycérol, phénol, métacrésol, chlorure de zinc, phosphate disodique dihydraté, chlorure de sodium, sulfate de protamine, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau ppi.

1 ml de suspension contient 100 unités (soit 3,5 mg) d'insuline asparte soluble/insuline asparte protamine cristallisée, dans un rapport de 30/70 (NovoMix 30), 50/50 (NovoMix 50) et 70/30 (NovoMix 70).


* L'insuline asparte est produite sur Saccharomyces cerevisiae par la technique de l'ADN recombinant.

Indications


DCINDICATIONS 
NovoMix 30 :
NovoMix 30 est indiqué dans le traitement du diabète de l'adulte, de l'adolescent et de l'enfant à partir de 10 ans.
NovoMix 50 et NovoMix 70 :
NovoMix 50 et NovoMix 70 sont indiqués dans le traitement du diabète de l'adulte.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

L'expérience clinique avec NovoMix pendant la grossesse est limitée.

Les études sur la reproduction animale n'ont pas mis en évidence de différence entre l'insuline asparte et l'insuline humaine en termes d'embryotoxicité ou d'effets tératogènes.

Chez la femme enceinte diabétique, il est généralement recommandé d'intensifier le contrôle glycémique et la surveillance tout au long de la grossesse ainsi qu'en cas de projet de grossesse. Les besoins en insuline chutent habituellement au cours du premier trimestre puis augmentent au cours des deuxième et troisième trimestres. Après l'accouchement, les besoins en insuline reviennent rapidement au niveau antérieur à la grossesse.


Allaitement :

L'administration de NovoMix pendant l'allaitement ne fait l'objet d'aucune restriction.

L'insulinothérapie de la mère qui allaite ne présente aucun risque pour le bébé. Il peut cependant être nécessaire d'adapter la dose de NovoMix.

Fertilité :

Les études de reproduction animale n'ont pas révélé de différences entre l'insuline asparte et l'insuline humaine sur la fertilité.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les capacités de concentration et les réflexes du patient peuvent être diminués en cas d'hypoglycémie. Ceci pourrait constituer un risque dans les situations où ces facultés sont indispensables (par exemple la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines).
Les patients doivent être informés des précautions à prendre afin d'éviter toute hypoglycémie pendant la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines. Ceci est particulièrement important chez les patients peu ou mal familiarisés avec les signes précurseurs d'hypoglycémie ou sujets à de fréquents épisodes hypoglycémiques. Dans de telles circonstances, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines doit être évaluée.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Pour les insulines, il n'existe pas de définition spécifique du surdosage.

Cependant, une hypoglycémie peut évoluer par étapes successives si de trop fortes doses sont administrées par rapport aux besoins du patient :

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète ; insulines et analogues pour injection, combinaison d'un analogue à action intermédiaire ou lente et d'un analogue à action rapide (code ATC : A10AD05).

NovoMix 30 :
NovoMix 30 est une suspension biphasique de 30 % d'insuline asparte soluble (analogue de l'insuline humaine à action rapide) et de 70 % d'insuline asparte protamine cristallisée (analogue de l'insuline humaine à action intermédiaire).
NovoMix 50 :
NovoMix 50 est une suspension biphasique de 50 % d'insuline asparte soluble (analogue de l'insuline humaine à action rapide) et de 50 % d'insuline asparte protamine cristallisée (analogue de l'insuline humaine à action intermédiaire).
NovoMix 70 :
NovoMix 70 est une suspension biphasique de 70 % d'insuline asparte soluble (analogue de l'insuline humaine à action rapide) et de 30 % d'insuline asparte protamine cristallisée (analogue de l'insuline humaine à action intermédiaire).
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques :

L'effet hypoglycémiant de l'insuline asparte est dû à la liaison de l'insuline aux récepteurs des cellules musculaires et adipeuses, facilitant ainsi l'assimilation du glucose et à l'inhibition simultanée de la production hépatique de glucose.

NovoMix 30 :
NovoMix 30 est une insuline biphasique qui contient 30 % d'insuline asparte soluble. Grâce à son délai d'action rapide, on peut l'administrer plus près des repas (de 0 à 10 minutes avant/après le repas) que l'insuline humaine soluble. La phase cristalline (70 %) est constituée d'insuline asparte protamine cristallisée, dont le profil d'activité est similaire à celui de l'insuline humaine NPH.
Administré par voie sous-cutanée, NovoMix 30 commence à agir dans les 10 à 20 minutes qui suivent l'injection. Son effet maximum apparaît 1 à 4 heures après l'injection. Sa durée d'action peut atteindre 24 heures (figure 1).
Schéma
NovoMix 50 :
NovoMix 50 est une insuline biphasique qui contient 50 % d'insuline asparte soluble. Grâce à son délai d'action rapide, on peut l'administrer plus près des repas (de 0 à 10 minutes avant/après le repas) que l'insuline humaine soluble. La phase cristalline (50 %) est constituée d'insuline asparte protamine cristallisée, dont le profil d'activité est similaire à celui de l'insuline humaine NPH.
Schéma
NovoMix 70 :
NovoMix 70 est une insuline biphasique qui contient 70 % d'insuline asparte soluble. Grâce à son délai d'action rapide, on peut l'administrer plus près des repas (de 0 à 10 minutes avant/après le repas) que l'insuline humaine soluble. La phase cristalline (30 %) est constituée d'insuline asparte protamine cristallisée, dont le profil d'activité est similaire à celui de l'insuline humaine NPH.
Schéma
NovoMix 50 et NovoMix 70 :
Administrés par voie sous-cutanée, NovoMix 50 et NovoMix 70 commencent à agir dans les 10 à 20 minutes qui suivent l'injection. Leur effet maximum apparaît 1 à 4 heures après l'injection. Leur durée d'action est de 14 à 24 heures (cf figures 2 et 3).
En termes molaires, l'insuline asparte est équipotente à l'insuline humaine.
Efficacité et sécurité clinique :
NovoMix 30 :
Lors d'un essai sur 3 mois effectué chez des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2, NovoMix 30 a montré un contrôle de l'hémoglobine glycosylée similaire à celui associé au traitement avec l'insuline humaine biphasique 30. En termes molaires, l'insuline asparte est équipotente à l'insuline humaine. NovoMix 30, administré avant le petit déjeuner et avant le dîner (repas du soir), a permis d'obtenir une glycémie postprandiale plus basse en comparaison à l'insuline humaine biphasique 30 administrée après les 2 repas (petit déjeuner et dîner).
Une méta-analyse portant sur neuf études menées chez des patients diabétiques de type 1 et de type 2 a montré que la glycémie à jeun était plus élevée chez les patients traités par NovoMix 30 que chez les patients traités par insuline humaine biphasique 30.
Dans une étude, 341 patients diabétiques de type 2 ont été randomisés entre un traitement par NovoMix 30 seul ou en association avec la metformine, ou un traitement par la metformine en association à un sulfamide hypoglycémiant. Le critère primaire d'efficacité - c'est-à-dire le taux d'HbA1c après 16 semaines de traitement - n'a pas été différent entre les patients traités par NovoMix 30 en association avec la metformine et les patients traités par la metformine en association à un sulfamide hypoglycémiant. Dans cette étude, 57 % des patients avaient une HbA1c de départ supérieure à 9 %. Dans ce groupe de patients, le taux d'HbA1c était significativement plus faible après traitement par NovoMix 30 en association à la metformine qu'après traitement par la metformine en association à un sulfamide hypoglycémiant.
Dans une étude, des patients diabétiques de type 2, insuffisamment contrôlés sous antidiabétiques oraux seuls, ont été randomisés entre un traitement par NovoMix 30 deux fois par jour (117 patients) ou un traitement par l'insuline glargine une fois par jour (116 patients). Après 28 semaines de traitement correspondant aux recommandations de doses décrites dans la rubrique Posologie/Mode d'administration, la réduction moyenne d'HbA1c était de 2,8 % avec NovoMix 30 (moyenne d'HbA1c à l'inclusion = 9,7 %). 66 % et 42 % des patients traités par NovoMix 30 ont atteint un taux d'HbA1c inférieur à 7 % et 6,5 % respectivement, et la moyenne des glycémies à jeun a diminué d'environ 7 mmol/l (de 14,0 mmol/l à l'inclusion à 7,1 mmol/l).
Une méta-analyse réalisée chez des patients diabétiques de type 2 a montré que NovoMix 30, en comparaison à l'insuline humaine biphasique 30, diminuait le risque global de survenue d'épisodes hypoglycémiques nocturnes ainsi que les hypoglycémies majeures. Le risque global d'épisodes hypoglycémiques diurnes était augmenté chez les patients traités par NovoMix 30.
Population pédiatrique :
NovoMix 30 :
Un essai clinique de 16 semaines comparant le contrôle glycémique postprandial sous NovoMix 30 administré lors des repas versus insuline humaine/insuline humaine biphasique 30 administré lors des repas et insuline NPH au coucher a été réalisé chez 167 patients âgés de 10 ans à 18 ans. Le taux moyen d'HbA1c est resté similaire tout au long de l'étude dans les deux groupes de traitement, et il n'y a pas eu de différence du taux d'hypoglycémie avec NovoMix 30 ou l'insuline humaine biphasique 30.
Dans un essai clinique en double aveugle et en cross-over (12 semaines de chaque traitement), mené sur une population plus restreinte (54 patients) et plus jeune (de 6 ans à 12 ans), le taux d'épisodes hypoglycémiques et l'augmentation de la glycémie postprandiale étaient significativement plus faibles avec NovoMix 30 par rapport à l'insuline humaine biphasique 30. L' HbA1c finale était significativement plus basse dans le groupe traité par l'insuline humaine biphasique 30 que dans le groupe NovoMix 30.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption, distribution et élimination :

La substitution de l'acide aminé proline par l'acide aspartique en position B28 de l'insuline asparte réduit la tendance à la formation d'hexamères comme ce qui est observé avec l'insuline humaine soluble.

NovoMix 30 :
L'insuline asparte de la phase soluble de NovoMix 30 représente 30 % de l'insuline totale ; elle est absorbée plus rapidement à partir du tissu sous-cutané que la fraction soluble de l'insuline humaine biphasique. Les 70 % restants sont constitués d'insuline asparte protamine cristallisée sous forme de cristaux, dont le profil d'absorption prolongée est similaire à celui de l'insuline humaine NPH.
Avec NovoMix 30, la concentration maximale d'insuline sérique est en moyenne supérieure de 50 % à celle observée avec l'insuline humaine biphasique 30. En moyenne, le temps d'apparition de la concentration maximale est inférieur de moitié à celui de l'insuline humaine biphasique 30. Chez des volontaires sains, une concentration sérique maximale moyenne de 140 ± 32 pmol/l a été atteinte 60 minutes environ après injection sous-cutanée d'une dose de 0,20 unité/kg de poids corporel. La demi-vie moyenne (t½) de NovoMix 30, qui reflète la vitesse d'absorption de la fraction liée à la protamine, était de 8 à 9 heures environ. Le retour aux concentrations sériques de départ s'est fait en 15 à 18 heures après injection sous-cutanée de la dose. Chez les patients diabétiques de type 2, la concentration maximale a été atteinte 95 minutes environ après injection de la dose et des concentrations bien supérieures à zéro ont été mesurées 14 heures au moins après l'administration.
NovoMix 50 :
L'insuline asparte de la phase soluble de NovoMix 50 représente 50 % de l'insuline totale ; elle est absorbée plus rapidement à partir du tissu sous-cutané que la fraction soluble de l'insuline humaine biphasique. Les 50 % restants sont constitués d'insuline asparte protamine cristallisée sous forme de cristaux, dont le profil d'absorption prolongée est similaire à celui de l'insuline humaine NPH.
Chez des volontaires sains, une concentration sérique maximale moyenne de 445 ± 135 pmol/l a été atteinte 60 minutes environ après injection sous-cutanée d'une dose de 0,30 unité/kg de poids corporel. Chez les patients diabétiques de type 2, la concentration maximale a été atteinte 95 minutes environ après injection de la dose.
NovoMix 70 :
L'insuline asparte de la phase soluble de NovoMix 70 représente 70 % de l'insuline totale ; elle est absorbée plus rapidement à partir du tissu sous-cutané que la fraction soluble de l'insuline humaine biphasique. Les 30 % restants sont constitués d'insuline asparte protamine cristallisée sous forme de cristaux, dont le profil d'absorption prolongée est similaire à celui de l'insuline humaine NPH.
Chez des volontaires sains, une concentration sérique maximale moyenne de 645 ± 185 pmol/l a été atteinte 60 minutes environ après injection sous-cutanée d'une dose de 0,30 unité/kg de poids corporel. Chez les patients diabétiques de type 2, la concentration maximale a été atteinte 75 minutes environ après injection de la dose. Chez les patients diabétiques de type 1, une concentration sérique maximale moyenne de 721 ± 184 pmol/l a été atteinte 60 minutes environ après injection sous-cutanée d'une dose de 0,30 unité/kg de poids corporel.
Populations particulières :

Les propriétés pharmacocinétiques de NovoMix 30 n'ont pas été étudiées chez les patients âgés ou chez les patients atteints de troubles rénaux ou hépatiques.

Les propriétés pharmacocinétiques de NovoMix 50 et NovoMix 70 n'ont pas été étudiées chez les enfants, les patients âgés ou chez les patients atteints de troubles rénaux ou hépatiques.

Population pédiatrique :
NovoMix 30 :
Les propriétés pharmacocinétiques de NovoMix 30 n'ont pas été étudiées chez les enfants ou les adolescents. Cependant, les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l'insuline asparte soluble ont été étudiées chez des enfants (6 à 12 ans) et des adolescents (13 à 17 ans) atteints de diabète de type 1. L'insuline asparte a été absorbée rapidement dans les deux groupes, avec un Tmax équivalent à celui de l'adulte. Cependant, une variation de Cmax a été observée en fonction de l'âge, ce qui souligne l'importance de l'ajustement individuel des doses d'insuline asparte.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques, issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Lors des essais in vitro évaluant à la fois la liaison aux récepteurs de l'insuline et de l'IGF-1 et les effets sur la croissance cellulaire, l'insuline asparte s'est comportée de façon très similaire à l'insuline humaine. Les études ont aussi démontré que la dissociation de la liaison de l'insuline asparte sur le récepteur de l'insuline était équivalente à celle de l'insuline humaine.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation avant ouverture :
2 ans.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Maintenir à distance de l'élément de refroidissement. Ne pas congeler.
En cours d'utilisation ou gardé sur soi en réserve :
Le produit peut être conservé pendant 4 semaines au maximum.
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver la cartouche Penfill dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Conserver le capuchon sur FlexPen, à l'abri de la lumière.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Après avoir sorti NovoMix du réfrigérateur, il est recommandé d'attendre que NovoMix arrive à température ambiante avant de remettre en suspension l'insuline comme précisé dans les instructions concernant la première utilisation.

Ne pas utiliser ce médicament si vous remarquez que le liquide remis en suspension n'est pas uniformément blanc, opaque et aqueux. Il est nécessaire de préciser au patient qu'il est important de remettre en suspension NovoMix immédiatement avant de l'utiliser.

NovoMix ne doit pas être utilisé s'il a été congelé.

Le patient sera averti du fait qu'il doit jeter l'aiguille après chaque injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Les aiguilles, les cartouches et les stylos préremplis ne doivent pas être partagés.

La cartouche ne doit pas être reremplie.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE II
AMMEU/1/00/142/004 ; CIP 3400935495259 (RCP rév 13.03.2019) NovoMix 30 Penfill.
EU/1/00/142/009 ; CIP 3400935676641 (RCP rév 13.03.2019) NovoMix 30 FlexPen.
EU/1/00/142/015 ; CIP 3400937024297 (RCP rév 11.04.2018) NovoMix 50 FlexPen.
EU/1/00/142/021 ; CIP 3400937165327 (RCP rév 11.04.2018) NovoMix 70 FlexPen.
  
Prix :30,13 euros (5 cartouches NovoMix 30 Penfill).
35,23 euros (5 stylos NovoMix 30 FlexPen).
35,23 euros (5 stylos NovoMix 50 FlexPen).
35,23 euros (5 stylos NovoMix 70 FlexPen).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Novo Nordisk A/S, Danemark.

Représentant local :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié