APTIVUS 250 mg caps molle

Mise à jour : 14 Janvier 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Infectiologie - Parasitologie : Traitement antiviral du VIH : Inhibiteurs de protéase - Tipranavir : Antiviraux (Virus de l'Immunodéficience Humaine)
Classification ATC :
ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE - ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE : INHIBITEURS DE PROTEASE (TIPRANAVIR)
Statut
Commercialisé
Excipients : mono et diglycérides d'acide caprylique / caprique, trométamol, gallate de propyle
Colorant (capsule) : fer rouge oxyde, titane dioxyde
Encre d'impression : encre noire, fer noir oxyde, polyvinyle acétophtalate, macrogol, ammonium hydroxyde
Excipient de la capsule : gélatine, sorbitan, mannitol, glycérol
Excipient et excipient de la capsule : propylèneglycol, eau purifiée
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : ricinoléate de macrogolglycérol, éthanol, sorbitol
AMM3692524
Présentation(s)APTIVUS 250 mg Caps molle Fl/120
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Capsule molle à 250 mg (rose, de forme allongée, portant l'inscription « TPV 250 » de couleur noire) :  Flacon de 120, muni d'un bouchon obturateur de sécurité, boîte unitaire.
Solution buvable à 100 mg/ml (liquide visqueux, jaune clair) :  Flacon de 95 ml muni d'un bouchon obturateur de sécurité + 1 seringue pour administration orale de 5 ml + 1 capuchon de seringue + 1 adaptateur flacon-seringue, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
Capsule molle :p capsule
Tipranavir (DCI) 
250 mg
Excipients : ricinoléate de macrogolglycérol, éthanol, mono/diglycérides d'acide caprylique/caprique, propylèneglycol, eau purifiée, trométamol, gallate de propyle. Enveloppe de la capsule : gélatine, oxyde de fer rouge (E 172), propylèneglycol, eau purifiée, mélange spécial de glycérine et de sorbitol (d-sorbitol,1,4 sorbitan, mannitol et glycérine), dioxyde de titane (E 171). Encre d'impression noire : propylèneglycol, oxyde de fer noir (E 172), acétate phtalate de polyvinyle, macrogol, hydroxyde d'ammonium.

Excipients à effet notoire :

Teneur en éthanol : 7 % (soit 100 mg/capsule ou 200 mg/dose).

Teneur en ricinoléate de macrogolglycérol : 455 mg/capsule.

Teneur en sorbitol : 12,6 mg/capsule.

Solution buvable :p ml
Tipranavir (DCI) 
100 mg
Excipients : macrogol, vitamine E succinate de polyéthylène glycol, eau purifiée, propylène glycol, mono/diglycérides d'acide caprylique/caprique, sucralose, acide ascorbique. Arômes : beurre menthe, beurre caramel.

Indications


DCINDICATIONS 
Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué dans le traitement de l'infection par le VIH-1 en association avec d'autres agents antirétroviraux, chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus (capsule) et chez les enfants de 2 à 12 ans (solution buvable), lourdement prétraités ayant des virus multirésistants aux inhibiteurs de protéase. Aptivus doit être utilisé uniquement dans le cadre d'une association de traitements antirétroviraux chez des patients n'ayant pas d'autres alternatives thérapeutiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
Lors de l'instauration du traitement par Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, les antécédents thérapeutiques de chaque patient et l'analyse des profils de mutations associés aux différents antirétroviraux devront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique et phénotypique (lorsqu'ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiques doivent guider l'utilisation d'Aptivus. Lors de l'initiation du traitement, les combinaisons de mutations pouvant avoir un impact négatif sur la réponse virologique au traitement par Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, doivent être prises en compte (cf Pharmacodynamie).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Contraception chez les hommes et les femmes :

Il existe une interaction médicamenteuse entre le tipranavir et les contraceptifs oraux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée doit être utilisée pendant le traitement (cf Interactions).


Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du tipranavir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le tipranavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le fœtus.


Allaitement :

Conformément aux recommandations déconseillant aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leurs nourrissons quelles que soient les circonstances et afin d'éviter tout risque de transmission postnatale du VIH, les mères doivent arrêter l'allaitement lors d'un traitement par Aptivus.

Fertilité; :

Il n'existe pas de données cliniques disponibles sur la fécondité pour le tipranavir. Des études précliniques menées avec le tipranavir n'ont montré aucun effet indésirable sur la fécondité (cf Sécurité préclinique)


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Une sensation de vertige, une somnolence et une fatigue ont été rapportées chez certains patients. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines. Les patients présentant une fatigue, une sensation de vertige ou une somnolence doivent éviter les activités potentiellement dangereuses comme la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
L'expérience de surdosage chez l'homme avec le tipranavir est très limitée. Aucun signe ou symptôme spécifique de surdosage n'est connu. D'une manière générale, le surdosage pourrait se traduire par une augmentation de la fréquence ou de la sévérité des effets indésirables.
Il n'y a pas d'antidote connu au tipranavir en cas de surdosage. Le traitement du surdosage doit comporter des mesures générales de surveillance, telles qu'une surveillance des signes vitaux et de l'état clinique du patient. Si cela est indiqué, l'élimination du tipranavir non absorbé doit être obtenue par vomissement ou lavage gastrique. L'administration de charbon activé peut également être utilisée afin d'aider à l'élimination de la substance non absorbée. Le tipranavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de ce médicament.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiprotéase, code ATC : J05AE09.

Mécanisme d'action :
Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) code pour une aspartyl protéase essentielle pour le clivage et la maturation du précurseur des protéines virales. Le tipranavir est un inhibiteur non peptidique de la protéase du VIH-1, qui inhibe la réplication virale en empêchant la maturation des particules virales.
Activité antivirale in vitro :
Le tipranavir inhibe la réplication des souches de laboratoire de VIH-1 et des isolats cliniques dans les modèles aigus d'infection des lymphocytes T, avec des concentrations efficaces à 50 % (CE50) et à 90 % (CE90) comprises entre 0,03 - 0,07 µM (18 à 42 ng/ml) et 0,07 - 0,18 µM (42 à 108 ng/ml), respectivement. Le tipranavir a démontré une activité antivirale in vitro contre un large panel d'isolats du VIH-1 du groupe M sous type non-B (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Les isolats du groupe O et du VIH-2 ont, in vitro, une sensibilité réduite au tipranavir, avec des CE50 comprises entre 0,164-1 µM et 0,233-0,522 µM, respectivement. Les études de liaison aux protéines ont montré une diminution de l'activité antivirale du tipranavir, d'un facteur de 3,75 en moyenne, en présence de sérum humain.
Résistance :
L'apparition de résistance in vitro au tipranavir est un phénomène lent et complexe. En particulier, lors d'une étude de résistance in vitro, un isolat du VIH-1 ayant une résistance au tipranavir multipliée par un facteur 87 a été sélectionné au bout de 9 mois et présentait 10 mutations au niveau de la protéase (L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L et I84V), ainsi qu'une mutation au niveau du site de clivage de la polyprotéine gag CA/P2. Des études de génétique inverse ont montré que la présence d'au moins 6 mutations du gène de la protéase (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) était nécessaire pour conférer une résistance au tipranavir multipliée par un facteur > 10, alors qu'un génotype présentant la totalité des 10 mutations conférait une résistance au tipranavir multipliée par un facteur 69. In vitro, il existe une corrélation inverse entre le degré de résistance au tipranavir et la capacité de réplication des virus. Des virus recombinants, montrant une résistance au tipranavir multipliée par un facteur ≥ 3, ont un taux de réplication inférieur à 1 % par rapport à celui détecté dans les mêmes conditions, chez le VIH-1 de type sauvage. L'émergence in vitro de virus résistants au tipranavir, à partir du VIH-1 de type sauvage, a montré une diminution de la sensibilité aux inhibiteurs de protéase suivants, l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, le lopinavir, le nelfinavir et le ritonavir, la sensibilité au saquinavir étant maintenue.
Une série d'analyses de régression multivariée regroupant toutes les études cliniques, portant sur les génotypes déterminés à l'inclusion et au cours du traitement, a montré que 16 acides aminés ont été associés à la diminution de la sensibilité au tipranavir et/ou à une diminution de la réponse virologique au bout de 48 semaines : 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D et 84V. Les isolats cliniques ayant une sensibilité au tipranavir diminuée d'un facteur ≥ 10, présentaient des mutations associées au tipranavir au nombre de 8 ou plus. Lors des essais cliniques de phase II et de phase III, les génotypes obtenus en cours de traitement chez 276 patients ont démontré que les principales mutations émergentes sous tipranavir sont L33F/I/V, V82T/L et I84V. L'association de ces trois mutations est généralement nécessaire pour une réduction de la sensibilité. Les mutations en position 82 surviennent selon deux mécanismes : l'un par la mutation 82A préexistante qui sélectionne la mutation 82T et l'autre par un virus de type sauvage présentant la mutation 82V qui sélectionne la mutation 82L.
Résistance croisée :
Le tipranavir maintient une activité antivirale significative (résistance 4 fois plus basse) sur la majorité des isolats cliniques du VIH-1, ayant montré après traitement une diminution de la sensibilité aux inhibiteurs de protéase actuellement disponibles, l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, le lopinavir, le ritonavir, le nelfinavir et le saquinavir. Chez les virus provenant de patients lourdement prétraités et ayant reçu de nombreux inhibiteurs de protéase peptidiques, il est peu fréquent (moins de 2,5 % des isolats testés) d'observer une augmentation de la résistance au tipranavir d'un facteur supérieur à 10.
Évaluation de l'ECG :
L'effet du tipranavir associé au ritonavir à faible dose sur l'intervalle QTcF a été mesuré lors d'une étude au cours de laquelle 81 sujets sains ont reçus deux fois par jour pendant 2,5 jours les traitements suivants : tipranavir/ritonavir (500/200 mg), tipranavir/ritonavir à une dose suprathérapeutique (750/200 mg) et placebo/ritonavir (-/200 mg). Après ajustement en fonction des valeurs initiales et du placebo, la modification moyenne maximale du QTcF était de 3,2 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95 % : 5,6  ms) pour la dose de 500/200 mg et de 8,3 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95 % : 10,8 ms) pour la dose suprathérapeutique de 750/200 mg. Ainsi, le tipranavir à une dose thérapeutique associé au ritonavir à faible dose n'a pas prolongé l'intervalle QTc, mais pourrait prolonger l'intervalle QTc à une dose suprathérapeutique.
Données de pharmacodynamie clinique :
Capsule : cette indication est basée sur les résultats de deux études de phase III, conduites chez des patients adultes hautement prétraités (ayant reçu précédemment un nombre médian de 12 agents antirétroviraux) et porteurs d'un virus résistant aux inhibiteurs de protéase et sur les résultats d'une étude de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité d'Aptivus chez des patients adolescents âgés de 12 à 18 ans le plus souvent prétraités.
Solution buvable : cette indication est basée sur les résultats d'une étude de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité d'Aptivus solution buvable chez des enfants âgés de 2 à 12 ans le plus souvent prétraités.
Les données cliniques suivantes sont issues des analyses à 48 semaines des essais cliniques en cours (RESIST-1 et RESIST-2), mesurant les effets sur le taux plasmatique d'ARN du VIH et le taux de CD4. RESIST-1 et RESIST-2 sont des essais en cours, randomisés, ouverts, multicentriques, conduits chez des patients VIH positifs prétraités par les trois classes d'antirétroviraux. Ces études évaluent le traitement par 500 mg de tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose (200 mg, deux fois par jour), en association avec un traitement de base optimisé (TBO) individuellement et défini pour chaque patient sur la base des tests de résistance génotypique et des antécédents du patient. Le traitement comparateur comportait un IP boosté par le ritonavir (également défini individuellement) en association avec le TBO. L'inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir était sélectionné parmi le saquinavir, l'amprénavir, l'indinavir ou le lopinavir/ritonavir. Tous les patients avaient reçu au préalable au moins deux traitements antirétroviraux contenant un IP et étaient en échec d'un traitement contenant un IP au moment de l'entrée dans l'étude. A l'inclusion, au moins une mutation primaire au niveau du gène de la protéase parmi les mutations 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou 90M devait être présente, et pas plus de deux mutations au niveau des codons 33, 82, 84 ou 90.
Après la 8e semaine, les patients du bras comparateur présentant une réponse virologique initiale insuffisante, critère défini par le protocole, avaient la possibilité d'arrêter le traitement et de changer pour le tipranavir associé au ritonavir dans une étude de suivi à long terme.
Les 1483 patients inclus dans l'analyse primaire avaient une moyenne d'âge de 43 ans (intervalle : 17 à 80 ans), étaient des hommes à 86 %, étaient blancs à 75 %, noirs à 13 % et asiatiques à 1 %. Dans les bras tipranavir et comparateurs, les taux médians de CD4 à l'inclusion étaient de 158 cellules/mm3 et de 166 cellules/mm3, respectivement (intervalles : 1-1893 et 1-1184 cellules/mm3), les taux plasmatiques médians d'ARN du VIH-1 à l'inclusion étaient de 4,79 log10 copies/ml et de 4,80 log10 copies/ml, respectivement (intervalles : 2,34 - 6,52 et 2,01 - 6,76 log10 copies/ml).
Auparavant, les patients avaient été traités en médiane par 6 INTI, 1 INNTI et 4 IP. Dans les 2 études, un total de 67 % de virus des patients étaient résistants et 22 % étaient potentiellement résistants à l'IP comparateur présélectionné. Au total, 10 % des patients avaient été préalablement traités par enfuvirtide. A l'inclusion, les patients présentaient des isolats du VIH-1 avec une médiane de 16 mutations sur le gène de la protéase, et une médiane de 3 mutations primaires du gène de la protéase parmi D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V et L90M. Concernant les mutations au niveau des codons 33, 82, 84 et 90, environ 4 % des patients ne présentaient aucune de ces mutations, 24 % avaient des mutations au niveau des codons 82 (moins de 1 % avaient la mutation V82L) et 90, 18 % avaient des mutations au niveau des codons 84 et 90 et 53 % avaient au moins une mutation clé au niveau du codon 90. Un patient dans le bras tipranavir présentait les 4 mutations. De plus, la majorité des participants avaient des mutations associées à la résistance aux INTI et aux INNTI. La sensibilité phénotypique à l'inclusion a été évaluée par des prélèvements à l'inclusion chez 454 patients. Il y avait une diminution moyenne de la sensibilité des virus par rapport au virus sauvage d'un facteur 2 pour le tipranavir, d'un facteur 12 pour l'amprénavir, d'un facteur 55 pour l'atazanavir, d'un facteur 41 pour l'indinavir, d'un facteur 87 pour le lopinavir, d'un facteur 41 pour le nelfinavir, d'un facteur 195 pour le ritonavir et d'un facteur 20 pour le saquinavir.
A 48 semaines, le critère de réponse combinée au traitement (critère composite défini par le pourcentage de patients présentant une diminution confirmée ≥ 1 log de l'ARN du VIH-1 par rapport à l'inclusion et sans manifestation d'échec au traitement) pour les 2 études était de 34 % dans le bras tipranavir associé au ritonavir et de 15 % dans le bras comparateur. La réponse au traitement est présentée dans le tableau ci-dessous pour l'ensemble de la population (selon l'utilisation d'enfuvirtide ou non), et est détaillée par strate d'IP pour le sous-groupe de patients ayant génotypiquement des souches résistantes.
Réponse au traitement* à 48 semaines (résultats compilés des essais RESIST-1 et RESIST-2 chez les patients prétraités) :
Essai RESISTTipranavir/RTVIPC/RTV**Valeur du p
n (%)Nn (%)N
Population totale                         
- FAS
255 (34,2)746114 (15,5)737< 0,0001
- PP
171 (37,7)45474 (17,1)432< 0,0001
avec ENF (FAS)85 (50,0)17028 (20,7)135< 0,0001
sans ENF (FAS)170 (29,5)57686 (14,3)602< 0,0001
Génotypiquement résistant
LPV/rtv                         
- FAS
66 (28,9)22823 (9,5)242< 0,0001
- PP
47 (32,2)14613 (9,1)143< 0,0001
APV/rtv                         
- FAS
50 (33,3)15022 (14,9)148< 0,0001
- PP
38 (39,2)9717 (18,3)930,0010
SQV/rtv                         
- FAS
22 (30,6)725 (7,0)71< 0,0001
- PP
11 (28,2)392 (5,7)350,0650
IDV/rtv                         
- FAS
6 (46,2)131 (5,3)190,0026
- PP
3 (50,0)61 (7,1)140,0650
ENF : Enfuvirtide ; FAS : Full Analysis Set ; PP : Per Protocol ; APV/rtv : Amprénavir/ritonavir ; IDV/rtv : Indinavir/ritonavir ; LPV/rtv : Lopinavir/ritonavir ; SQV/rtv : Saquinavir/ritonavir.
*  Critère composite défini comme les patients présentant une diminution confirmée ≥ 1 log de l'ARN du VIH-1 par rapport à l'inclusion, et sans manifestation d'échec au traitement.
**  Comparateur IP/RTV : LPV/r 400 mg/100 mg deux fois/jour (n = 358), IDV/r 800 mg/100 mg deux fois/jour (n = 23), SQV/r 1000 mg/100 mg deux fois/jour ou 800 mg/200 mg deux fois/jour (n = 162), APV/r 600 mg/100 mg deux fois/jour (n = 194).
A 48 semaines, le délai médian combiné d'échec au traitement pour les deux études était de 115 jours dans le bras tipranavir associé au ritonavir et de 0 jours dans le bras comparateur (aucune réponse au traitement était associée au jour 0).
Après 48 semaines de traitement, le pourcentage de patients ayant un ARN du VIH-1 < 400 copies/ml était respectivement de 30 % et de 14 % dans le bras tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras comparateur IP/ritonavir, et le pourcentage de patients ayant un ARN du VIH-1 < 50 copies/ml était respectivement de 23 % et de 10 %. Parmi tous les patients randomisés et traités, la variation médiane de l'ARN du VIH-1 entre l'inclusion et la dernière valeur mesurée jusqu'à la 48e semaine, était de - 0,64 log10 copies/ml chez les patients recevant du tipranavir associé au ritonavir versus - 0,22 log10 copies/ml dans le bras comparateur IP/ritonavir.
Parmi tous les patients randomisés et traités, la variation médiane du taux de CD4+ entre l'inclusion et la dernière valeur mesurée jusqu'à la 48e semaine était de + 23 cellules/mm3 chez les patients recevant du tipranavir associé au ritonavir (n = 740) versus + 4 cellules/mm3 dans le bras comparateur IP/ritonavir (n = 727).
La supériorité du tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose, par rapport au bras comparateur inhibiteur de la protéase/ritonavir était observée pour tous les paramètres d'efficacité à 48 semaines. Chez les patients porteurs de souches virales sensibles aux inhibiteurs de protéase du bras comparateur, il n'a pas été montré que le tipranavir était supérieur à ces inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir. Les données de RESIST ont également démontré que la réponse à 48 semaines au traitement par tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose, était meilleure lorsque le traitement de base comportait un antirétroviral pour lequel le virus était génotypiquement sensible (par exemple enfuvirtide).
A ce jour, il n'y a pas de résultats provenant d'études contrôlées évaluant l'effet du tipranavir sur la progression clinique du VIH.
Population pédiatrique :
Les patients pédiatriques infectés par le VIH, âgés de 2 à 18 ans, ont été étudiés dans une étude clinique, randomisée, en ouvert, multicentrique (essai 1182.14). Les patients devaient présenter une charge virale initiale d'ARN du VIH-1 d'au moins 1500 copies/ml ; ils ont été stratifiés par âge (2 à < 6 ans, 6 à < 12 ans et 12 à 18 ans) et randomisés pour recevoir l'un des deux schémas posologiques de tipranavir associé au ritonavir suivants : dose de 375 mg par m2/150 mg par m2, ou dose de 290 mg par m2/115 mg par m2, plus un traitement de fond constitué d'au moins deux antirétroviraux n'appartenant pas à la famille des inhibiteurs de protéase, optimisé par la réalisation initiale d'un test de résistance génotypique. Tous les patients ont reçu initialement Aptivus solution buvable. Les patients qui étaient âgés de 12 ans et plus et qui recevaient la dose maximale de 500 mg/200 mg deux fois par jour pouvaient ensuite changer pour Aptivus capsules molles au jour 28 de l'étude. L'étude a évalué les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité d'emploi et la tolérance, ainsi que les réponses virologiques et immunologiques pendant les 48 semaines.
Il n'y a pas de données disponibles sur l'efficacité et la sécurité d'emploi d'Aptivus capsules molles chez les enfants âgés de moins de 12 ans.
Les données cliniques disponibles ne sont pas en faveur d'une utilisation d'Aptivus solution buvable chez les adolescents ou les adultes. En comparaison avec les capsules, l'exposition au tipranavir est plus élevée lors de l'administration de la même dose de solution buvable (cf Pharmacocinétique). De plus, la solution buvable a une teneur élevée en vitamine E. Pour ces raisons, le risque d'effets indésirables (type, fréquence et/ou sévérité) peut être plus élevé qu'avec la forme capsule. Cependant, chez les patients âgés de moins de 12 ans, la solution buvable est la seule option disponible pour le traitement par tipranavir, puisqu'il n'y a pas de données disponibles sur l'efficacité et la sécurité d'emploi d'Aptivus capsules molles chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Aptivus capsules molles et solution buvable n'étant pas bioéquivalents, les résultats obtenus avec la solution buvable ne peuvent être extrapolés aux capsules (cf Pharmacocinétique également). De plus, chez les patients ayant une surface corporelle inférieure à 1,33 m2, un ajustement approprié de la dose ne peut pas être effectué avec la forme capsule. Ces éléments conduisent à la conclusion que pour Aptivus solution buvable, les bénéfices dépassent les risques uniquement chez les enfants âgés de 2 à 12 ans et sans autre alternative thérapeutique (cf Indications).
Les caractéristiques initiales et les principaux résultats d'efficacité à 48 semaines concernant les patients pédiatriques recevant Aptivus capsules molles ou Aptivus solution buvable sont présentés dans les tableaux ci-dessous.
Les données relatives aux 29 patients ayant changé pour les capsules au cours des 48 premières semaines sont présentées. Compte tenu des limites du schéma de l'étude (notamment, changement non randomisé autorisé sur décision du patient/du clinicien), toute comparaison entre les patients ayant reçu la forme capsule et ceux ayant reçu la solution buvable n'est pas significative.
Caractéristiques initiales des patients âgés de 12 à 18 ans ayant reçu la forme capsule :
ParamètreValeur
Nombre de patients 29
Âge médian (ans)15,1
Sexe % hommes48,3 %
Race % blancs69,0 %
% noirs31,0 %
% asiatiques0,0 %
Charge virale initiale de l'ARN du VIH-1 (log10 copies/ml) Médiane (Min-Max)4,6 (3,0-6,8)
% avec charge virale > 100 000 copies/ml27,6 %
Numération initiale des CD4+ (cellules/mm3) Médiane (Min-Max)330 (12-593)
% ≤ 20027,6 %
Pourcentage initial de cellules CD4+ Médiane (Min-Max)18,5 % (3,1 %-37,4 %)
ADI* antérieure % avec catégorie C29,2 %
Antécédents thérapeutiques % déjà traités par un ARV96,6 %
Nombre médian d'INTI antérieurs5
Nombre médian d'INNTI antérieurs1
Nombre médian d'IP antérieurs3
Caractéristiques initiales des patients âgés de 2 à < 12 ans traités par Aptivus solution buvable :
ParamètreValeur
Nombre de patients 62
Âge médian (ans)8,1
Sexe % hommes59,7 %
Race % blancs71,0 %
% noirs25,8 %
% asiatiques3,2 %
Charge virale initiale de l'ARN du VIH-1 (log10 copies/ml) Médiane (Min-Max)4,8 (3,3-6,0)
% avec charge virale > 100 000 copies/ml37,1 %
Numération initiale des CD4+ (lymphocytes/mm3) Médiane (Min-Max)600 (24-2578)
% ≤ 20015,5 %
Pourcentage initial de cellules CD4+ Médiane (Min-Max)21,9 % (1,5 %-44,0 %)
ADI* antérieure % avec catégorie C48,4 %
Antécédents thérapeutiques % déjà traités par un ARV96,8 %
Nombre médian d'INTI antérieurs4
Nombre médian d'INNTI antérieurs1
Nombre médian d'IP antérieurs1
*  AIDS defining illness (pathologie définissant le SIDA)
Principaux résultats d'efficacité à 48 semaines chez les patients âgés de 12 à 18 ans ayant reçu la forme capsule :
Critère d'évaluation Résultat
Nombre de patients 29
Critère d'efficacité principal : % avec charge virale < 400 31,0 %
Changement médian par rapport aux valeurs initiales du log10 ARN VIH-1 (copies/ml) - 0,79
Changement médian par rapport aux valeurs initiales de la numération des lymphocytes CD4+ (cellules/mm3) 39
Changement médian par rapport aux valeurs initiales du % de lymphocytes CD4+ 3 %
Résultats principaux d'efficacité à 48 semaines chez les patients âgés de 2 à < 12 ans ayant reçu Aptivus solution buvable :
Critère d'évaluation Résultat
Nombre de patients 62
Critère d'efficacité principal : % avec charge virale < 400 50,0 %
Changement médian par rapport à la valeur initiale du log10 d'ARN VIH-1 (copies/ml) - 2,06
Changement médian par rapport à la valeur initiale de la numération des lymphocytes CD4+ (lymphocytes/mm3) 167
Changement médian par rapport à la valeur initiale du % de lymphocytes CD4+ 5 %
Analyses de la résistance au tipranavir chez les patients prétraités :
Les taux de réponse au tipranavir associé au ritonavir dans les essais RESIST ont été évalués en fonction du génotype et du phénotype pour le tipranavir à l'inclusion. Les relations entre la sensibilité phénotypique au tipranavir à l'inclusion, les mutations primaires aux IP, les mutations de la protéase aux codons 33, 82, 84 et 90, les mutations associées à la résistance au tipranavir, et la réponse au traitement par tipranavir associé au ritonavir ont été évaluées.
Il est à noter que les patients des essais RESIST avaient à l'inclusion un profil de mutation spécifique, comportant au moins une mutation primaire au niveau du gène de la protéase parmi les codons 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou 90M, et pas plus de deux mutations aux codons 33, 82, 84 ou 90.
Les observations suivantes ont été faites :
  • Mutations primaires aux IP :
    Des analyses ont été conduites pour évaluer la réponse virologique en fonction du nombre de mutations primaires aux IP (tout changement au niveau des codons de la protéase 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 et 90) présentes à l'inclusion. Les taux de réponse étaient supérieurs dans le bras tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras comparateur IP/ritonavir que les patients initient ou pas de l'enfuvirtide. Cependant, certains des patients qui n'ont pas initié un traitement par l'enfuvirtide ont commencé à avoir une perte d'efficacité antivirale entre la semaine 4 et la semaine 8.
  • Mutations de la protéase aux codons 33, 82, 84 et 90 :
    Une diminution de la réponse virologique a été observée chez les patients dont les souches virales comportaient deux mutations ou plus au niveau des codons 33, 82, 84 ou 90 de la protéase du VIH, et qui n'avaient pas initié un traitement par enfuvirtide.
  • Mutations associées à la résistance au tipranavir :
    La réponse virologique au traitement par tipranavir associé au ritonavir a été évaluée à l'aide d'un score de mutation associé au tipranavir basé sur le génotype à l'inclusion des patients des essais RESIST-1 et RESIST-2. Ce score (incluant les 16 acides aminés ayant été associés à une réduction de la sensibilité au tipranavir et/ou à une réduction de la réponse en terme de charge virale : 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D et 84V) a été appliqué aux séquences de la protéase virale à l'inclusion. Une corrélation entre le score de mutation au tipranavir et la réponse au traitement par Aptivus/ritonavir à la 48e semaine a été établie.
    Ce score a été déterminé à partir des patients sélectionnés dans les essais RESIST qui présentaient des critères d'inclusion spécifiques au niveau des mutations ; de ce fait, une extrapolation à une plus large population requiert des précautions.
    A la 48e semaine, un pourcentage plus élevé de patients recevant le tipranavir associé au ritonavir a obtenu une réponse au traitement par rapport au comparateur inhibiteur de la protéase/ritonavir, pour presque toutes les combinaisons possibles de mutations de résistance génotypique (voir le tableau ci-dessous).

    Proportion de patients obtenant une réponse au traitement à la 48e semaine (diminution confirmée de la charge virale ≥ 1 log10 copies/ml par rapport à l'inclusion), en fonction du score de mutation au tipranavir à l'inclusion et de l'utilisation d'enfuvirtide chez les patients de RESIST
          Initiation d'ENFPas d'initiation d'ENF*
    Score de mutation au TPV** TPV/rTPV/r
    0,1 73 %53 %
    2 61 %33 %
    3 75 %27 %
    4 59 %23 %
    ≥ 5 47 %13 %
    Tous les patients 61 %29 %
    ENF = Enfuvirtide ; TPV/r = Tipranavir avec ritonavir.

    *  Inclus les patients qui n'ont pas reçu d'ENF et ceux qui étaient préalablement traités par ENF et l'ont continué.

    **  Mutations sur la protéase du VIH aux positions L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D ou I84V.
    Des diminutions prolongées de l'ARN du VIH-1 jusqu'à la 48e semaine ont été observées principalement chez des patients recevant du tipranavir associé au ritonavir et initiant de l'enfuvirtide. Chez les patients traités par tipranavir associé au ritonavir, n'ayant pas initié l'enfuvirtide, une diminution de la réponse au traitement était observée à la 48e semaine, par rapport aux patients ayant initié l'enfuvirtide (voir le tableau ci-dessous).

    Diminution moyenne de la charge virale à la 48e semaine par rapport à l'inclusion, en fonction du score de mutation au tipranavir à l'inclusion et de l'utilisation d'enfuvirtide chez les patients de RESIST.
          Initiation d'ENFPas d'initiation d'ENF*
    Score de mutation au TPV** TPV/rTPV/r
    0, 1 - 2,3- 1,6
    2 - 2,1- 1,1
    3 - 2,4- 0,9
    4 - 1,7- 0,8
    ≥ 5 - 1,9- 0,6
    Tous les patients - 2,0- 1,0
    ENF = Enfuvirtide ; TPV/r = Tipranavir avec ritonavir.

    *  Inclus les patients qui n'ont pas reçu d'ENF et ceux qui étaient préalablement traités par ENF et l'ont continué.

    **  Mutations sur la protéase du VIH aux positions L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D ou I84V.
  • Résistance phénotypique au tipranavir :
    La réduction de la sensibilité phénotypique au tipranavir des isolats est corrélée à la diminution de la réponse virologique. Les isolats avec un score phénotypique compris entre > 0 et 3 sont considérés comme sensibles ; les isolats avec un score compris entre > 3 et 10 ont une sensibilité diminuée ; les isolats avec un score > 10 sont résistants.
Les conclusions concernant la pertinence de mutations ou de profils de mutation particuliers sont susceptibles de modifications sur la base de données additionnelles ; il est recommandé de toujours consulter les systèmes d'interprétation actualisés lors de l'analyse des résultats des tests de résistance.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Afin d'obtenir des concentrations plasmatiques efficaces de tipranavir et un traitement quotidien en deux prises par jour, la coadministration de tipranavir avec le ritonavir à faible dose deux fois par jour est indispensable (cf Posologie et Mode d'administration). Le ritonavir agit par inhibition de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 hépatique, de la pompe d'efflux P-glycoprotéine (P-gp) intestinale et peut-être également de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 intestinal. Comme il a été démontré lors d'une étude d'escalade de doses conduite chez 113 volontaires sains hommes et femmes VIH-négatifs, le ritonavir augmente l'ASC0-12h, la Cmax et la Cmin et diminue la clairance du tipranavir. La dose de 500 mg de tipranavir, coadministrée avec le ritonavir à faible dose (200 mg ; deux fois par jour), a été associée à une augmentation de 29 fois la moyenne géométrique des taux plasmatiques résiduels matinaux moyens à l'état d'équilibre, par rapport au tipranavir 500 mg deux fois par jour, sans le ritonavir.

Absorption :
L'absorption du tipranavir chez l'homme est limitée bien qu'elle n'ait pas encore été quantifiée de façon absolue. Le tipranavir est un substrat de la P-gp, un faible inhibiteur de la P-gp et semble être également un puissant inducteur de la P-gp. Des données suggèrent que, bien que le ritonavir soit un inhibiteur de la P-gp, l'effet résultant d'Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, à la dose de traitement proposée à l'état d'équilibre, est l'induction de la P-gp. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1 à 5 heures après l'administration de la dose, selon la posologie utilisée. Avec des doses répétées, les concentrations plasmatiques du tipranavir sont inférieures à celles prédites par les données obtenues lors d'une administration unique, probablement en raison de l'induction des enzymes hépatiques. L'état d'équilibre est atteint chez la plupart des sujets après 7 jours de traitement. La pharmacocinétique du tipranavir, coadministré avec du ritonavir à faible dose, est linéaire à l'état d'équilibre.
L'administration concomitante de 500 mg d'Aptivus capsules molles deux fois par jour et de 200 mg de ritonavir 2 fois par jour pendant 2 à 4 semaines, sans restriction alimentaire, a entraîné une concentration plasmatique maximale de tipranavir (Cmax) moyenne de 94,8 ± 22,8 µM chez les femmes (n = 14) et de 77,6 ± 16,6 µM chez les hommes (n = 106), apparaissant environ 3 heures après l'administration. La concentration plasmatique résiduelle moyenne à l'état d'équilibre avant la prise du matin était de 41,6 ± 24,3 µM chez les femmes et de 35,6 ± 16,7 µM chez les hommes. L'ASC du tipranavir après un intervalle de 12 heures suivant l'administration a été en moyenne de 851 ± 309 µM × h (CL = 1,15 l/h) chez les femmes, et de 710 ± 207 µM × h (CL = 1,27 l/h) chez les hommes. La demi-vie moyenne a été de 5,5 heures (chez les femmes) ou 6,0 heures (chez les hommes).
Effets de la nourriture sur l'absorption orale :
La nourriture améliore la tolérance du tipranavir associé au ritonavir. Par conséquent, Aptivus, coadministré avec le ritonavir à faible dose, doit être administré en présence de nourriture.
L'absorption du tipranavir, coadministré avec le ritonavir à faible dose, est diminuée en présence d'antiacides (cf Interactions).
Distribution :
Le tipranavir est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,9 %). D'après les prélèvements cliniques obtenus chez des volontaires sains et des patients VIH-1-positifs ayant reçu le tipranavir sans le ritonavir, la fraction plasmatique moyenne de tipranavir non lié a été comparable dans les deux populations (volontaires sains : 0,015 % ± 0,006 ; sujets VIH-positifs : 0,019 % ± 0,076). Les concentrations plasmatiques totales de tipranavir de ces échantillons étaient comprises entre 9 et 82 µM. La fraction non liée de tipranavir semblait indépendante de la concentration totale du médicament dans cette zone de concentrations.
Aucune étude n'a été effectuée chez l'homme pour déterminer la distribution du tipranavir dans le LCR ou le sperme.
Biotransformation :
Les études de métabolisme in vitro effectuées sur des microsomes hépatiques humains ont indiqué que l'isoenzyme CYP3A4 constitue l'isoforme CYP prédominante impliquée dans le métabolisme du tipranavir.
La clairance orale du tipranavir a diminué après l'addition de ritonavir, ce qui peut correspondre à une diminution de la clairance de premier passage de la substance au niveau gastro-intestinal et/ou hépatique.
En présence de ritonavir à faible dose, le métabolisme du tipranavir est minime. Lors d'une étude clinique menée avec du tipranavir marqué au 14C (500 mg de 14C-tipranavir avec 200 mg de ritonavir, deux fois par jour), le tipranavir inchangé a été prédominant et a représenté 98,4 % ou plus de la radioactivité plasmatique circulante totale 3, 8 ou 12 heures après l'administration. Seuls quelques métabolites ont été retrouvés dans le plasma, tous à l'état de traces (≤ 0,2 % de la radioactivité plasmatique). Le tipranavir non métabolisé a également constitué la majorité de la radioactivité retrouvée dans les fèces (79,9 % de la radioactivité fécale). Dans les fèces, le métabolite fécal le plus abondant, correspondant à 4,9 % de la radioactivité retrouvée dans les selles (soit 3,2 % de la dose administrée), était un métabolite hydroxylé du tipranavir. Dans l'urine, le tipranavir inchangé n'a été retrouvé qu'à l'état de traces (0,5 % de la radioactivité urinaire). Le métabolite urinaire le plus abondant, correspondant à 11 % de la radioactivité retrouvée dans l'urine (soit 0,5 % de la dose administrée) était un glucuroconjugué du tipranavir.
Élimination :
L'administration du tipranavir marqué au 14C chez des sujets (n = 8) ayant reçu l'association 500 mg de tipranavir avec 200 mg de ritonavir deux fois par jour à l'état d'équilibre, a démontré que la majorité de la radioactivité (médiane 82,3 %) se retrouvait au niveau des fèces, alors que seulement une médiane de 4,4 % de la dose radioactive était retrouvée dans l'urine. De plus, la majeure partie de la radioactivité (56 %) était excrétée entre 24 et 96 heures après l'administration. La demi-vie moyenne d'élimination efficace de l'association tipranavir avec ritonavir (500 mg/200 mg deux fois par jour avec un repas léger) chez des volontaires sains (n = 67) et des patients adultes infectés par le VIH (n = 120) a été approximativement de 4,8 et 6,0 heures respectivement, à l'état d'équilibre.
Populations particulières :
Bien que les données actuellement disponibles soient limitées pour permettre une analyse définitive à ce stade, elles suggèrent que le profil pharmacocinétique est inchangé chez les sujets âgés et est comparable entre les races. Par opposition, l'évaluation à l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques résiduelles du tipranavir 10-14 heures après la prise, dans les essais RESIST-1 et RESIST-2, démontre que les femmes ont généralement des concentrations de tipranavir plus élevées que les hommes. Après 4 semaines de traitement par Aptivus 500 mg associé à 200 mg de ritonavir (2 fois par jour), la concentration plasmatique résiduelle médiane de tipranavir était de 43,9 µM chez les femmes et de 31,1 µM chez les hommes. Cette différence des concentrations ne nécessite pas d'ajustement posologique.
Insuffisance rénale :
Les paramètres pharmacocinétiques du tipranavir n'ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance rénale. Cependant, la clairance rénale du tipranavir étant négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale n'est pas attendue chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique :
Dans une étude comparant 9 patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) et 9 témoins, l'exposition au tipranavir et au ritonavir, administrés en dose unique et en doses répétées, a augmenté chez les insuffisants hépatiques, tout en restant dans l'intervalle observé au cours des études cliniques. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère, mais les patients doivent être étroitement suivis (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
L'influence d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) ou sévère (Child-Pugh classe C) sur la pharmacocinétique du tipranavir ou du ritonavir, après administration en doses répétées, n'a pas encore été étudiée. Le tipranavir est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (cf Posologie et Mode d'administration, Contre-indications).
Population pédiatrique :
Il a été démontré que la solution buvable a une biodisponibilité supérieure à celle de la forme capsule molle.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 
Les études de toxicité chez l'animal ont été conduites avec le tipranavir seul chez la souris, le rat et le chien, et en association avec le ritonavir (3,75:1, m/m) chez le rat et le chien. Les études portant sur l'association du tipranavir et du ritonavir n'ont pas révélé d'effets toxiques supplémentaires comparativement à ceux observés dans les études avec le tipranavir seul.
Chez toutes les espèces étudiées, les effets prédominants de l'administration répétée de tipranavir concernaient le système gastro-intestinal (vomissements, selles molles, diarrhées) et le foie (hypertrophie). Les effets étaient réversibles à l'arrêt du traitement. Les autres modifications observées ont été des hémorragies chez le rat à fortes doses (effet spécifique aux rongeurs). Les hémorragies observées chez le rat ont été associées à une prolongation du temps de prothrombine (TP) et du temps de céphaline activée (TCA) et à une diminution de certains facteurs vitamine K dépendants. La coadministration chez le rat de tipranavir avec de la vitamine E sous forme de TPGS (succinate d'alphatocophérol de polyéthylène glycol 1000) à des doses de 2322 UI/m2 et au-delà a entraîné une augmentation significative des modifications des paramètres de la coagulation, des évènements hémorragiques et des cas mortels. Il n'a pas été observé d'effet sur les paramètres de la coagulation lors d'études précliniques chez le chien. La coadministration de tipranavir et de vitamine E n'a pas été étudiée chez le chien.
La majorité de ces effets dans les études de toxicité à doses répétées est apparue à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou même inférieurs à ceux observés chez l'homme, à la dose recommandée en clinique.
Au cours d'études in vitro, il a été montré que le tipranavir inhibait l'agrégation des plaquettes dans un modèle cellulaire in vitro utilisant des plaquettes humaines (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) ainsi que la fixation du thromboxane A2, à des concentrations comparables à celles observées chez des patients recevant Aptivus associé au ritonavir. Les conséquences cliniques de ces résultats ne sont pas connues.
Dans une étude menée chez le rat avec le tipranavir à des niveaux d'exposition systémiques (ASC) équivalents à l'exposition chez l'homme à la dose recommandée en clinique, aucun effet indésirable sur la reproduction ou la fertilité n'a été observé. A des doses produisant chez la femelle des taux d'exposition systémique similaires ou inférieurs à ceux obtenus chez l'homme, à la dose recommandée en clinique, le tipranavir n'a pas entraîné d'effet tératogène. Chez le rat, à des niveaux d'exposition à tipranavir équivalents à 0,8 fois l'exposition chez l'homme à la dose recommandée en clinique, une toxicité fœtale (diminution de l'ossification du sternum et du poids corporel) a été observée. Dans les études de développement pré et postnatales chez le rat menées avec le tipranavir, une inhibition de la croissance de la portée a été observée à des doses maternelles toxiques équivalentes à environ 0,8 fois l'exposition chez l'homme.
Des études de carcinogenèse menées avec le tipranavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel tumorigène spécifique pour ces espèces, considéré comme sans pertinence clinique. Le tipranavir n'a pas présenté de signes de toxicité génétique dans la batterie de tests in vitro et in vivo.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation de la capsule :
3 ans.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Conservation en cours d'utilisation : 60 jours (à une température ne dépassant pas 25 °C) après la première ouverture du flacon. Il est conseillé au patient d'inscrire la date d'ouverture du flacon sur l'étiquette et/ou sur l'emballage.
Durée de conservation de la solution buvable :
30 mois.
Ne pas conserver à une température inférieure à 15 °C. Ne pas réfrigérer, ne pas congeler.
Conservation en cours d'utilisation : 60 jours après la première ouverture du flacon. Il est conseillé au patient d'inscrire la date d'ouverture du flacon sur l'étiquette et/ou sur l'emballage.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
Capsules :
Pas d'exigences particulières.
Solution buvable :
Avant de prendre Aptivus, il convient de vérifier que la solution buvable est limpide et de déterminer si des cristaux ou d'autres particules sont visibles au fond du flacon. Une petite quantité de cristaux peut être observée dans le flacon n'affectant pas l'activité thérapeutique ni la sécurité d'emploi du produit. Lorsque des cristaux sont visibles, ils forment généralement une couche fine comme du papier recouvrant le fond du flacon, lorsque celui-ci est stocké en position verticale. L'administration à l'aide du matériel de mesure reste précise même lorsque des cristaux sont présents. Si les cristaux forment plus qu'une fine couche au fond du flacon ou en cas d'incertitude sur la quantité de cristaux visibles, le flacon doit être renvoyé et remplacé le plus tôt possible. Les patients doivent continuer à prendre les doses habituelles de la solution buvable jusqu'à ce que le flacon soit échangé. Les patients doivent être avertis qu'il faut observer attentivement le flacon afin de détecter la présence éventuelle de cristaux.
La dose exacte doit être mesurée à l'aide de la seringue de mesure et de l'adaptateur fournis, de la manière suivante :
  1. Ouvrir le flacon en appuyant sur le capuchon et en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.
  2. Prendre la seringue pour administration orale, retirer le capuchon qui recouvre son extrémité (le capuchon n'est pas attaché si la seringue pour administration orale est utilisée pour la première fois), puis insérer la seringue pour administration orale dans l'adaptateur situé dans le col du flacon. Vérifier que la seringue pour administration orale est fermement insérée.
  3. Renverser le flacon tête en bas, puis prélever doucement la quantité nécessaire d'Aptivus solution buvable.
  4. Administrer Aptivus solution buvable immédiatement. Le volume maximum pouvant être prélevé en une seule fois est de 5 ml (équivalent à 500 mg de tipranavir), c'est-à-dire la dose maximale pour un enfant ayant une surface corporelle > 1,33 m2.
  5. Après avoir utilisé la seringue pour administration orale, remettre son capuchon en place.
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
AMMEU/1/05/315/001 ; CIP 3400936925243 (RCP rév 13.09.2018) caps.
EU/1/05/315/002 ; CIP 3400939588384 (2009, RCP rév 13.09.2018) sol buv.
  
Prix :801,62 euros (120 capsules).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.
Solution buvable : Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400892805962 (capsule) : 5,923 euros.
UCD 3400893392959 (solution buvable) : 225,070 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l'AMM : Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim-am-Rhein. Allemagne.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié