ABILIFY 1 mg/ml sol buv

Mise à jour : 19 Août 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Psychiatrie - Neuroleptiques : Autres neuroleptiques (Aripiprazole)
Classification ATC :
SYSTEME NERVEUX : PSYCHOLEPTIQUES - ANTIPSYCHOTIQUES : AUTRES ANTIPSYCHOTIQUES (ARIPIPRAZOLE)
Statut
Commercialisé
Excipients : acide édétique sel de Na, glycérol, acide lactique, propylèneglycol, sodium hydroxyde, eau purifiée
Aromatisant : orange arôme
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : fructose, p-hydroxybenzoate de méthyle, p-hydroxybenzoate de propyle, glucose
AMM3732979
Présentation(s)ABILIFY 1 mg/ml S buv Fl/150ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé à 5 mg (rectangulaire ; gravé « A-007 » et « 5 » sur un côté ; bleu) :  Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées, prédécoupées en doses unitaires.
Comprimé à 10 mg (rectangulaire ; gravé « A-008 » et « 10 » sur un côté ; rose) :  Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées, prédécoupées en doses unitaires.
Comprimé à 15 mg (rond ; gravé « A-009 » et « 15 » sur un côté ; jaune) :  Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées, prédécoupées en doses unitaires.
Comprimé orodispersible à 10 mg (rond ; gravé « A » au-dessus de « 640 » sur un côté et « 10 » sur l'autre ; rose) :  Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées, prédécoupées en doses unitaires.
Comprimé orodispersible à 15 mg (rond ; gravé « A » au-dessus de « 641 » sur un côté et « 15 » sur l'autre ; jaune) :  Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées, prédécoupées en doses unitaires.
Solution buvable à 1 mg/ml (limpide ; incolore à jaune clair) :  Flacon de 150 ml fermé par un bouchon* à fermeture de sécurité enfant + système doseur gradué* avec intervalle de graduation de 2,5 ml + bouchon doseur gradué* avec intervalle de graduation de 0,5 ml, boîte unitaire.

*  En polypropylène.
Solution injectable à 7,5 mg/ml (aqueuse claire et incolore) :  Flacon de 1,3 ml pour usage unique avec bouchon en bromobutyl scellé par un joint détachable en aluminium, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
Comprimé :p cp
Aripiprazole 
5 mg
ou10 mg
ou15 mg
Excipients : Noyau : lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalline, hydroxypropyl cellulose, stéarate de magnésium. Enrobage : indigotine (carmin d'indigo) E 132 (cp à 5 mg), oxyde ferrique rouge E 172 (cp à 10 mg) ou oxyde ferrique jaune E 172 (cp à 15 mg).

Excipient à effet notoire : lactose (sous forme monohydraté) (67 mg/cp à 5 mg ; 62,18 mg/cp à 10 mg ; 57 mg/cp à 15 mg).

Comprimé orodispersible :p cp
Aripiprazole 
10 mg
ou15 mg
Excipients : Noyau : silicate de calcium, croscarmellose sodique, crospovidone, dioxyde de silicone, xylitol, cellulose microcristalline, aspartame E 951, acésulfame potassique, arôme vanille (vanilline, éthyle vanilline, lactose), acide tartrique, stéarate de magnésium. Enrobage : oxyde ferrique rouge E 172 (cp à 10 mg) ou oxyde ferrique jaune E 172 (cp à 15 mg).

Excipients à effet notoire : lactose (0,075 mg/cp à 10 mg ; 0,1125 mg/cp à 15 mg) ; aspartame E 951 (2 mg/cp à 10 mg ; 3 mg/cp à 15 mg).

Solution buvable :p ml
Aripiprazole 
1 mg
Excipients : édétate de sodium, fructose, glycérine, acide lactique, parahydroxybenzoate de méthyle E 218, propylène glycol, parahydroxybenzoate de propyle E 216, hydroxyde de sodium, saccharose, eau purifiée, arôme orange.

Excipients à effet notoire : fructose (200 mg/ml), saccharose (400 mg/ml), parahydroxybenzoate de méthyle E 218 (1,8 mg/ml), parahydroxybenzoate de propyle E 216 (0,2 mg/ml).

Solution injectable :p ml*
Aripiprazole 
7,5 mg
Excipients : sulfobutyléther-bêta-cyclodextrine, acide tartrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

*  Soit 9,75 mg d'aripiprazole/flacon.

Indications


DCINDICATIONS 
Abilify formes orales :
  • Traitement de la schizophrénie chez les adultes et les adolescents âgés de 15 ans ou plus.
  • Traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires de type I et prévention de récidives d'épisodes maniaques chez l'adulte ayant présenté des épisodes à prédominance maniaque et pour qui les épisodes maniaques ont répondu à un traitement par aripiprazole (cf Pharmacodynamie).
  • Traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires de type I chez l'adolescent âgé de 13 ans ou plus pour une durée allant jusqu'à 12 semaines (cf Pharmacodynamie).
Abilify solution injectable :
Abilify solution injectable est indiqué pour contrôler rapidement l'agitation et les troubles du comportement chez les patients adultes schizophrènes ou présentant un épisode maniaque dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I, lorsque le traitement par voie orale n'est pas adapté.
Le traitement par aripiprazole solution injectable doit être arrêté et remplacé par Abilify par voie orale dès que l'état clinique du patient le permet.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Aucune étude contrôlée spécifique n'a été réalisée avec l'aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congénitales ont été rapportées ; cependant, une relation de causalité avec l'aripiprazole n'a pas pu être établie. Les études chez l'animal n'ont pas pu exclure une toxicité potentielle sur le développement (cf Sécurité préclinique). Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'informations insuffisantes sur la tolérance dans l'espèce humaine et des interrogations suscitées par les études de reproduction chez l'animal, le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le bénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le fœtus.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont aripiprazole) pendant le troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après l'accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l'alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés (cf Effets indésirables).


Allaitement :

L'aripiprazole est excrété dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit pour ne pas allaiter soit pour interrompre/s'abstenir du traitement par aripiprazole en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant par rapport au bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité :

L'aripiprazole n'a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité de la reproduction.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
L'aripiprazole a une influence mineure à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de ses effets potentiels sur le système nerveux et sur la vue, tels que sédation, somnolence, syncope, vision trouble, diplopie (cf Effets indésirables).

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Signes et symptômes :
Dans les études cliniques et après la commercialisation, les surdosages aigus, accidentels ou intentionnels, avec l'aripiprazole seul à des doses allant jusqu'à 1260 mg, ont été rapportés chez les patients adultes, sans issue fatale. Les signes et symptômes potentiellement importants qui ont été observés comprenaient une léthargie, une augmentation de la pression artérielle, une somnolence, une tachycardie, des nausées et vomissements et la diarrhée. De plus, des cas de surdosage accidentels avec l'aripiprazole seul (à des doses allant jusqu'à 195 mg) ont été rapportés chez des enfants, sans issue fatale. Les signes et symptômes cliniques potentiellement graves qui ont été rapportés comprenaient la somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptômes extrapyramidaux.
Prise en charge du surdosage :
La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, par le maintien de la fonction respiratoire, d'une oxygénation et d'une ventilation, et par la prise en charge des symptômes. La possibilité d'une intoxication polymédicamenteuse doit être envisagée. Par conséquent, une surveillance cardiovasculaire doit être instaurée immédiatement et doit comprendre un enregistrement de l'électrocardiogramme en continu pour déceler d'éventuelles arythmies. Après tout surdosage confirmé ou suspecté avec l'aripiprazole, une surveillance médicale étroite et cardiovasculaire doit être poursuivie jusqu'à la guérison du patient.
L'administration de 50 g de charbon activé, une heure après l'administration d'aripiprazole, a diminué la Cmax de l'aripiprazole d'environ 41 % et l'ASC d'environ 51 %, ce qui suggère que le charbon peut être efficace pour le traitement du surdosage.
Hémodialyse :
Bien qu'il n'y ait pas d'information concernant l'intérêt de l'hémodialyse dans le traitement d'un surdosage avec l'aripiprazole, il est peu probable que l'hémodialyse soit utile pour la prise en charge du surdosage puisque l'aripiprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques.
Abilify solution injectable :
Aucun cas de surdosage associé à des effets indésirables n'a été rapporté dans les études cliniques sur Abilify solution injectable. Ce médicament doit être administré avec prudence afin d'éviter toute injection accidentelle dans un vaisseau sanguin. Une surveillance étroite du patient est nécessaire après tout surdosage accidentel confirmé ou suspecté/administration intraveineuse involontaire ; en cas d'apparition de signes ou de symptômes potentiellement graves, une surveillance incluant une surveillance électrocardiographique continue est requise. Le suivi médical et la surveillance doivent se poursuivre jusqu'à la guérison du patient.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, autres antipsychotiques, code ATC : N05AX12.

Mécanisme d'action :

L'efficacité de l'aripiprazole dans la schizophrénie et dans les troubles bipolaires de type I pourrait être due à l'association de son activité agoniste partielle sur le récepteur dopaminergique D2 et sérotoninergique 5-HT1A et de son activité antagoniste sur le récepteur sérotoninergique 5-HT2A. L'aripiprazole a montré des propriétés antagonistes dans des modèles animaux d'hyperactivité dopaminergique et des propriétés agonistes dans des modèles animaux d'hypoactivité dopaminergique. L'aripiprazole a montré une grande affinité in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D2 et D3, sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT2A, et une affinité modérée pour les récepteurs dopaminergiques D4, sérotoninergiques 5-HT2C et 5-HT7, α1-adrénergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a également montré une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et pas d'affinité notable pour les récepteurs muscariniques. Une interaction avec des récepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques peut expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole.

Dans une étude de tomographie par émission de positron chez le volontaire sain, utilisant des doses allant de 0,5 à 30 mg administrées en une prise quotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a entraîné une réduction dose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride (un ligand du récepteur D2/D3) au niveau du noyau caudé et du putamen.

Efficacité et sécurité cliniques :
Agitation dans la schizophrénie et dans les troubles bipolaires de type I avec Abilify solution injectable :
Dans deux études court terme (24 heures) contrôlées versus placebo portant sur 554 patients schizophrènes adultes présentant une agitation et des troubles du comportement, Abilify solution injectable a été associé à une amélioration des symptômes d'agitation/troubles du comportement significativement plus importante comparativement au placebo et similaire à l'halopéridol.
Dans une étude court terme (24 heures) contrôlée versus placebo portant sur 291 patients atteints de troubles bipolaires de type I présentant une agitation et des troubles du comportement, Abilify solution injectable a été associé à une amélioration des symptômes d'agitation/troubles du comportement significativement plus importante comparativement au placebo et similaire au lorazépam.
L'amélioration versus baseline du score moyen à l'échelle PANSS Excitated Component observée à 2 heures, utilisée comme critère principal, était de 5,8 % pour le placebo, 9,6 % pour le lorazépam et 8,7 % pour Abilify solution injectable. Dans des sous-groupes de patients présentant des épisodes bipolaires mixtes ou une agitation sévère, des résultats similaires à ceux observés sur la population totale de l'étude ont été observés mais aucune différence significative n'a pu être établie en raison d'un faible nombre de patients.

Adultes :

Schizophrénie avec Abilify par voie orale :
Dans trois études court terme (4 à 6 semaines) contrôlées versus placebo portant sur 1228 patients adultes schizophrènes présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a montré une amélioration significativement plus importante des symptômes psychotiques comparativement au placebo.
Chez les patients adultes ayant initialement répondu au traitement, l'aripiprazole a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours. Dans une étude contrôlée versus halopéridol, le pourcentage de patients répondeurs avec maintien de la réponse au traitement à 52 semaines était similaire dans les deux groupes (aripiprazole par voie orale 77 % et halopéridol 73 %). Le pourcentage total de patients ayant terminé l'étude était significativement plus élevé chez les patients sous aripiprazole par voie orale (43 %) que chez les patients sous halopéridol par voie orale (30 %). Les scores des échelles utilisées comme critères secondaires, comprenant l'échelle PANSS et l'échelle de dépression de Montgomery et Asberg (MADRS), ont montré une amélioration sous aripiprazole significativement plus importante que sous halopéridol.
Dans une étude contrôlée versus placebo de 26 semaines chez des patients adultes schizophrènes stabilisés, la réduction du taux de rechute a été significativement plus importante dans le groupe aripiprazole par voie orale (34 %) par rapport au groupe placebo (57 %).
Prise de poids :
Dans les études cliniques, l'aripiprazole par voie orale n'a pas provoqué de prise de poids cliniquement significative. Dans une étude internationale de 26 semaines en double aveugle et contrôlée versus olanzapine, ayant porté sur 314 patients adultes schizophrènes et dont le critère principal était la prise de poids, les patients ayant eu une prise de poids d'au moins 7 % (c'est-à-dire une prise de poids d'au moins 5,6 kg pour un poids moyen à l'inclusion d'environ 80,5 kg) étaient significativement moins nombreux sous aripiprazole par voie orale (N = 18, ou 13 % des patients évaluables) comparativement à l'olanzapine par voie orale (N = 45, ou 33 % des patients évaluables).
Paramètres lipidiques :
Dans une analyse poolée des études cliniques contrôlées versus placebo chez l'adulte sur les paramètres lipidiques, il n'a pas été démontré que l'aripiprazole entraînait des modifications cliniquement significatives du taux de cholestérol total, de triglycérides, d'HDL et de LDL.
Prolactine :
Le taux de prolactine a été évalué dans tous les essais de toutes les doses d'aripiprazole (n = 28 242). L'incidence d'une hyperprolactinémie ou augmentation du taux de prolactine sérique chez les patients traités par aripiprazole (0,3 %) a été égale à celle observée avec le placebo (0,2 %). Chez les patients recevant l'aripiprazole, le délai médian de survenue a été de 42 jours et la durée médiane de 34 jours.
L'incidence d'une hypoprolactinémie ou diminution du taux de prolactine sérique chez les patients traités par aripiprazole a été de 0,4 %, contre 0,02 % chez les patients recevant le placebo. Chez les patients recevant l'aripiprazole, le délai médian de survenue a été de 30 jours et la durée médiane de 194 jours.
Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I :
Dans deux études cliniques de 3 semaines à doses flexibles en monothérapie, contrôlées versus placebo, incluant des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, l'aripiprazole a montré une efficacité supérieure au placebo dans la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. Ces études cliniques incluaient des patients avec ou sans caractéristiques psychotiques et avec ou sans cycle rapide.
Dans une étude clinique de 3 semaines à dose fixe en monothérapie, contrôlée versus placebo, incluant des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, l'aripiprazole n'a pas réussi à démontrer une efficacité supérieure au placebo.
Dans deux études cliniques de 12 semaines en monothérapie contrôlées versus placebo et versus substance active chez des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I avec ou sans caractéristiques psychotiques, l'aripiprazole a montré une efficacité supérieure au placebo à la 3e semaine et un maintien de l'efficacité comparable au lithium ou à l'halopéridol à la 12e semaine. L'aripiprazole a également montré une proportion comparable de patients en rémission symptomatique de la manie par rapport au lithium ou à l'halopéridol à la 12e semaine.
Dans une étude clinique de 6 semaines contrôlée versus placebo, incluant des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, avec ou sans caractéristiques psychotiques qui étaient partiellement non répondeurs au lithium ou au valproate en monothérapie pendant 2 semaines à des taux sériques thérapeutiques, l'association d'aripiprazole a eu pour effet une efficacité supérieure au lithium ou au valproate en monothérapie sur la réduction des symptômes maniaques.
Dans une étude clinique de 26 semaines contrôlée versus placebo, suivie d'une phase d'extension de 74 semaines, chez des patients maniaques arrivés au stade de rémission sous aripiprazole pendant une phase de stabilisation, avant la randomisation, l'aripiprazole a montré une supériorité par rapport au placebo dans la prévention des récurrences bipolaires, principalement en prévenant les récidives d'épisodes maniaques mais n'a pas réussi à montrer une supériorité sur le placebo dans la prévention des récidives des épisodes dépressifs.
Lors d'un essai contrôlé versus placebo, sur 52 semaines, mené chez des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I ayant atteint une rémission prolongée (scores totaux Y-MRS et MADRS ≤ 12) sous aripiprazole (10 mg/jour à 30 mg/jour) en association au lithium ou au valproate pendant 12 semaines consécutives, l'association à l'aripiprazole a démontré une supériorité sur le placebo avec une diminution de risque de 46 % (hazard ratio de 0,54) dans la prévention des récidives bipolaires et une diminution de risque de 65 % (hazard ratio de 0,35) dans la prévention des récidives d'épisodes maniaques comparé au placebo en association. L'aripiprazole en association a démontré une supériorité sur le placebo sur le score CGI-BP de sévérité de la maladie (manie), critère d'évaluation secondaire. Dans cet essai, les investigateurs ont assigné aux patients, en ouvert, soit du lithium soit du valproate en monothérapie, afin de déterminer une non-réponse partielle. Les patients étaient stabilisés pendant au moins 12 semaines consécutives avec l'association aripiprazole et le même thymorégulateur. Les patients stabilisés ont ensuite été randomisés afin de continuer le même thymorégulateur avec l'aripiprazole ou le placebo en double aveugle. Quatre sous-groupes de thymorégulateurs ont été évalués pendant la phase randomisée : aripiprazole + lithium ; aripiprazole + valproate ; placebo + lithium ; placebo + valproate. Les taux Kaplan-Meier pour la récidive de tout épisode d'humeur dans le bras des traitements en association étaient de 16 % pour aripiprazole + lithium et de 18 % pour aripiprazole + valproate comparés à 45 % pour placebo + lithium et 19 % pour placebo + valproate.
Population pédiatrique :
  • Schizophrénie chez l'adolescent (aripiprazole forme orale) :
    Dans un essai de 6 semaines contre placebo mené chez 302 patients adolescents schizophrènes (âgés de 13 à 17 ans) présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a été associé à une amélioration statistiquement significative des symptômes psychotiques supérieure au placebo. Dans une sous-analyse de patients adolescents âgés de 15 à 17 ans, représentant 74 % de la population totale incluse, le maintien de l'effet a été observé sur l'essai d'extension de 26 semaines en ouvert.
    Dans un essai de 60 à 89 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo chez des sujets adolescents (n = 146 ; âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, il y avait une différence statistiquement significative du taux de rechute des symptômes psychotiques entre le groupe aripiprazole (19,39 %) et le groupe placebo (37,50 %). La valeur estimée du rapport de risque (RR) était 0,461 (intervalle de confiance à 95 %, 0,242-0,879) dans la population totale. Dans les analyses de sous-groupes, la valeur estimée du RR était 0,495 chez les sujets âgés de 13 à 14 ans par rapport à 0,454 chez ceux âgés de 15 à 17 ans. Toutefois, la valeur estimée du RR pour le groupe plus jeune (13-14 ans) n'était pas précise, reflétant le plus petit nombre de sujets dans ce groupe (aripiprazole, n = 29 ; placebo, n = 12) et l'intervalle de confiance pour cette estimation (allant de 0,151 à 1,628) ne permettait pas de conclure sur la présence d'un effet du traitement. Au contraire, l'intervalle de confiance à 95 % pour le RR dans le sous-groupe plus âgé (aripiprazole, n = 69 ; placebo, n = 36) allait de 0,242 à 0,879 et, par conséquent, il était possible de conclure pour un effet du traitement chez les patients les plus âgés.
  • Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'enfant et l'adolescent (aripiprazole forme orale) :
    L'aripiprazole a été étudié lors d'un essai de 30 semaines contrôlé versus placebo conduit chez 296 enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans), atteints de troubles bipolaires de type I avec des épisodes maniaques ou mixtes accompagnés ou non de caractéristiques psychotiques selon les critères du DSM-IV, et présentant un score YMRS initial ≥ 20. Parmi les patients inclus dans l'analyse principale d'efficacité, 139 patients présentaient un diagnostic de TDAH associé.
    L'aripiprazole a montré une supériorité dans l'évolution du score total YMRS aux 4e et 12e semaines par rapport au placebo. Dans une analyse post hoc, l'amélioration par rapport au placebo a été plus marquée chez les patients présentant une comorbidité de TDAH comparé au groupe sans TDAH, alors qu'il n'y avait pas de différence avec le placebo. L'effet sur la prévention des récidives n'a pas été établi.
    Les événements indésirables les plus fréquents survenus au cours du traitement chez les patients recevant 30 mg d'aripiprazole étaient les troubles extrapyramidaux (28,3 %), la somnolence (27,3 %), les céphalées (23,2 %) et les nausées (14,1 %). La prise moyenne de poids dans un intervalle de traitement de 30 semaines était de 2,9 kg comparé à 0,98 kg chez les patients traités par le placebo.
  • Irritabilité associée à un trouble autistique chez les patients pédiatriques, cf Posologie et Mode d'administration (Abilify formes orales) :
    L'aripiprazole a été étudié chez des patients âgés de 6 à 17 ans à travers 2 études de 8 semaines, contrôlées versus placebo (l'une à dose flexible [2-15 mg/jour] et l'autre à dose fixe [5, 10, ou 15 mg/jour]) et une étude en ouvert de 52 semaines. La dose initiale était de 2 mg/jour, augmentée à 5 mg/jour au bout d'une semaine, puis augmentée par paliers hebdomadaires de 5 mg/jour jusqu'à atteindre la dose requise. Plus de 75 % des patients avaient un âge inférieur à 13 ans. L'aripiprazole a démontré une supériorité statistiquement significative comparativement au placebo sur la sous-échelle « irritabilité » de l'échelle Aberrant Behaviour Checklist. Néanmoins, la pertinence clinique de ces résultats n'a pas été établie. Le profil de tolérance incluait l'évaluation de la prise de poids et des modifications des taux de prolactine. La durée de l'étude de tolérance à long terme était limitée à 52 semaines. Dans les études poolées, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine chez les filles (< 3 ng/ml) et les garçons (< 2 ng/ml), dans le groupe des patients traités par aripiprazole, était respectivement de 27/46 (58,7 %) et de 258/298 (86,6 %). Dans les études contrôlées versus placebo, la prise moyenne de poids était de 0,4 kg pour le bras placebo et de 1,6 kg pour le bras aripiprazole.
    L'aripiprazole a également été étudié lors d'une étude de maintenance au long cours, contrôlée versus placebo. Après une phase de stabilisation par l'aripiprazole (2-15 mg/jour) de 13 à 26 semaines, les patients présentant une réponse stable étaient soit maintenus sous aripiprazole soit recevaient du placebo pendant 16 semaines supplémentaires. Les taux de rechutes selon l'analyse Kaplan-Meier étaient de 35 % pour l'aripiprazole et de 52 % pour le placebo ; le hazard ratio des rechutes au cours des 16 semaines suivantes (aripiprazole/placebo) était de 0,57 (différence statistiquement non significative). La prise de poids moyenne au cours de la phase de stabilisation (jusqu'à 26 semaines) était de 3,2 kg sous aripiprazole, une augmentation moyenne supplémentaire de 2,2 kg pour l'aripiprazole comparativement à 0,6 kg sous placebo était observée au cours de la seconde phase de l'étude (16 semaines). Les symptômes extrapyramidaux étaient majoritairement rapportés durant la phase de stabilisation chez 17 % des patients, dont des tremblements pour 6,5 % des cas.
  • Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette chez les patients pédiatriques, cf Posologie et Mode d'administration (Abilify formes orales) :
    L'efficacité de l'aripiprazole a été étudiée chez des patients pédiatriques atteints du syndrome de Gilles de la Tourette (aripiprazole : n = 99 ; placebo : n = 44) dans une étude randomisée, en double aveugle et contre placebo, d'une durée de 8 semaines, à des doses fixes calculées selon le poids, la fourchette de doses allant de 5 mg/jour à 20 mg/jour et la dose initiale étant de 2 mg. Les patients étaient âgés de 7 à 17 ans et avaient un score total de tics (Total Tic Score) moyen de 30 sur l'échelle de sévérité globale des tics de Yale (Yale Global Tic Severity Scale [TTS-YGTSS]) à la date d'inclusion. Entre l'inclusion et la semaine 8, l'aripiprazole a montré une amélioration sur l'échelle TTS-YGTSS de 13,35 pour le groupe de dose faible (5 ou 10 mg), de 16,94 pour le groupe de dose élevée (10 ou 20 mg), et de 7,09 dans le groupe placebo.
    L'efficacité de l'aripiprazole chez les patients pédiatriques atteints du syndrome de Gilles de la Tourette (aripiprazole : n = 32 ; placebo : n = 29) a également été évaluée à doses flexibles de 2 mg/jour à 20 mg/jour, la dose initiale étant de 2 mg, dans une étude randomisée, en double aveugle et contre placebo, d'une durée de 10 semaines, réalisée en Corée du Sud. Les patients étaient âgés de 6 à 18 ans et leur score moyen initial sur l'échelle TTS-YGTSS était de 29. Une amélioration de 14,97 sur l'échelle TTS-YGTSS a été observée entre l'inclusion et la semaine 10 dans le groupe aripiprazole, et de 9,62 dans le groupe placebo.
    Dans ces deux essais à court terme, la pertinence clinique des résultats d'efficacité n'a pas été établie, compte tenu de la taille de l'effet du traitement par rapport à l'important effet placebo et des effets incertains sur le fonctionnement psychosocial. Aucune donnée à long terme n'est disponible en ce qui concerne l'efficacité et la sécurité de l'aripiprazole dans cette affection fluctuante.
  • L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Abilify dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de la schizophrénie et des troubles bipolaires affectifs (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
  • Abilify formes orales :
    L'aripiprazole est bien absorbé avec un pic plasmatique atteint dans les 3-5 heures après administration. L'aripiprazole subit un métabolisme présystémique minime. La biodisponibilité orale absolue du comprimé est de 87 %. Un repas riche en graisses n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
  • Abilify solution buvable :
    L'aripiprazole est bien absorbé lorsqu'il est administré en solution par voie orale. A doses équivalentes, le pic plasmatique de l'aripiprazole (Cmax) de la solution était un peu plus élevé par rapport aux comprimés, mais l'aire sous la courbe (ASC) était équivalente. Dans une étude de biodisponibilité relative comparant la pharmacocinétique de 30 mg d'aripiprazole en solution buvable à 30 mg d'aripiprazole en comprimé chez des volontaires sains, le rapport des moyennes géométriques de la Cmax entre la solution et le comprimé était de 122 % (n = 30). La pharmacocinétique de l'aripiprazole en dose unique était linéaire et proportionnelle à la dose.
  • Abilify solution injectable :
    L'aripiprazole administré par voie intramusculaire en dose unique chez des sujets sains est bien absorbé et sa biodisponibilité absolue est de 100 %. L'aire sous la courbe de l'aripiprazole dans les 2 heures suivant une injection intramusculaire était plus élevée de 90 % par rapport à l'aire sous la courbe obtenue après la même dose administrée sous forme de comprimé ; l'exposition systémique était généralement similaire entre les 2 formes galéniques. Dans deux études chez les sujets sains, les temps médians des pics de concentrations plasmatiques étaient 1 et 3 heures après administration.
Distribution :
L'aripiprazole est largement distribué dans l'organisme avec un volume apparent de distribution de 4,9 l/kg indiquant une distribution extravasculaire importante. Aux concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole sont liés à plus de 99 % aux protéines plasmatiques, et principalement à l'albumine.
Biotransformation :
L'aripiprazole est largement métabolisé par le foie, principalement par trois voies de biotransformation : la déshydrogénation, l'hydroxylation et la N-déalkylation. D'après les études in vitro, les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la déshydrogénation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole, la N-déalkylation étant catalysée par le CYP3A4. L'aripiprazole est la principale entité présente dans la circulation systémique. A l'état d'équilibre, le métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, représente environ 40 % de l'ASC de l'aripiprazole dans le plasma.
Élimination :
La demi-vie moyenne d'élimination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 et d'environ 146 heures chez les métaboliseurs lents du CYP2D6.
La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg, et est principalement hépatique.
Après administration orale unique de 14C-aripiprazole, environ 27 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et environ 60 % dans les selles. Moins de 1 % d'aripiprazole inchangé a été éliminé dans les urines et approximativement 18 % a été retrouvé inchangé dans les selles.
Population pédiatrique (Abilify formes orales) :
La pharmacocinétique de l'aripiprazole administré par voie orale et du déhydro-aripiprazole chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans était similaire à celle des adultes après correction des différences de poids corporels.
Pharmacocinétique dans les populations particulières :
Patients âgés :
La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets âgés sains et les sujets adultes plus jeunes. De même, aucun effet détectable lié à l'âge n'a été trouvé lors d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.
Sexe :
La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets sains de sexe masculin et ceux de sexe féminin. De même, aucun effet détectable lié au sexe n'a été trouvé lors d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.
Tabagisme :
L'analyse de la population n'a pas révélé d'effet cliniquement significatif lié au tabac sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
Origine ethnique :
L'évaluation pharmacocinétique de population n'a pas montré de différences liées à l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
Insuffisance rénale :
Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole sont similaires chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les sujets sains jeunes.
Insuffisance hépatique :
Une étude en dose unique chez des sujets présentant une cirrhose hépatique de différents degrés (Child-Pugh classes A, B, et C) n'a pas montré d'effet significatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole. Toutefois, cette étude a inclus seulement 3 patients avec une cirrhose du foie de classe C, ce qui est insuffisant pour conclure sur leur capacité métabolique.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

L'administration d'aripiprazole solution injectable a été bien tolérée et n'a pas entraîné de toxicité directe sur les organes chez les rats et les singes après administration répétée à des expositions systémiques (ASC), qui étaient respectivement 15 et 5 fois plus élevées que la dose maximale recommandée chez l'homme de 30 mg par voie intramusculaire. Dans les études de toxicité sur la reproduction par voie intraveineuse, aucun nouveau effet de tolérance n'a été observé après des expositions maternelles à des doses allant jusqu'à 15 (rat) et 29 (lapin) fois la dose chez l'homme de 30 mg.

Les données non cliniques avec l'aripiprazole par voie orale issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement à des doses ou à des expositions largement supérieures à la dose ou à l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets étaient limités ou non significatifs en pratique clinique. Ces effets comprenaient une toxicité corticosurrénalienne dose-dépendante (accumulation de pigments de lipofuscine et/ou perte de cellules parenchymateuses) chez le rat après 104 semaines pour des doses allant de 20 à 60 mg/kg/jour (3 à 10 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme) et une augmentation des carcinomes corticosurrénaliens et des complexes adénomes/carcinomes corticosurrénaliens chez la rate pour une dose à 60 mg/kg/jour (10 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme). La plus haute exposition non oncogène chez la rate a été 7 fois l'exposition chez l'homme à la dose recommandée.

De plus, il a été observé une lithiase du cholédoque suite à la précipitation des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile du singe après administration orale répétée de doses allant de 25 à 125 mg/kg/jour (1 à 3 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme ou 16 à 81 fois la dose maximale recommandée chez l'homme exprimée en mg/m2). Toutefois, les concentrations des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile humaine à la dose la plus forte proposée, 30 mg par jour, étaient inférieurs ou égales à 6 % des concentrations biliaires retrouvées chez les singes inclus dans l'étude de 39 semaines et étaient bien en deçà (6 %) de leurs limites de solubilité in vitro.

Dans des études à dose répétée menées chez le rat et le chien juvéniles, le profil toxicologique de l'aripiprazole était comparable à celui observé chez l'animal adulte et aucune neurotoxicité ou aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé.

L'aripiprazole a été considéré non génotoxique sur la base des résultats d'une batterie d'études standards de génotoxicité. L'aripiprazole n'a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité de la reproduction. Une toxicité sur le développement, comprenant un retard dose-dépendant de l'ossification fœtale et d'éventuels effets tératogènes, a été observée chez les rats pour des doses correspondant à une exposition infrathérapeutique (basée sur l'ASC) et chez les lapins pour des doses correspondant à une exposition égale à 3 et 11 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme. Une toxicité maternelle a été observée à des doses similaires à celles responsables de la toxicité sur le développement.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 
Abilify solution buvable :
La solution buvable ne doit pas être diluée dans d'autres liquides ou mélangée avec des aliments avant son administration.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Abilify comprimé et comprimé orodispersible :
Durée de conservation :
3 ans.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
Abilify solution buvable :
Durée de conservation :
3 ans.
Pas de précautions particulières de conservation.
Après première ouverture : 6 mois.
Abilify solution injectable :
Durée de conservation :
18 mois.
A conserver dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Après ouverture :
Utiliser le produit immédiatement.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMMEU/1/04/276/002 ; CIP 3400936406971 (cp 5 mg).
EU/1/04/276/007 ; CIP 3400936407343 (cp 10 mg).
EU/1/04/276/012 ; CIP 3400936407862 (cp 15 mg).
EU/1/04/276/025 ; CIP 3400936921450 (cp orodispers 10 mg).
EU/1/04/276/028 ; CIP 3400936921740 (cp orodispers 15 mg).
EU/1/04/276/034 ; CIP 3400937329798 (1 fl sol buv).
EU/1/04/276/036 ; CIP 3400937777698 (1 fl sol inj).
RCP révisés le 29.04.2019.
  
Prix :24,92 euros (28 comprimés à 5 mg).
24,92 euros (28 comprimés à 10 mg).
24,92 euros (28 comprimés à 15 mg).
24,92 euros (28 comprimés orodispersibles à 10 mg).
24,92 euros (28 comprimés orodispersibles à 15 mg).
45,39 euros (flacon de 150 ml de solution buvable à 1 mg/ml).
Comprimés, comprimés orodispersibles et solution buvable : Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Solution injectable : Collect.

Titulaire de l'AMM : Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V., Herikerbergweg 292, 1101 CT, Amsterdam, Pays-Bas.

Responsable de la mise sur le marché :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié