XYREM 500 mg/ml sol buv

Mise à jour : 09 Juin 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Neurologie : Narcolepsie (Oxybate de sodium)
Classification ATC :
SYSTEME NERVEUX : AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX - AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX : AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX (SODIUM OXYBATE)
Statut
Commercialisé
Excipients : eau purifiée, acide malique, sodium hydroxyde
Excipients à effet notoire :
EEN avec dose seuil : sodium
AMM3702352
Présentation(s)XYREM 500 mg/ml S buv Fl/180ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution buvable à 500 mg/mL (claire à légèrement opalescente) :  Flacon de 240 mL contenant 180 mL de solution, avec un adaptateur + 1 seringue graduée de 0,25 g en 0,25 g + 2 godets doseurs de 90 mL et 2 bouchons sécurité enfant, boîte unitaire.

Composition


COMPOSITION 
 p mL
Oxybate de sodium 
500 mg
Excipients : eau purifiée, acide malique et hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).

Teneur en sodium : 0,82 g pour une dose de 4,5 g/jour ; 1,6 g pour une dose de 9 g/jour.

Indications


DCINDICATIONS 
Traitement de la narcolepsie chez les patients adultes présentant une cataplexie.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène, mais un effet embryolétal a été observé au cours des études chez le rat et le lapin (cf Sécurité préclinique).

Des données provenant d'un nombre limité de femmes enceintes exposées durant le premier trimestre de la grossesse indiquent la possibilité d'un risque accru d'avortement spontané. A ce jour, il n'y a pas d'autres données épidémiologiques pertinentes disponibles.

Les données limitées chez les femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ni de toxicité fœtale/néonatale de l'oxybate de sodium.

L'oxybate de sodium n'est pas recommandé pendant la grossesse.


Allaitement :

L'oxybate de sodium et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Des modifications de la structure du sommeil ont été observées chez les nourrissons allaités de mères exposées, ce qui pourrait être compatible avec les effets de l'oxybate de sodium sur le système nerveux. L'oxybate de sodium ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité :

Il n'existe pas de données sur les effets de l'oxybate de sodium sur la fertilité. Les études chez les rats mâles et femelles à des doses de GHB allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable sur la fertilité.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
L'oxybate de sodium a un retentissement majeur sur la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Pendant au minimum 6 heures après la prise d'oxybate de sodium, les patients ne doivent pas entreprendre d'activités nécessitant vigilance ou coordination motrice, telles que l'utilisation de machines ou la conduite automobile.
Quand les patients commencent à prendre de l'oxybate de sodium et jusqu'à ce qu'ils sachent si le médicament a encore des effets le jour suivant, ils devront être très prudents lors de la conduite d'un véhicule, la manipulation d'une machine lourde ou la réalisation d'une tâche pouvant être dangereuse ou nécessitant une vigilance complète.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Les données sur les signes et les symptômes associés à un surdosage avec l'oxybate de sodium sont limitées. La plupart des données proviennent de l'utilisation illicite du GHB. L'oxybate de sodium est le sel sodique du GHB. Les manifestations associées au syndrome de sevrage ont été observées en dehors des doses thérapeutiques.

Symptômes :
Les patients ont présenté des degrés divers d'altération de la conscience pouvant fluctuer rapidement entre un état confusionnel agité, agressif avec ataxie et un coma. Des vomissements (même avec une conscience altérée), des sueurs, des céphalées et une altération des capacités psychomotrices peuvent être observés. Une vision trouble a été rapportée. Un coma profond a été observé à fortes doses. Des myoclonies et des crises tonicocloniques ont été rapportées. Des cas d'altération du rythme et de l'amplitude de la respiration et de dépression respiratoire mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant intubation et ventilation, ont été rapportés. Respiration de Cheyne-Stokes et apnée ont été observées.
Bradycardie et hypothermie peuvent accompagner une perte de conscience ainsi qu'une hypotonie musculaire sans perte des réflexes ostéotendineux. La bradycardie a bien répondu à une administration intraveineuse d'atropine. Des cas d'hypernatrémie avec alcalose métabolique ont été rapportés dans le cadre d'une administration concomitante de NaCl par perfusion.
Prise en charge :
Un lavage gastrique peut être envisagé si l'ingestion d'autres produits est suspectée. En raison de la possibilité de vomissements en présence d'une altération de la conscience, la mise en position de sécurité (en décubitus latéral gauche) et une protection des voies aériennes par intubation peuvent être justifiées. Malgré la possibilité d'absence de réflexe pharyngé chez les patients en coma profond, les patients inconscients peuvent devenir agressifs au moment de l'intubation, une séquence d'induction rapide (sans l'usage de sédatifs) doit être envisagée.
Aucune régression des effets dépresseurs centraux de l'oxybate de sodium ne peut être attendue avec l'administration de flumazénil. Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de naloxone dans le traitement d'un surdosage avec le GHB. L'utilisation de l'hémodialyse ou de toute autre forme d'épuration extracorporelle n'a pas été étudiée en cas de surdosage par l'oxybate de sodium. Cependant, en raison du métabolisme rapide de l'oxybate de sodium, ces mesures ne sont pas justifiées.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système nerveux (code ATC : N07XX04).

L'oxybate de sodium est un dépresseur du système nerveux central qui réduit la somnolence diurne excessive et la cataplexie chez les patients narcoleptiques et modifie l'architecture du sommeil en réduisant le sommeil de nuit fragmenté. Le mécanisme d'action précis de l'oxybate de sodium n'est pas connu ; cependant, l'oxybate de sodium agirait en favorisant le sommeil à ondes lentes (delta) et en consolidant la durée du sommeil nocturne. L'oxybate de sodium administré avant le sommeil nocturne augmente la durée du sommeil des stades 3 et 4 ainsi que la latence du sommeil tandis qu'il réduit la fréquence des épisodes d'endormissement en sommeil paradoxal (SOREMPs). D'autres mécanismes restant à élucider pourraient également être impliqués. Selon les données des essais cliniques, plus de 80 % des patients ont maintenu l'utilisation d'un stimulant en association.

L'efficacité de l'oxybate de sodium dans le traitement des symptômes de la narcolepsie a été établie au cours de quatre essais multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo en groupes parallèles (essais 1, 2, 3 et 4) chez des patients narcoleptiques ayant une cataplexie sauf pour l'essai 2 où la cataplexie n'était pas un critère d'inclusion. L'association d'un stimulant était autorisée dans toutes les études (sauf pour la phase de traitement actif de l'essai 2) ; les antidépresseurs étaient supprimés avant le traitement actif dans tous les essais à l'exception de l'essai 2. Dans chaque étude, la dose quotidienne était divisée en 2 doses égales. Chaque nuit, la première dose était prise au moment du coucher et la deuxième dose 2,5 à 4 heures plus tard.


Tableau 1 : Résumé des essais cliniques réalisés avec l'oxybate de sodium pour le traitement de la narcolepsie
EssaiEfficacité primaireNEfficacité secondaireDuréeTraitement actif et dose (g/j)
Essai 1EDS (ESS) ; CGIc246MWT/architecture du sommeil/cataplexie/sommes/FOSQ8 semXyrem : 4,5-9
Essai 2EDS (MWT)231Architecture du sommeil/ESS/ CGIc/sommes8 semXyrem : 6-9
Modafinil : 0,2-0,6
Essai 3cataplexie136EDS (ESS)/CGIc/sommes4 semXyrem : 3-9
Essai 4cataplexie55aucun4 semXyrem : 3-9

EDS : somnolence diurne excessive ; ESS : échelle de sommeil d'Epworth ; MWT : test du maintien d'éveil ; sommes : nombre de sommes inattendus pendant la journée ; CGIc : impression clinique globale de changement ; FOSQ : résultats fonctionnels du questionnaire de sommeil.

L'essai 1 a inclus 246 patients narcoleptiques avec une période d'une semaine de titration. Les mesures primaires de l'efficacité étaient des modifications de la somnolence diurne excessive mesurées par l'échelle de sommeil d'Epworth (ESS) et la modification de la sévérité globale des symptômes de narcolepsie du patient évaluée par l'investigateur utilisant l'impression clinique globale de changement (CGIc).


Tableau 2 : Résumé de l'ESS dans l'Essai 1
Échelle de sommeil Epworth (ESS de 0 à 24)
Groupe de dose [g/j (n)]Valeur de référenceEndpointChangement médian par rapport à la valeur de référenceChangement par rapport à la valeur de référence comparativement au placebo (p-valeur)
Placebo (60)17,316,7- 0,5-
4,5 (68)17,515,7- 1,00,119
6 (63) 17,915,3- 2,00,001
9 (55)17,913,1- 2,0< 0,001

Tableau 3 : Résumé de la CGIc de l'Essai 1
Impression clinique globale de changement (CGIc)
Groupe de dose [g/j (n)]Répondeurs*
N
(%)
Changement par rapport à la valeur de référence comparativement au placebo (p-valeur)
Placebo (60)13 (21,7)-
4,5 (68)32 (47,1)0,002
6 (63)30 (47,6)< 0,001
9 (55)30 (54,4)< 0,001
* Les données de la CGIc ont été analysées en définissant les répondeurs comme étant les patients très améliorés ou bien améliorés.

L'essai 2 a comparé les effets de l'administration orale de l'oxybate de sodium, du modafinil et de l'association oxybate de sodium + modafinil au placebo dans le traitement de la somnolence diurne de la narcolepsie. Durant les 8 semaines de double aveugle, les patients prenaient du modafinil à une dose déterminée ou l'équivalent placebo. La dose d'oxybate de sodium ou de placebo était de 6 g/jour pendant les 4 premières semaines et était augmentée à 9 g/jour pendant les 4 semaines restantes. Le critère primaire d'efficacité était la somnolence diurne excessive mesurée par une réponse objective au test du maintien d'éveil (MWT).


Tableau 4 : Résumé du MWT de l'Essai 2
Essai 2
Groupe de doseValeur de référenceEndpointChangement moyen par rapport à la valeur de référenceEndpoint comparé au placebo
Placebo (56)9,96,9- 2,7-
Oxybate de sodium (55)11,511,30,16< 0,001
Modafinil (63)10,59,8- 0,60,004
Oxybate de sodium + modafinil (57)10,412,72,3< 0,001

L'essai 3 a inclus 136 patients narcoleptiques présentant une cataplexie modérée à sévère (médiane de 21 attaques de cataplexie par semaine) à la valeur de référence. Le critère d'efficacité primaire dans cet essai était la fréquence des attaques de cataplexie.


Tableau 5 : Résumé des résultats de l'Essai 3
DoseNb de sujetsAttaques de cataplexie
Valeur de référenceChangement médian par rapport à la valeur de référenceChangement par rapport à la valeur de référence comparé au placebo (p-valeur)
Essai 3Valeur médiane des attaques/semaine
Placebo3320,5- 4-
3,0 g/jour3320,0- 70,5235
6,0 g/jour3123,0- 100,0529
9,0 g/jour3323,5- 160,0008

L'essai 4 a inclus 55 patients narcoleptiques qui ont pris de l'oxybate de sodium en ouvert pendant 7 à 44 mois. Les patients étaient randomisés pour poursuivre le traitement par l'oxybate de sodium à dose stable ou par du placebo. L'essai 4 était destiné à évaluer spécifiquement l'efficacité en continu de l'oxybate de sodium après une longue utilisation. Le critère primaire d'efficacité dans cet essai était la fréquence des attaques de cataplexie.


Tableau 6 : Résumé des résultats de l'Essai 4
GroupeNb de sujetsAttaques de cataplexie
Valeur de référenceChangement médian par rapport à la valeur de référenceChangement par rapport à la valeur de référence comparé au placebo (p-valeur)
Essai 4Valeur médiane des attaques/2 semaines
Placebo294,021,0-
Oxybate de sodium261,90< 0,001

Dans l'essai 4, la réponse était similaire en nombre pour les patients traités aux doses de 6 à 9 g/jour, mais aucun effet n'a été mis en évidence chez les patients traités à des doses inférieures à 6 g/jour.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

L'absorption de l'oxybate de sodium est rapide et presque complète après administration orale ; elle est retardée et diminuée par un repas riche en graisses. L'oxybate de sodium est éliminé principalement par métabolisme avec une demi-vie de 0,5 à 1 heure. La pharmacocinétique n'est pas linéaire ; l'aire sous la courbe (AUC) est multipliée par 3,8 lorsque la dose est doublée de 4,5 g à 9 g. La pharmacocinétique n'est pas modifiée lors de prises répétées.

Absorption :
L'oxybate de sodium est absorbé rapidement après administration orale avec une biodisponibilité absolue d'environ 88 %. Les pics moyens de concentrations plasmatiques (1er et 2e pics) ont été respectivement de 78 et 142 µg/mL après administration d'une dose quotidienne de 9 g répartie en deux prises équivalentes à 4 heures d'intervalle. Dans 8 études pharmacocinétiques, le temps moyen d'atteinte du pic plasmatique (Tmax) a varié de 0,5 à 2 heures. Après administration orale, les taux plasmatiques en oxybate de sodium augmentent plus que proportionnellement avec la dose. Des doses uniques supérieures à 4,5 g n'ont pas été étudiées. L'administration d'oxybate de sodium immédiatement après un repas riche en graisses entraîne un retard d'absorption (augmentation du Tmax moyen de 0,75 h à 2 h) ainsi qu'une réduction du pic plasmatique (Cmax) de 58 % en moyenne et de l'exposition systémique (AUC) de 37 %.
Distribution :
L'oxybate de sodium est un composé hydrophile avec un volume apparent de distribution moyen de 190-384 mL/kg. Pour des concentrations en oxybate de sodium allant de 3 à 300 µg/mL, moins de 1 % est lié aux protéines plasmatiques.
Biotransformation :
Les études chez l'animal montrent que le métabolisme est la principale voie d'élimination de l'oxybate de sodium ; avec production de dioxyde de carbone et d'eau par le cycle de l'acide tricarboxylique (Krebs) et secondairement par ß-oxydation. La voie principale fait intervenir une enzyme cytosolique liée au NADP+, la GHB déshydrogénase catalysant la transformation de l'oxybate de sodium en semi-aldéhyde succinique qui est métabolisé ensuite en acide succinique par la déshydrogénase semi-aldéhyde succinique. L'acide succinique entre dans le cycle de Krebs où il est métabolisé en dioxyde de carbone et en eau. Une seconde enzyme oxydoréductase mitochondriale, une transhydrogénase, catalyse également la transformation de l'oxybate de sodium en semi-aldéhyde succinique en présence d'α-cétoglutarate. Une autre voie fait intervenir une ß-oxydation et le 3,4-dihydroxybutyrate pour conduire à la formation d'acétyl-CoA ; l'acétyl-CoA entre dans le cycle de l'acide citrique pour conduire à la formation de gaz carbonique et d'eau. Aucun métabolite actif n'a été identifié.
Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains poolés ont montré que l'oxybate de sodium n'inhibe pas de façon significative l'activité des isoenzymes humaines CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A jusqu'à une concentration de 3 mM (378 µg/mL). Ces taux sont bien supérieurs aux taux atteints avec des doses thérapeutiques.
Élimination :
L'élimination de l'oxybate de sodium se fait presque entièrement par biotransformation en dioxyde de carbone, éliminé ensuite par expiration. En moyenne, moins de 5 % sont éliminés sous forme inchangée dans l'urine 6 à 8 heures après administration. L'excrétion fécale est négligeable.
Patients âgés :
La pharmacocinétique de l'oxybate de sodium étudiée chez un nombre limité de patients âgés de plus de 65 ans n'a pas été différente de celle observée chez des patients âgés de moins de 65 ans.
Population pédiatrique :
La pharmacocinétique de l'oxybate de sodium chez les patients de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.
Insuffisance rénale :
Le rein n'intervenant pas de façon significative dans l'excrétion de l'oxybate de sodium, aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patients présentant une atteinte rénale ; aucun effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'oxybate de sodium n'est attendu.
Insuffisance hépatique :
L'oxybate de sodium subit un métabolisme présystémique significatif (premier passage hépatique).
Après administration d'une dose orale unique de 25 mg/kg, l'AUC est multipliée par deux chez le patient cirrhotique, la clairance orale apparente passe de 9,1 chez le volontaire sain à 4,5 mL/min/kg chez le patients de classe A (sans ascite) et à 4,1 mL/min/kg chez le patient de classe C (avec ascite). La demi-vie d'élimination est significativement augmentée chez les patients de classe C et de classe A comparativement aux sujets témoins (t½ moyenne de 59 et 32 versus 22 minutes). Chez les patients présentant une dysfonction hépatique, la dose initiale d'oxybate de sodium sera réduite de moitié et les réponses aux augmentations de dose seront suivies avec attention (cf Posologie et Mode d'administration).
Ethnie :
Les effets du métabolisme de l'oxybate de sodium dans les différents groupes ethniques n'ont pas été évalués.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

L'administration répétée d'oxybate de sodium chez le rat (90 jours et 26 semaines) et chez le chien (52 semaines) n'a pas mis en évidence de modifications significatives des paramètres biochimiques et d'altérations micro et macroscopiques. Les signes cliniques attribuables au traitement ont été principalement une sédation, une diminution de la consommation alimentaire, ainsi que des modifications secondaires du poids corporel, augmentation du poids corporel et du poids des organes. L'exposition des rats et des chiens à la NOEL était plus faible (~ 50 %) que chez l'homme. L'oxybate de sodium n'a été ni mutagène ni clastogène lors des études in vitro et in vivo.

La gamma-butyrolactone, un des précurseurs du GHB testé chez le rat à des doses équivalentes à celles attendues chez l'homme (1,21-1,64 fois) a été considérée (classification NTP) comme non carcinogène chez le rat et possiblement carcinogène chez la souris, en raison d'une légère augmentation du nombre des phéochromocytomes, difficilement interprétable du fait d'une mortalité importante dans le groupe exposé aux fortes doses. Dans une étude de carcinogénicité chez le rat, aucune tumeur attribuée à l'oxybate de sodium n'a été mise en évidence.

Le GHB n'a pas eu d'effet sur l'accouplement, la fertilité et sur le spermogramme ; il n'a pas provoqué de toxicité embryofœtale chez des rates exposées à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour de GHB (1,64 fois l'exposition humaine calculée chez des rates non gestantes). La mortalité périnatale a été augmentée et le poids moyen des petits exposés à la plus forte dose durant la lactation a été diminué. La relation entre ces effets sur le développement et une toxicité chez la mère n'a pas pu être établie. Chez le lapin, une légère fœtotoxicité a été observée.

Des études ont montré que le GHB induit une sensation qui ressemble à celle produite par l'alcool, la morphine et certains médicaments GABA-mimétiques. Les études d'auto-administration chez le rat, la souris et le singe ont donné des résultats contradictoires, alors que la tolérance au GHB ainsi que la tolérance croisée à l'alcool et au baclofène ont été clairement établies chez les rongeurs.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
5 ans.
Pas de précautions particulières de conservation.
Après 1re ouverture :
40 jours.
Après dilution dans les godets doseurs, la préparation doit être utilisée dans les 24 heures.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigence particulière.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
STUPÉFIANTS  ; prescription limitée à 28 jours.
Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.
Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie et aux médecins exerçant dans les centres du sommeil.
Renouvellement non restreint.

AMMEU/1/05/312/001 ; CIP 3400937023528 (RCP rév 02.04.2020).
Collect.

Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.

Titulaire de l'AMM : UCB Pharma SA, Allée de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles, Belgique.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié