KENZEN 32 mg cp séc

Mise à jour : 01 Février 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cardiologie - Angéiologie : Antihypertenseurs : Antagonistes de l'angiotensine II : Candésartan - Insuffisance cardiaque : Antagonistes de l'angiotensine II (Candésartan)
Classification ATC :
SYSTEME CARDIOVASCULAIRE : MEDICAMENTS AGISSANT SUR LE SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE - INHIBITEURS DES RECEPTEURS DE L'ANGIOTENSINE II NON ASSOCIES : INHIBITEURS DES RECEPTEURS DE L'ANGIOTENSINE II NON ASSOCIES (CANDESARTAN)
Statut
Commercialisé
Excipients : carmellose calcique, hyprolose, magnésium stéarate, amidon de maïs, macrogol 8000
Colorant (excipient) : fer rouge oxyde
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM3695103
Présentation(s)KENZEN 32 mg Cpr séc Plq/30
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé sécable à 4 mg (rond, blanc, présente une barre de cassure* sur chaque face) et à 32 mg (rond, rose clair, à faces convexes avec « 32 » gravé sur l'une des faces, présente une barre de cassure* sur l'autre face) :  Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé sécable à 8 mg (rond, rose pâle, présente une barre de cassure* sur chaque face) et à 16 mg (rond, rose clair, avec une face convexe et une face plate, gravé « 16 » sur la face convexe, présente une barre de cassure* sur la face plate) :  Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.

* Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Candésartan cilexetil 
4 mg
ou8 mg
ou16 mg
ou32 mg
Excipients : carmellose calcique, hyprolose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, amidon de maïs, macrogol 8000 ; oxyde de fer rouge E 172 (cp à 8 mg, à 16 mg et à 32 mg).

Excipient à effet notoire : lactose.

Indications


DCINDICATIONS 
Kenzen est indiqué dans :

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

L'utilisation d'ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).


Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peut être exclue. Il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées disponibles concernant le risque d'utilisation des ARAII ; cependant, un risque similaire aux IEC peut exister pour cette classe de médicaments. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie), cf Sécurité préclinique. En cas d'exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).


Allaitement :

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de Kenzen au cours de l'allaitement, Kenzen est déconseillé ; il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, en particulier chez le nouveau-né ou le prématuré.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Aucune étude n'a été réalisée sur les effets du candésartan sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, la survenue occasionnelle de vertiges ou de fatigue au cours du traitement avec Kenzen doit être prise en compte.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Symptômes :
Les manifestations attendues d'un surdosage sont une hypotension symptomatique et des vertiges, en rapport avec l'activité pharmacologique. Les rapports de cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg de candésartan cilexetil) chez l'adulte indiquent que les patients se sont rétablis sans incident particulier.
Conduite à tenir :
En cas d'hypotension symptomatique, un traitement symptomatique doit être instauré et les signes vitaux doivent être surveillés. Le patient doit être placé en position allongée, les jambes surélevées. Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit être augmenté en perfusant par exemple une solution saline isotonique. Des médicaments sympathomimétiques peuvent être administrés si les mesures précédentes ne sont pas suffisantes.
Le candésartan n'est pas éliminé par hémodialyse.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (code ATC : C09CA06).

Mécanisme d'action :

L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la physiopathologie de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et d'autres affections cardiovasculaires. Elle participe également à la pathogenèse de l'hypertrophie et des dommages des organes cibles. Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II tels que la vasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostase hydrosodée et la stimulation de la croissance cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT1).

Effets pharmacodynamiques :

Le candésartan cilexetil est une prodrogue adaptée à la prise orale. Il est rapidement transformé, après administration orale, en candésartan, le principe actif, par hydrolyse d'un groupement ester au cours de l'absorption gastro-intestinale. Le candésartan est un ARA II, sélectif des récepteurs AT1, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activité agoniste.

Le candésartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Il n'y a aucun effet sur l'enzyme de conversion et il n'entraîne aucune potentialisation de la bradykinine ou de la substance P. Dans des essais cliniques contrôlés comparant le candésartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la toux a été plus faible chez les patients traités par candésartan cilexetil. Le candésartan n'agit sur aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulation cardiovasculaire. L'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) se traduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II, et par une diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.

Efficacité et sécurité clinique :
Hypertension artérielle :
Dans l'hypertension artérielle, le candésartan entraîne une réduction dose-dépendante prolongée de la pression artérielle. L'activité antihypertensive est due à la diminution des résistances périphériques systémiques, sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y a pas d'hypotension importante ou exagérée après administration de la première dose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement.
Après administration d'une dose unique de candésartan cilexetil, l'effet antihypertenseur survient généralement dans les 2 heures. En traitement continu, la réduction maximale de la pression artérielle, quelle que soit la dose, est généralement atteinte dans les 4 semaines et se maintient au cours du traitement prolongé. Selon une méta-analyse, l'effet additif moyen d'une augmentation de la dose de 16 mg à 32 mg une fois par jour est faible. En tenant compte de la variabilité interindividuelle, un effet supérieur à la moyenne est à prévoir chez certains patients. Administré une fois par jour, le candésartan cilexetil entraîne une réduction efficace et régulière de la pression artérielle sur 24 heures avec peu d'écart entre les effets maximal et minimal dans l'intervalle de doses. L'effet antihypertenseur et la tolérance du candésartan et du losartan ont été comparés dans deux études randomisées en double aveugle, incluant un total de 1268 patients présentant une hypertension légère à modérée. La réduction de la pression artérielle au nadir (systolique/diastolique) a été de 13,1/10,5 mmHg avec le candésartan cilexetil 32 mg une fois par jour et de 10,0/8,7 mmHg avec le losartan potassique 100 mg une fois par jour (différence de réduction de la pression artérielle de 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).
Lorsque le candésartan cilexetil est associé à l'hydrochlorothiazide, les effets hypotenseurs sont additifs. Une augmentation de l'effet antihypertenseur est également observée lorsque le candésartan cilexetil est associé à l'amlodipine ou à la félodipine.
Les médicaments qui bloquent le système rénine-angiotensine-aldostérone ont un effet antihypertenseur moins prononcé chez les patients noirs (généralement une population à rénine basse) que chez les patients non noirs. C'est également le cas pour le candésartan. Dans un essai clinique en ouvert de 5156 patients souffrant d'hypertension diastolique, la réduction de la pression artérielle pendant un traitement par le candésartan a été significativement plus faible chez les patients noirs que chez les patients non noirs (14,4/10,3 mmHg contre 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).
Le candésartan augmente le flux sanguin rénal et maintient ou augmente le taux de filtration glomérulaire tandis que la résistance vasculaire rénale et la fraction de filtration sont diminuées. Dans un essai clinique de 3 mois chez des patients hypertendus atteints de diabète de type 2 et de microalbuminurie, le traitement antihypertenseur par le candésartan cilexetil a réduit la sécrétion urinaire d'albumine (rapport albumine/créatinine, moyenne de 30 %, intervalle de confiance [IC] à 95 % de 15 à 42 %). Il n'existe actuellement aucune donnée sur l'effet du candésartan sur l'évolution de la néphropathie diabétique.
Les effets du candésartan cilexetil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de 12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire ont été évalués dans un essai clinique randomisé de 4937 patients âgés (de 70 à 89 ans ; 21 % âgés de 80 ans ou plus) présentant une hypertension légère à modérée qui ont été suivis pendant une durée moyenne de 3,7 ans (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Les patients recevaient du candésartan cilexetil ou un placebo en addition à un autre traitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle a été réduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupe candésartan, et de 167/90 à 149/82 mmHg dans le groupe témoin. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour le critère principal d'évaluation (mortalité cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral non mortel et infarctus du myocarde non mortel). 26,7 événements pour 1000 patients-années ont été mis en évidence dans le groupe candésartan contre 30,0 événements pour 1000 patients-années dans le groupe témoin (risque relatif 0,89, IC à 95 % de 0,75 à 1,06, p = 0,19).
L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]).
L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même, les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Population pédiatrique - hypertension :
Les effets antihypertenseurs du candésartan ont été évalués chez les enfants hypertendus âgés de 1 à 6 ans et de 6 à 17 ans dans deux études randomisées, en double aveugle, multicentriques, effet-dose, durant 4 semaines.
Chez les enfants âgés de 1 à 6 ans, 93 patients, dont 74 % avaient une maladie rénale, ont été randomisés pour recevoir une dose de candésartan cilexetil en suspension buvable de 0,05, 0,20 ou 0,40 mg/kg une fois par jour. La principale méthode d'analyse était la pente de la variation de la pression artérielle systolique (PAS) en fonction de la dose. La PAS et la pression artérielle diastolique (PAD) diminuaient de 6,0 à 5,2 et de 12,0 à 11,1 mmHg par rapport à la base pour les trois doses de candésartan cilexetil. Cependant, en l'absence de groupe placebo, la véritable ampleur de l'effet sur la pression artérielle reste incertaine, ce qui rend difficile l'évaluation concluante de la balance bénéfice/risque dans le groupe de cet âge.
Chez les enfants âgés de 6 à 17 ans, 240 patients ont été randomisés pour recevoir un placebo, des doses faibles, moyennes ou élevées de candésartan cilexetil dans un ratio 1 :2 :2 :2. Chez les patients de moins de 50 kg, les doses de candésartan cilexetil étaient de 2, 8 ou 16 mg une fois par jour. Chez les enfants de plus de 50 kg, les doses de candésartan cilexetil étaient de 4, 16 ou 32 mg une fois par jour. Le candésartan à des doses poolées a réduit la PAS à 10,2 mmHg (p < 0,0001) et la PAD (p = 0,0029) à 6,6 mmHg. Dans le groupe placebo, il y avait aussi une réduction de 3,7 mmHg de la PAS (p = 0,0074) et de 1,80 mmHg de la PAD (p = 0,0992). Malgré un important effet placebo, toutes les doses individuelles de candésartan (et toutes les doses poolées) ont été significativement supérieures au placebo. La réponse maximum de réduction de la pression artérielle chez l'enfant de moins et de plus de 50 kg a été atteinte à une dose de 8 mg et de 16 mg respectivement et a atteint un plateau ensuite. Parmi les patients recrutés, 47 % étaient noirs et 29 % étaient des femmes ; la moyenne d'âge ± l'écart-type était de 12,9 ± 2,6 ans.
Chez les enfants âgés de 6 à 17 ans, il y avait une tendance à effet moindre sur la pression sanguine chez les patients noirs comparés aux patients non noirs.
Insuffisance cardiaque :

Le traitement par le candésartan cilexetil réduit la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations liées à l'insuffisance cardiaque et améliore les symptômes des patients présentant une dysfonction systolique ventriculaire gauche, comme démontré dans le programme d'études CHARM (Candesartan in Heart Failure - Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity).

Ce programme d'essais en double aveugle, contrôlés versus placebo conduit chez des patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (ICC) de classe fonctionnelle II à IV de la NYHA était constitué de trois études distinctes : CHARM-Alternative (n = 2028) chez des patients ayant une FEVG ≤ 40 % non traités par IEC en raison d'une intolérance (essentiellement en raison de la toux, 72 %), CHARM-Added (n = 2548) chez des patients ayant une FEVG ≤ 40 % traités par IEC et CHARM-Preserved (n = 3023) chez des patients ayant une FEVG > 40 %. Les patients bénéficiant d'un traitement optimal de leur ICC au début de l'étude ont été randomisés pour recevoir un placebo ou du candésartan cilexetil (dose allant de 4 mg ou 8 mg une fois par jour jusqu'à 32 mg une fois par jour ou jusqu'à la plus forte dose tolérée, dose moyenne de 24 mg) et ont été suivis pendant une durée médiane de 37,7 mois. Après 6 mois de traitement, 63 % des patients qui prenaient toujours du candésartan cilexetil (89 %) recevaient la dose cible de 32 mg.

Dans l'étude CHARM-Alternative, le critère principal composite de mortalité cardiovasculaire ou première hospitalisation pour ICC a été significativement réduit avec le candésartan par rapport au placebo, risque relatif RR 0,77 (IC 95 % de 0,67 à 0,89, p < 0,001). Ceci correspond à une diminution du risque relatif de 23 %. Le critère principal est survenu chez 33 % des patients sous candésartan (IC à 95 % de 30,1 à 36,0) et 40 % des patients sous placebo (IC à 95 % de 37,0 à 43,1), la différence absolue était de 7,0 % (IC à 95 % de 11,2 à 2,8). Pour éviter la survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire ou d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque, 14 patients ont dû être traités pendant la durée de l'étude. Le critère composite de mortalité toutes causes ou première hospitalisation pour ICC était significativement réduit avec le candésartan, RR 0,80 (IC à 95 % de 0,70 à 0,92, p = 0,001). Le critère principal est survenu chez 36,6 % des patients sous candésartan (IC à 95 % de 33,7 à 39,7) et 42,7 % des patients sous placebo (IC à 95 % de 39,6 à 45,8), la différence absolue était de 6,0 % (IC à 95 % de 10,3 à 1,8). Les deux composantes de ces critères d'évaluation composite, mortalité et morbidité (hospitalisation pour ICC) ont contribué aux effets favorables du candésartan. Le traitement par le candésartan cilexetil a entraîné une amélioration de la classe fonctionnelle NYHA (p = 0,008).

Dans l'étude CHARM-Added, le critère principal composite de mortalité cardiovasculaire ou première hospitalisation pour ICC était significativement réduit avec le candésartan par rapport au placebo, RR 0,85 (IC à 95 % de 0,75 à 0,96, p = 0,011). Ceci correspond à une diminution du risque relatif de 15 %. Le critère principal est survenu chez 37,9 % des patients sous candésartan (IC à 95 % de 35,2 à 40,6) et 42,3 % des patients sous placebo (IC à 95 % de 39,6 à 45,1), la différence absolue était de 4,4 % (IC à 95 % de 8,2 à 0,6). Pour éviter la survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque, 23 patients devaient être traités pendant la durée de l'étude. Le critère composite de mortalité toutes causes ou première hospitalisation pour ICC était également significativement réduit avec le candésartan, RR 0,87 (IC à 95 % 0,78 à 0,98, p = 0,021). Le critère principal est survenu chez 42,2 % des patients sous candésartan (IC à 95 % de 39,5 à 45,0) et 46,1 % des patients sous placebo (IC à 95 % de 43,4 à 48,9), la différence absolue était de 3,9 % (IC à 95 % de 7,8 à 0,1). Les deux composantes de ces critères d'évaluation composite, mortalité et morbidité, ont contribué aux effets favorables du candésartan. Le traitement par le candésartan cilexetil a entraîné une amélioration de la classe fonctionnelle NYHA (p = 0,020).

Dans l'étude CHARM-Preserved, aucune réduction statistiquement significative n'a été obtenue pour le critère principal composite de mortalité cardiovasculaire ou première hospitalisation pour ICC, RR 0,89 (IC à 95 % 0,77-1,03, p = 0,118).

La mortalité toutes causes n'était pas statistiquement significative lorsqu'elle a été analysée séparément dans chacune des trois études CHARM. Toutefois, la mortalité toutes causes a également été évaluée en regroupant les populations : CHARM-Alternative et CHARM-Added, RR 0,88 (IC à 95 % 0,79-0,98, p = 0,018) ainsi que dans les trois études, RR 0,91 (IC à 95 % 0,83-1,00, p = 0,055).

Les effets bénéfiques du candésartan ont été observés quels que soient l'âge, le sexe et la nature des traitements associés. Le candésartan a, par ailleurs, été efficace chez les patients prenant à la fois des bêtabloquants et des IEC, et le bénéfice a été obtenu que les IEC aient été pris à la dose cible recommandée ou non. Chez les patients présentant une ICC et une altération de la fonction systolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche, FEVG ≤ 40 %), le candésartan diminue les résistances vasculaires systémiques et la pression capillaire pulmonaire, augmente l'activité rénine plasmatique et la concentration de l'angiotensine II et diminue le taux d'aldostérone.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption et distribution :
Après administration orale, le candésartan cilexetil est transformé en candésartan, la substance active. La biodisponibilité absolue du candésartan est d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartan cilexetil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport à celle de la même solution orale est d'environ 34 % avec une très faible variabilité. La biodisponibilité absolue estimée du comprimé est donc de 14 %. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) est atteinte 3 à 4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques de candésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses. Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétique du candésartan. L'aire sous courbe (AUC) des concentrations sériques de candésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par la prise de repas.
Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de 99 %). Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.
La biodisponibilité du candésartan n'est pas modifiée par l'alimentation.
Biotransformation et élimination :
Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voies urinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par métabolisme hépatique (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'il n'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4. Selon les données in vitro, on ne s'attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées.
La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination rénale du candésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Après une dose orale de candésartan cilexetil marqué au C14, environ 26 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de candésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56 % de la dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10 % sous forme de métabolite inactif.
Pharmacocinétique dans les populations particulières :
Chez les patients âgés (de plus de 65 ans), la Cmax et l'AUC du candésartan sont augmentées respectivement d'environ 50 % et 80 % comparativement à celles des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelle et l'incidence d'événements indésirables sont similaires après l'administration d'une dose donnée de Kenzen chez les patients jeunes et les patients âgés (cf Posologie et Mode d'administration).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la Cmax et l'AUC du candésartan augmentent après administration répétée d'environ 50 % et 70 % respectivement, mais la demi-vie d'élimination t½ n'est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénale est normale. Les modifications correspondantes chez les patients en insuffisance rénale sévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement. La t½ terminale du candésartan est approximativement doublée chez les patients en insuffisance rénale sévère. L'AUC du candésartan des patients hémodialysés est similaire à celle des patients en insuffisance rénale sévère.
Dans deux études, incluant toutes les deux des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de l'AUC moyenne du candésartan d'approximativement 20 % pour une étude et de 80 % pour l'autre étude a été mise en évidence (cf Posologie et Mode d'administration). Il n'y a pas d'expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Population pédiatrique :
Les propriétés pharmacocinétiques du candésartan ont été évaluées chez des enfants hypertendus âgés de 1 à 6 ans et de 6 à 17 ans dans deux études de pharmacocinétique à dose unique.
Chez les enfants âgés de 1 à 6 ans, 10 enfants d'un poids compris entre 10 et 25 kg ont reçu une dose unique de 0,2 mg/kg, en suspension buvable. Il n'y avait pas de corrélation entre la Cmax et l'AUC avec l'âge ou le poids. Aucune donnée de clairance n'a été collectée ; par conséquent la possibilité d'une corrélation entre la clairance et poids/âge dans cette population est inconnue.
Chez les enfants âgés de 6 à 17 ans, 22 enfants ont reçu une dose unique de 16 mg en comprimé. Il n'y avait pas de corrélation entre la Cmax et l'AUC avec l'âge. Cependant, le poids semble corréler significativement à la Cmax (p = 0,012) et l'AUC (p = 0,011). Aucune donnée de clairance n'a été collectée ; par conséquent la possibilité d'une corrélation entre la clairance et poids/âge dans cette population est inconnue.
Les enfants de plus de 6 ans ont une exposition similaire aux adultes à la même dose.
La pharmacocinétique de candésartan cilexetil n'a pas été investiguée chez les patients pédiatriques de moins de 1 an.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Aucune preuve de toxicité systémique ou des organes cibles anormale n'a été observée à des doses cliniquement pertinentes. Dans les études de sécurité préclinique, le candésartan a eu des effets sur les reins et sur les paramètres érythrocytaires à des doses élevées chez la souris, le rat, le chien et le singe. Le candésartan a entraîné une réduction des paramètres de la lignée rouge (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Les effets sur les reins (notamment néphrite interstitielle, distension tubulaire, tubules basophiles ; hausse des concentrations plasmatiques d'urée et de créatinine) provoqués par le candésartan pourraient être secondaires à l'effet hypotenseur conduisant à des altérations de la perfusion rénale. De plus, le candésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires. Ces modifications ont été considérées comme étant induites par l'action pharmacologique du candésartan. Pour les doses thérapeutiques de candésartan chez l'homme, l'hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas pertinente.

Dans les études précliniques chez les rats nouveau-nés et juvéniles normotendus, le candésartan a entraîné une réduction du poids du corps et du cœur. Comme chez les animaux adultes, ces effets sont considérés comme le résultat de l'action pharmacodynamique du candésartan. La plus faible dose de 10 mg/kg d'exposition au candésartan était entre 12 et 78 fois les niveaux observés chez les enfants âgés de 1 à 6 ans ayant reçu le candésartan cilexetil à une dose de 0,2 mg/kg, et 7 à 54 fois ceux trouvés chez les enfants âgés de 6 à moins de 17 ans qui ont reçu du candésartan cilexetil à une dose de 16 mg. Comme la dose sans effet observé n'a pas été identifiée dans ces études, la marge de sécurité pour les effets sur le poids du cœur et la pertinence clinique de l'observation n'est pas connue.

Une fœtotoxicité a été observée en fin de grossesse (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Les données issues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquent que le candésartan n'exerce aucune activité mutagène ou clastogène dans des conditions d'utilisation clinique.

Il n'y a eu aucune preuve de carcinogénicité.

Le système Rénine-Angiotensine-Aldostérone joue un rôle critique sur le développement du rein in utero. Le blocage du système RAA conduit au développement anormal du rein chez les très jeunes souris. L'administration de médicament agissant directement sur le système RAA peut altérer le développement normal du rein. Par conséquent, les enfants âgés de moins de 1 an ne doivent pas recevoir de Kenzen (cf Contre-indications).

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400937203388 (2005, RCP rév 11.10.2018) 30 cp 4 mg.
3400937203739 (2005, RCP rév 11.10.2018) 30 cp 8 mg.
3400937204040 (2005, RCP rév 11.10.2018) 90 cp 8 mg.
3400937204279 (2005, RCP rév 11.10.2018) 30 cp 16 mg.
3400937204569 (2005, RCP rév 11.10.2018) 90 cp 16 mg.
3400936951037 (2005, RCP rév 11.10.2018) 30 cp 32 mg.
Mis sur le marché en 2007.
  
Prix :5,44 euros (30 comprimés à 4 mg).
5,44 euros (30 comprimés à 8 mg).
16,16 euros (90 comprimés à 8 mg).
5,44 euros (30 comprimés à 16 mg).
16,16 euros (90 comprimés à 16 mg).
5,44 euros (30 comprimés à 32 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
ATACAND 32 mg cp séc I 65% Référent
CANDESARTAN ARROW 32 mg cp séc I 65% Générique
CANDESARTAN ARROW 32 mg cp séc I 65%
CANDESARTAN BIOGARAN 32 mg cp séc I 65% Générique
CANDESARTAN EG 32 mg cp séc I 65% Générique
CANDESARTAN EVOLUGEN 32 mg cp séc I 65% Générique
CANDESARTAN HCS 32 mg cp I 65% Générique
CANDESARTAN MYLAN 32 mg cp séc I 65% Générique
CANDESARTAN MYLAN PHARMA 32 mg cp séc I 65% Générique
CANDESARTAN RANBAXY 32 mg cp séc I 65%
CANDESARTAN SANDOZ 32 mg cp séc I 65% Générique
CANDESARTAN TEVA 32 mg cp séc I 65% Générique
CANDESARTAN ZENTIVA 32 mg cp séc I 65% Générique
CANDESARTAN ZYDUS 32 mg cp séc I 65% Générique