INEGY 10 mg/20 mg cp

Mise à jour : 24 Avril 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cardiologie - Angéiologie : Prévention cardiovasculaire - Hypolipémiants : Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase (statines) en association (Simvastatine + ézétimibe)
Métabolisme - Diabète - Nutrition - Hypolipémiants : Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase (statines) en association (Simvastatine + ézétimibe )
Classification ATC :
SYSTEME CARDIOVASCULAIRE : HYPOLIPIDEMIANTS - HYPOLIPEMIANTS EN ASSOCIATION : INHIBITEURS DE L'HMG-COA REDUCTASE EN ASSOCIATION AVEC D'AUTRES HYPOLIPEMIANTS (SIMVASTATINE ET EZETIMIBE)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, hypromellose, croscarmellose sel de Na, acide citrique monohydrate, butylhydroxyanisole, gallate de propyle, magnésium stéarate
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM3909567
Présentation(s)INEGY 10 mg/20 mg Cpr Plq/ 90
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM5671383
Présentation(s)INEGY 10 mg/20 mg Cpr Plq/50
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier
AMM5671383
Présentation(s)INEGY 10 mg/20 mg Cpr Plq/50
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé (en forme de gélule, avec « 312 » sur une face ; blanc à blanc crème) à 10 mg/20 mg : Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes.

Modèle hospitalier : Boîte de 50, sous plaquettes.
Comprimé (en forme de gélule, avec « 313 » sur une face ; blanc à blanc crème) à 10 mg/40 mg : Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes.

Modèle hospitalier : Boîte de 50, sous plaquettes.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Ézétimibe (DCI) 
10 mg
Simvastatine (DCI) 
20 mg
ou40 mg
Excipients (communs) : butylhydroxyanisole, acide citrique monohydraté, croscarmellose sodique, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, gallate de propyle.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (126,5 mg/cp à 10 mg/20 mg ; 262,9 mg/cp à 10 mg/40 mg).

Indications


DCINDICATIONS 
Prévention des événements cardiovasculaires :
Inegy est indiqué pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires (cf Pharmacodynamie) chez les patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA), précédemment traités ou non par une statine.
Hypercholestérolémie :
Inegy est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsque l'utilisation d'une association est appropriée :
  • patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule ;
  • patients recevant déjà une statine et de l'ézétimibe.
Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) :
Inegy est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

L'athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l'arrêt des médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire.

Inegy :
Inegy est contre-indiqué pendant la grossesse. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'Inegy pendant la grossesse. Les études animales sur l'utilisation de l'association ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).
Simvastatine :
La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Toutefois, lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation ≥ 2,5 fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de base.
Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant la simvastatine ou un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par la simvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. Pour cette raison, Inegy ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, chez la femme souhaitant le devenir ou pensant l'être. Le traitement par Inegy doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce qu'il ait été établi que la femme n'est pas enceinte (cf Contre-indications).
Ézétimibe :
Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de l'ézétimibe pendant la grossesse.

Allaitement :

Inegy est contre-indiqué pendant l'allaitement. Des études réalisées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est sécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur la sécrétion des substances actives d'Inegy dans le lait maternel chez la femme (cf Contre-indications).

Fertilité :
Ézétimibe :
Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'effet de l'ézétimibe sur la fertilité humaine. L'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles (cf Sécurité préclinique).
Simvastatine :
Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'effet de la simvastatine sur la fertilité humaine. La simvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles (cf Sécurité préclinique).

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rapportés.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Inegy :
En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesures complémentaires peuvent être utilisées. L'association d'ézétimibe (1000 mg/kg) et de simvastatine (1000 mg/kg) a été bien tolérée dans les études de toxicité aiguë par voie orale chez la souris et le rat. Aucun signe clinique de toxicité n'a été observé chez ces animaux. L'estimation de la DL50 par voie orale a été pour les deux espèces ≥ 1000 mg/kg pour l'ézétimibe, ≥ 1000 mg/kg pour la simvastatine.
Ézétimibe :
Dans des études cliniques, l'administration d'ézétimibe à la dose de 50 mg/jour à 15 sujets sains sur une période allant jusqu'à 14 jours ou 40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholestérolémie primaire sur une période allant jusqu'à 56 jours a été généralement bien tolérée. Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l'ézétimibe ; la plupart d'entre eux n'ont pas été associés à des événements indésirables. Il n'a pas été rapporté d'événement indésirable grave. Chez l'animal, aucune toxicité n'a été observée après des doses orales uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de 3000 mg/kg chez le chien.
Simvastatine :
Quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase en association à d'autres agents hypolipidémiants.

Code ATC : C10BA02.

Inegy (ézétimibe/simvastatine) est un agent hypolipidémiant qui inhibe de façon sélective l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés et inhibe la synthèse endogène du cholestérol.

Mécanisme d'action :
Inegy :
Le cholestérol plasmatique provient de l'absorption intestinale et de la synthèse endogène. Inegy contient de l'ézétimibe et de la simvastatine, deux hypolipidémiants avec des mécanismes d'action complémentaires. Inegy réduit le cholestérol total (C-total), le LDL-cholestérol, les apolipoprotéines B (Apo B), les triglycérides (TG) et le non HDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de basse densité) et augmente le HDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de haute densité) par la double inhibition de l'absorption et de la synthèse du cholestérol.
Ézétimibe :
L'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale du cholestérol. L'ézétimibe est actif par voie orale et a un mécanisme d'action qui diffère de celui des autres classes d'agents hypocholestérolémiants (statines, résines échangeuses d'ions, dérivés de l'acide fibrique et stanols végétaux). La cible moléculaire de l'ézétimibe est le transporteur de stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), qui est responsable de l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols.
L'ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption du cholestérol entraînant une diminution des apports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent la synthèse du cholestérol hépatique. Ainsi, ces deux molécules administrées simultanément entraînent avec des mécanismes distincts une diminution complémentaire du cholestérol. Une étude clinique de 2 semaines réalisée chez 18 patients hypercholestérolémiques a montré que l'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à un placebo.
Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité de l'ézétimibe sur l'inhibition de l'absorption du cholestérol ont été réalisées. L'ézétimibe inhibe l'absorption du [14C]-cholestérol, mais n'a pas d'effet sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol, ou des vitamines liposolubles A et D.
Simvastatine :
Après absorption orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en forme bêta-hydroxyacide active, douée d'une puissante activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (3 hydroxy-3 méthylglutaryl-CoA réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de l'HMG-CoA en mévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse du cholestérol.
La simvastatine abaisse les concentrations du LDL-cholestérol qu'elles soient normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines de très faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par le récepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d'action par lequel la simvastatine fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations de cholestérol VLDL (VLDL-cholestérol) et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production du LDL-cholestérol et une augmentation de son catabolisme. L'apolipoprotéine B diminue également de façon considérable lors d'un traitement par la simvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérément le HDL-cholestérol et réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminution des rapports cholestérol total/HDL-cholestérol et LDL-cholestérol/HDL-cholestérol.
Efficacité et sécurité cliniques :

Des études cliniques contrôlées ont montré que, chez des patients ayant une hypercholestérolémie, Inegy diminue significativement le cholestérol total, le LDL-cholestérol, les apolipoprotéines B, les triglycérides et le non HDL-cholestérol et augmente le HDL-cholestérol.

Prévention des événements cardiovasculaires :
Inegy a démontré sa capacité à réduire le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA.
IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy International Trial) était une étude multicentrique, randomisée, en double-insu, menée versus comparateur actif chez 18 144 patients recrutés dans les 10 jours suivant une admission à l'hôpital pour syndrome coronarien aigu (SCA ; infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable). A l'inclusion, les patients avaient un taux de LDL-C soit ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L) s'ils n'avaient pas de traitement hypolipidémiant, soit ≤ 100 mg/dL (≤ 2,6 mmol/L) s'ils prenaient un traitement hypolipidémiant. Tous les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg (n = 9067) soit simvastatine 40 mg (n = 9077) et ont été suivis pendant une période médiane de 6,0 ans.
Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans ; 76 % étaient des hommes, 84 % étaient d'origine caucasienne et 27 % étaient diabétiques. La valeur moyenne du LDL-C au moment de l'événement qualifiant l'entrée dans l'étude était de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) pour ceux déjà sous traitement hypolipidémiant (n = 6390) et de 101 mg/dL (2,6 mmol/L) pour ceux sans traitement hypolipidémiant antérieur (n = 11 594). Avant l'hospitalisation pour le SCA qualifiant l'inclusion dans l'étude, 34 % des patients étaient sous traitement par statine. Après un an, le LDL-C moyen des patients toujours sous traitement était de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) dans le groupe Inegy et de 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) dans le groupe simvastatine en monothérapie. Les valeurs lipidiques ont été principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de l'étude.
Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'événement coronarien majeur (défini comme infarctus du myocarde non fatal, angor instable documenté nécessitant une hospitalisation, ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours après la randomisation des groupes de traitement) et l'AVC non fatal. L'étude a démontré que le traitement par Inegy apporte un bénéfice supplémentaire en réduisant le critère composite principal comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'événement coronarien majeur et l'AVC non fatal, comparé au traitement par simvastatine seule (réduction du risque relatif de 6,4 %, p = 0,016). Le critère d'évaluation principal est survenu chez 2572 des 9067 patients (taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meier [KM] de 32,72 %) dans le groupe Inegy et chez 2742 des 9077 patients (taux de survie à 7 ans selon l'analyse KM de 34,67 %) dans le groupe simvastatine seule (voir figure 1 et tableau 1). La mortalité totale est restée inchangée dans ce groupe à haut risque (voir tableau 1).
Un bénéfice global a été observé pour tous les AVC ; cependant il y a eu une petite augmentation non significative d'AVC hémorragique dans le groupe ézétimibe/simvastatine en comparaison avec le groupe statine seule (voir Tableau 1). Le risque d'AVC hémorragique lorsqu'ézétimibe est co-administré avec des statines plus puissantes n'a pas été évalué dans des études à long terme.
L'effet du traitement d'ézétimibe/simvastatine était généralement cohérent sur l'ensemble des résultats recueillis dans de nombreux sous-groupes, incluant sexe, âge, origine ethnique, antécédent de diabète, taux de lipides à l'inclusion, traitement antérieur par statine, antécédent d'AVC, et hypertension.
Figure 1 : Effet d'Inegy sur le critère composite principal comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'événement coronarien majeur, ou l'AVC non fatal
Schéma
Tableau 1 : Événements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomisés d'IMPROVE-IT
Résultat INEGY 10 mg/ 40 mg(a) (N = 9067) Simvastatine 40 mg(b) (N = 9077) Hazard Ratio (IC 95 %) Valeur p
n
K-M %(c)
n
K-M %(c)
Critère d'efficacité composite principal
Décès d'origine cardiovasculaire, événements coronariens majeurs et AVC non fatal 2572
32,72 %
2742
34,67 %
0,936 (0,887 ; 0,988) 0,016
Critère d'efficacité composite secondaire
Décès d'origine coronarienne, infarctus du myocarde non fatal, revascularisation coronaire urgente après 30 jours 1322
17,52 %
1448
18,88 %
0,912 (0,847 ; 0,983) 0,016
Événement coronarien majeur, AVC non fatal, décès (toutes causes) 3089
38,65 %
3246
40,25 %
0,948 (0,903 ; 0,996) 0,035
Décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, angor instable nécessitant une hospitalisation, toute revascularisation, AVC non fatal 2716
34,49 %
2869
36,20 %
0,945 (0,897 ; 0,996) 0,035
Composants du critère d'efficacité composite principal et critères d'efficacité sélectionnés (premières apparitions d'un événement défini pouvant survenir à tout moment)
Décès d'origine cardiovasculaire 537
6,89 %
538
6,84 %
1,000 (0,887 ; 1,127) 0,997
Événement coronarien majeur
- Infarctus du myocarde non fatal
945
12,77 %
1083
14,41 %
0,871 (0,798 ; 0,950) 0,002
- Angor instable nécessitant une hospitalisation
156
2,06 %
148
1,92 %
1,059 (0,846 ; 1,326) 0,618
- Revascularisation coronaire après 30 jours
1690
21,84 %
1 793
23,36 %
0,947 (0,886 ; 1,012) 0,107
AVC non fatal 245
3,49 %
305
4,24 %
0,802 (0,678 ; 0,949) 0,010
Tout infarctus du myocarde (fatal et non  fatal) 977
13,13 %
1 118
14,82 %
0,872 (0,800 : 0,950) 0,002
Tout AVC (fatal et non fatal) 296
4,16 %
345
4,77 %
0,857 (0,734 ; 1,001) 0,052
- AVC non hémorragique(d)
242
3,48 %
305
4,23 %
0,793 (0,670 ; 0,939) 0,007
- AVC hémorragique
59
0,77 %
43
0,59 %
1,377 (0,930 ; 2,040) 0,110
Décès toutes causes 1215
15,36 %
1231
15,28 %
0,989 (0,914 ; 1,070) 0,782
(a)  6 % ont reçu une augmentation de la dose à 10 mg/80 mg d'ézétimibe/simvastatine.
(b)  27 % ont reçu une augmentation de la dose à 80 mg de simvastatine.
(c)  Taux de survie à 7 ans de Kaplan-Meier.
(d)  Inclut un AVC ischémique ou un AVC de type indéterminé.

Hypercholestérolémie primaire :
Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, d'une durée de 8 semaines, 240 patients ayant une hypercholestérolémie déjà traités par la simvastatine en monothérapie, mais n'atteignant pas l'objectif de LDL-C du NCEP (National Cholesterol Education Program - soit 2,6 à 4,1 mmol/l [1,0 à 1,6 g/l] selon les caractéristiques initiales), ont été randomisés pour recevoir soit 10 mg d'ézétimibe, soit un placebo, en association avec le traitement par la simvastatine en cours.
Chez les patients traités par simvastatine et n'ayant pas atteint l'objectif de LDL-C lors du bilan initial (~ 80 %) :
  • l'objectif du LDL-cholestérol a été atteint en fin d'étude par 76 % des patients randomisés traités par ézétimibe contre 21,5 % des patients sous placebo ;
  • en association au traitement par la simvastatine, la diminution correspondante du LDL-cholestérol était également significative entre l'ézétimibe et le placebo (27 % et 3 %, respectivement) ;
  • de plus, en association avec la simvastatine, l'ézétimibe a significativement diminué le cholestérol total, les Apo B et les triglycérides par rapport au placebo.
Dans une étude multicentrique, en double aveugle, d'une durée de 24 semaines, 214 patients diabétiques de type 2, traités par des thiazolidinediones (rosiglitazone ou pioglitazone) depuis au moins 3 mois et par la simvastatine 20 mg depuis au moins 6 semaines avec une moyenne de LDL-cholestérol de 2,4 mmol/l (0,93 g/l), ont été randomisés pour recevoir soit la simvastatine 40 mg ou les substances actives associées équivalentes à Inegy 10 mg/20 mg. Inegy 10 mg/20 mg a été significativement plus efficace que le doublement de la dose de simvastatine à 40 mg en réduisant davantage le LDL-C (- 21 % et 0 %, respectivement), le cholestérol total (- 14 % et - 1 %, respectivement), les Apo-B (- 14 % et - 2 %, respectivement), et le non HDL-cholestérol (- 20 % et - 2 %, respectivement), en plus de réductions observées avec la simvastatine 20 mg. Les résultats pour le HDL-C et les TG entre les deux groupes de traitement n'ont pas été significativement différents. Les résultats n'ont pas été modifiés selon le type de traitement par thiazolidinediones.
L'efficacité des différentes posologies d'Inegy (10 mg/10 mg à 10 mg/80 mg/jour) a été démontrée dans une étude multicentrique, en double-aveugle, versus placebo, de 12 semaines, qui a inclus toutes les doses disponibles d'Inegy et les doses équivalentes de simvastatine. La comparaison des patients ayant reçu toutes les doses d'Inegy par rapport à ceux ayant reçu toutes les doses de simvastatine a montré qu'Inegy a diminué de façon significative le cholestérol total, le LDL-cholestérol, les TG (voir tableau 2) ainsi que les Apo-B (- 42 % et - 29 %, respectivement), le non-HDL-cholestérol (- 49 % et - 34 %, respectivement) et la protéine C-réactive (- 33 % et - 9 %, respectivement). Les effets d'Inegy sur le HDL-cholestérol ont été similaires à ceux observés avec la simvastatine. Une analyse complémentaire a montré qu'Inegy a augmenté de façon significative le HDL-cholestérol comparé au placebo.
Tableau 2 : réponse à Inegy chez des patients ayant une Hypercholestérolémie primaire (moyenne des différences [en %] par rapport aux valeurs de base sans traitement(1)).
Traitement (dose journalière)NC-TotalC-LDLC-HDLTG(2)
Répartition
(toutes doses d'Inegy)(3)
353- 38- 53+ 8- 28
Répartition
(toutes doses de simvastatine)(3)
349- 26- 38+ 8- 15
Ézétimibe 10 mg92- 14- 20+ 7- 13
Placebo93+ 2+ 3+ 2- 2
Inegy par dose : 
10 mg/10 mg87- 32- 46+ 9- 21
10 mg/20 mg86- 37- 51+ 8- 31
10 mg/40 mg89- 39- 55+ 9- 32
10 mg/80 mg91- 43- 61+ 6- 28
Simvastatine par dose : 
10 mg81- 21- 31+ 5- 4
20 mg90- 24- 35+ 6- 14
40 mg91- 29- 42+ 8- 19
80 mg87- 32- 46+ 11- 26
(1)  Valeurs de base - sans traitement hypolipidémiant.
(2)  Pour les triglycérides, médiane des différences (en %) par rapport aux valeurs de base.
(3)  Inegy en doses groupées (10/10 mg-10/80 mg) a réduit de façon significative le C-total, LDL-C et les triglycérides, en comparaison avec la simvastatine, et augmenté de façon significative le HDL-C en comparaison avec le placebo.

Dans une étude réalisée suivant le même schéma, les résultats de tous les paramètres lipidiques ont été généralement cohérents. Dans une analyse combinée de ces deux études, la réponse lipidique à l'administration d'Inegy a été similaire chez les patients ayant des taux de TG supérieurs ou inférieurs à 2 g/l.
Dans une étude clinique contrôlée, multicentrique, en double aveugle (ENHANCE), 720 patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d'ézétimibe en association à 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'effet de l'association ézétimibe/simvastatine sur l'épaisseur intimamédia (EIM) de l'artère carotide par rapport à la simvastatine seule. L'impact de ce marqueur de substitution sur la morbimortalité cardiovasculaire n'a pas encore été démontré.
La mesure par échographie en mode B de la modification de l'EIM moyenne des 6 segments de l'artère carotide (critère principal), n'a pas mis en évidence de différence significative (p = 0,29) entre les 2 groupes de traitement. Avec l'association d'ézétimibe 10 mg et de simvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule, l'épaisseur intimamédia a augmenté respectivement de 0,0111 mm et 0,0058 mm, pendant les 2 ans de la durée de l'étude (EIM initiale moyenne = 0,68 mm et 0,69 mm, respectivement).
L'association d'ézétimibe 10 mg et de simvastatine 80 mg a abaissé le LDL-cholestérol, le cholestérol total, l'Apo-B et les triglycérides de façon significativement plus importante que la simvastatine 80 mg. L'augmentation du pourcentage de l'HDL-cholestérol a été similaire entre les deux groupes de traitement. Les effets indésirables rapportés avec l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 80 mg ont été cohérents avec son profil connu de sécurité d'emploi.
Inegy contient de la simvastatine. Dans deux grandes études cliniques contrôlées versus placebo, 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study ; 20-40 mg, n = 4444 patients) et HPS (Heart Protection Study ; 40 mg, n = 20 536 patients), les effets du traitement par la simvastatine ont été évalués chez des patients à risque élevé d'événements coronariens en raison d'une maladie coronaire existante, d'un diabète, d'une pathologie des vaisseaux périphériques, d'antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'une autre maladie cérébrovasculaire. La simvastatine a réduit le risque de mortalité totale par réduction des décès coronariens. Elle a réduit le risque d'infarctus du myocarde non fatal et d'accident vasculaire cérébral, et la nécessité de recourir à des interventions de revascularisation coronarienne et non coronarienne.
L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) a évalué les effets d'un traitement par simvastatine 80 mg comparé à un traitement par simvastatine 20 mg (suivi moyen de 6,7 ans) sur les événements vasculaires majeurs (incluant les décès d'origine coronaire, les infarctus du myocarde non fatals, les procédures de revascularisation coronaire, les accidents vasculaires cérébraux fatals ou non fatals, les procédures de revascularisation périphérique) chez 12 064 patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde. Aucune différence significative n'a été observée sur l'incidence des événements vasculaires majeurs entre les deux groupes de traitement ; simvastatine 20 mg (n = 1553 ; 25,7 %) vs simvastatine 80 mg (n = 1477 ; 24,5 %) RR 0,94 IC à 95 % : 0,88 à 1,01. La différence absolue observée sur le taux de LDL-C entre les deux groupes de traitement au cours de l'étude était de 0,35 mmol/l ± 0,01. Les profils de sécurité d'emploi étaient similaires entre les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidence des myopathies qui étaient d'environ 1,0 % pour les patients traités par 80 mg de simvastatine et de 0,02 % pour les patients traités par 20 mg de simvastatine. Environ la moitié de ces cas d'atteintes musculaires sont apparus pendant la 1re année de traitement. L'incidence des myopathies observée chaque année suivante a été environ de 0,1 %.
Population pédiatrique :
Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 142 garçons (stade II et plus de l'échelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins après l'apparition des premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,2 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholestérol de 4,1 à 10,4 mmol/l ont été randomisés pour recevoir de l'ézétimibe (10 mg) en association avec de la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10, 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines, puis de l'ézétimibe en association à 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule pendant les 27 semaines suivantes. Cet essai s'est poursuivi en ouvert avec de l'ézétimibe associé à de la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines.
A la semaine 6, l'ézétimibe en association à la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement réduit le cholestérol total (38 % vs 26 %), le LDL-cholestérol (49 % vs 34 %), les Apo-B (39 % vs 27 %), et le non HDL-cholestérol (47 % vs 33 %) en comparaison à la simvastatine (toutes doses) seule. Les résultats pour les deux groupes de traitement étaient similaires pour les triglycérides et le HDL-cholestérol (-17 % vs - 12 % et + 7 % vs + 6 %, respectivement). Les résultats de la semaine 33 étaient cohérents avec ceux de la semaine 6, et significativement plus de patients ont atteint l'objectif idéal du NCEP/AAP (National Cholesterol Education Program/American Academy of Paediatrics) ; < 2,8 mmol/l (110 mg/dl) pour le LDL-cholestérol en comparaison à ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 %). A la fin de la prolongation de l'essai en ouvert (semaine 53), les effets sur les paramètres lipidiques ont été maintenus.
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe coadministré à des doses supérieures à 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas été étudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans. L'efficacité à long terme du traitement par l'ézétimibe chez des patients de moins de 17 ans pour réduire la morbimortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Inegy dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique concernant l'hypercholestérolémie (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) :
Une étude randomisée, en double aveugle, d'une durée de 12 semaines, a été réalisée chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique). Les résultats ont été analysés à partir d'un sous-groupe de patients (n = 14) recevant 40 mg de simvastatine comme dose initiale. L'augmentation de la dose de simvastatine de 40 à 80 mg (n = 5) a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 13 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mg de simvastatine. L'association d'ézétimibe et de simvastatine à doses équivalentes à Inegy (10 mg/40 mg et 10 mg/80 mg, combinés, n = 9) a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 23 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mg de simvastatine. Chez ces patients, l'association d'ézétimibe et de simvastatine à doses équivalentes à Inegy (10 mg/80 mg, n = 5), a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 29 % par rapport à la valeur initiale avec la simvastatine 40 mg.
Prévention des évènements vasculaires majeurs dans l'insuffisance rénale chronique (IRC) :
L'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle versus placebo réalisée chez 9438 patients insuffisants rénaux chroniques, un tiers d'entre eux étaient dialysés à l'inclusion. Un total de 4650 patients ont été mis sous Inegy 10 mg/20 mg, et 4620 sous placebo et ont été suivis pendant 4,9 années (médiane). Les patients avaient un âge moyen de 62 ans, 63 % étaient des hommes, 72 % de type caucasien, 23 % étaient diabétiques, et pour ceux qui n'étaient pas dialysés, le débit moyen de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était 26,5 ml/min/1,73 m2. Il n'y avait pas de critère d'inclusion sur les lipides. Le taux moyen initial de LDL-cholestérol était de 108 mg/dl. Après 1 an, en incluant les patients ne prenant plus de médicament dans l'étude, le LDL-cholestérol était réduit par rapport au placebo de 26 % dans le groupe simvastatine seule et de 38 % dans le groupe Inegy 10/20 mg.
Le critère principal du protocole SHARP était une analyse en intention de traiter des évènements vasculaires majeurs (tels que infarctus du myocarde non fatal, décès d'origine cardiaque, accident vasculaire cérébral ou toute intervention de revascularisation), uniquement chez les patients randomisés dans le groupe Inegy (n = 4193) ou le groupe placebo (n = 4 191). Les analyses secondaires incluaient le même critère composite pour la population entière (à l'inclusion ou à 1 an) randomisée dans le groupe Inegy (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620), ainsi que les composants de ces critères.
L'analyse du critère principal montrait qu'Inegy réduisait significativement le risque d'événements vasculaires majeurs (749 patients avec des événements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe Inegy) avec une réduction du risque relatif de 16 % (p = 0,001).
Cependant, le schéma de cette étude n'a pas permis de déterminer la contribution spécifique de l'ézétimibe pour réduire significativement le risque d'accidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance rénale chronique.
Les composants individuels des événements vasculaires majeurs chez les patients randomisés sont présentés dans le tableau 3. Inegy a significativement réduit le risque d'accident vasculaire cérébral et de revascularisation, avec des différences numériques non significatives en faveur d'Inegy pour les infarctus du myocarde non fatals et les décès d'origine cardiaque.
Tableau 3 : Événements vasculaires majeurs, par groupes de traitement, chez tous les patients inclus dans SHARP(a)
Résultats Inegy 10/20 mg
(n = 4650)
Placebo
(n = 4620)
Rapport risques (IC 95 %)Valeur P
Événements vasculaires majeurs 701 (15,1 %)814 (17,6 %)0,85 (0,77-0,94)0,001
Infarctus du myocarde non fatals 134 (2,9 %)159 (3,4 %)0,84 (0,66 - 1,05 )0,12
Décès d'origine cardiaque 253 (5,4 %)272 (5,9 %)0,93 (0,78 - 1,10)0,38
Accident vasculaire cérébral 171 (3,7 %)210 (4,5 %)0,81 (0,66 - 0,99)0,038
- AVC non hémorragique
131 (2,8 %)174 (3,8 %)0,75 (0,60 - 0,94) 0,011
- AVC hémorragique
45 (1,0 %)37 (0,8 %)1,21 (0,78 - 1,86)0,40
Toute revascularisation 284 (6,1 %)352 (7,6 %)0,79 (0,68 - 0,93)0,004
Événements athérosclérotiques majeurs(b) 526 (11,3 %)619 (13,4 %)0,83 (0,74 - 0,94)0,002
(a)  Analyse en intention de traiter sur la totalité des patients randomisés au début de l'étude SHARP ou à 1 an, dans le groupe Inegy ou le groupe placebo.
(b)  Événements athérosclérotiques majeurs tels qu'infarctus du myocarde non fatals, décès d'origine coronaire, accident vasculaire non hémorragique, toute revascularisation.

La réduction absolue du LDL-cholestérol atteinte avec INEGY, était inférieure chez les patients dialysés et ceux ayant un taux de LDL-cholestérol plus bas (< 2,5 mmol/l), à l'inclusion, que chez les autres patients, et les réductions de risque correspondant dans ces deux groupes étaient atténuées.
Sténose aortique :
L'étude SEAS (simvastatine et ézétimibe dans le traitement de la sténose aortique) était une étude multicentrique, en double aveugle, versus placebo, d'une durée de 4,4 ans (médiane), réalisée chez 1873 patients avec une sténose aortique asymptomatique documentée par mesure écho-doppler du pic de vélocité du flux aortique situé dans l'intervalle 2,5 - 4,0 m/s. Seuls ont été inclus dans l'étude les patients ne nécessitant pas un traitement par une statine pour réduire le risque cardiovasculaire lié à l'athérosclérose. Les patients ont été randomisés (ratio 1:1) pour recevoir un placebo ou l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 40 mg par jour.
Le critère principal était un composite d'événements cardiovasculaires majeurs associant le décès d'origine cardiovasculaire, le remplacement chirurgical de la valve aortique, l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) consécutive à l'évolution de la sténose aortique, l'infarctus du myocarde non fatal, le pontage coronarien (CABG), l'intervention coronarienne percutanée (ICP), l'hospitalisation pour angor instable et l'AVC non hémorragique. Les critères secondaires principaux étaient des composites de sous-groupes du critère principal.
L'ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg n'a pas réduit de façon significative le risque d'événements cardiovasculaires majeurs, en comparaison au placebo. Les événements du critère principal ont été observés chez 333 patients (35,3 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 355 patients (38,2 %) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe ézétimibe/simvastatine : 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,83 à 1,12 ; p = 0,59). La valve aortique a été remplacée chez 267 patients (28,3 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 278 patients (29,9 %) dans le groupe placebo (risque relatif : 1,00 ; IC 95 % : 0,84 à 1,18 ; p = 0,97). Moins de patients ont eu des événements cardiovasculaires ischémiques dans le groupe ézétimibe/simvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) [risque relatif : 0,78 ; IC 95 % : 0,63 à 0,97 ; p = 0,02], principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant bénéficié d'un pontage coronarien.
La survenue de cancer était plus fréquente dans le groupe ézétimibe/simvastatine (105 versus 70, p = 0,01). La signification clinique de cette observation est incertaine, d'autant que dans l'étude SHARP plus importante en termes de patients, le nombre de cancers (438 dans le groupe ézétimibe/simvastatine contre 439 pour le groupe placebo) n'était pas différent. De plus, dans l'étude IMPROVE-IT, le nombre total de patients avec toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe ézétimibe/simvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) n'était pas significativement différent et, par conséquent, les résultats de l'étude SEAS n'ont pu être confirmés par ceux des études SHARP ou IMPROVE-IT.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lorsque l'ézétimibe a été associée à la simvastatine.

Absorption :
Inegy :
Inegy est bioéquivalent à l'association ézétimibe et simvastatine.
Ézétimibe :
Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et subit une importante glycuroconjugaison conduisant à la formation d'un composé glycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide).
Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 à 2 heures pour l'ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pour l'ézétimibe.
La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés aux injections.
L'administration concomitante d'aliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) n'a pas d'effet sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe administré sous forme de comprimés d'ézétimibe 10 mg.
Simvastatine :
La disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s'est avérée être inférieure à 5 % de la dose ingérée, en raison d'une très importante captation hépatique lors du premier passage après administration d'une dose orale. Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs.
L'administration de simvastatine immédiatement avant le repas ne modifie pas le profil plasmatique des inhibiteurs actifs et totaux, par comparaison avec la prise à jeun.
Distribution :
Ézétimibe :
La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pour l'ézétimibe et de 88 % à 92 % pour l'ézétimibe-glycuronide.
Simvastatine :
La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et du bêta-hydroxyacide est de 95 %.
Les données pharmacocinétiques d'une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré l'absence d'accumulation du médicament après administrations répétées. Dans toutes les études pharmacocinétiques ci-dessus, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs est atteinte environ 1,3 à 2,4 heures après la prise de simvastatine.
Biotransformation :
Ézétimibe :
L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par glycuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d'une excrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a été observé dans toutes les espèces évaluées. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectés dans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20 % et 80 à 90 % du produit total dans le plasma. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma ; il existe un recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et de l'ézétimibe-glycuronide est d'environ 22 heures.
Simvastatine :
La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo en un métabolite ß-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l'HMG-CoA réductase. L'hydrolyse a lieu principalement dans le foie ; son hydrolyse au niveau du plasma humain s'effectue très lentement.
Chez l'Homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une très importante captation hépatique lors du premier passage. La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d'action de la forme active, avec élimination du produit dans la bile. Par conséquent, la disponibilité systémique du principe actif dans la circulation est faible.
Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été en moyenne de 1,9 heure.
Élimination :
Ézétimibe :
Chez l'Homme, après administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg), l'ézétimibe total représente environ 93 % de la radioactivité totale du plasma. Environ 78 % de la radioactivité est retrouvée dans les selles et 11 % dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures, aucune radioactivité n'était détectable dans le plasma.
Simvastatine :
La simvastatine acide est activement absorbée dans les hépatocytes via la protéine de transport OATP1B1.
La simvastatine est un substrat du transporteur d'efflux de la BCRP.
Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l'Homme, 13 % de la radioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les 96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalents du médicament absorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament non absorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, seuls 0,3 % en moyenne de la dose IV ont été éliminés dans les urines sous forme d'inhibiteurs.
Populations particulières :
Population pédiatrique :
L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe sont similaires chez l'enfant, l'adolescent (10 à 18 ans) et chez l'adulte. D'après les données sur l'ézétimibe total, il n'y a pas de différence pharmacocinétique entre l'adolescent et l'adulte. Aucune donnée pharmacocinétique chez l'enfant de moins de 10 ans n'est disponible. L'expérience clinique concernant les enfants et adolescents (âgés de 9 à 17 ans) est limitée aux patients avec HFHo ou sitostérolémie (cf Posologie et Mode d'administration).
Patient âgé :
Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ 2 fois plus élevées chez le sujet âgé (≥ 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à 45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi sont comparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités par l'ézétimibe (cf Posologie et Mode d'administration).
Insuffisance hépatique :
Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 ou 6), par rapport aux sujets sains.
Une étude de doses répétées (10 mg par jour) d'une durée de 14 jours réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) montre que l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 4 fois au jour 1 et au jour 14, par rapport aux volontaires sains.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh > 9), compte tenu des effets inconnus d'une exposition accrue, l'ézétimibe n'est pas recommandé (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Insuffisance rénale :
  • Ézétimibe :
    Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8, clairance moyenne de la créatinine ≤ 30 ml/min), l'administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe entraîne une augmentation d'environ 1,5 fois de l'ASC de l'ézétimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) : cf Posologie et Mode d'administration.
    Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreux médicaments dont la ciclosporine, l'exposition à l'ézétimibe total était 12 fois supérieure.
  • Simvastatine : Dans une étude, chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), les concentrations plasmatiques des inhibiteurs totaux après une dose unique d'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase apparenté ont été environ deux fois plus élevées que celles chez des volontaires sains.
Sexe :
Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plus élevées (approximativement 20 %) chez la femme que chez l'homme. La diminution de LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi sont comparables chez l'homme et la femme traités par ézétimibe.
Polymorphisme SLCO1B1 :
Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (ASC) au principal métabolite actif, la simvastatine acide, est de 120 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221 % chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle C est présent chez 18 % de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 
Inegy :
Dans les études d'association de l'ézétimibe avec la simvastatine, les effets toxiques rapportés sont essentiellement ceux typiquement observés avec les statines. Certains effets sont cependant plus importants que ceux observés sous statine seule ; ceci pouvant être attribué aux interactions pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques observées après administration de l'association. Aucune interaction de ce type n'a été observée dans les études cliniques. Chez le rat, des cas de myopathies ont été observés uniquement après exposition à des doses plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique chez l'Homme (environ 20 fois l'ASC de la simvastatine et 1800 fois l'ASC du métabolite actif). Il n'y a aucune évidence que que la coadministration d'ézétimibe affecte l'effet myotoxique potentiel de la simvastatine seule.
Chez des chiens qui ont reçu de l'ézétimibe et des statines en association, quelques effets hépatiques ont été observés après une faible exposition (moins de 1 fois l'ASC chez l'homme). Une augmentation marquée des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) a pu être observée en l'absence de nécrose tissulaire. Des constatations histopathologiques au niveau hépatique (hyperplasie des canaux biliaires, accumulation de pigments, infiltration par des cellules mononucléaires et petits hépatocytes) ont été faites chez des chiens qui ont reçu à la fois de l'ézétimibe et de la simvastatine. Ces modifications ne sont pas majorées avec la durée de traitement, ceci jusqu'à 14 mois. Après l'arrêt du traitement, les examens hépatiques sont redevenus normaux. Ces constatations sont en accord avec celles décrites pour les inhibiteurs de l'HMG-CoA ou attribués aux taux de cholestérol extrêmement bas obtenus chez ces chiens affectés.
L'administration concomitante d'ézétimibe et de simvastatine n'a pas d'effet tératogène chez le rat. Chez la lapine gravide, quelques déformations squelettiques (fusion des vertèbres caudales, réduction du nombre des vertèbres caudales) ont été observées.
Une série de tests in vivo et in vitro n'a pas mis en évidence d'effet génotoxique de l'ézétimibe administré seul ou en association avec la simvastatine.
Ézétimibe :
Les études de toxicité chronique réalisées chez l'animal n'ont pas montré d'organes cibles. Chez le chien traité pendant 4 semaines par ézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans la bile vésiculaire a été multipliée par un facteur de 2,5 à 3,5. En revanche, une étude de 1 an réalisée chez le chien recevant des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour n'a pas montré d'augmentation de l'incidence de lithiase biliaire ni d'autre effet hépatobiliaire. La signification de ces données chez l'homme n'est pas connue. Un risque lithogène chez des patients traités par ézétimibe ne peut être exclu.
Les tests de cancérogenèse à long terme de l'ézétimibe ont été négatifs.
L'ézétimibe n'a pas d'effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle ni d'effet tératogène chez le rat et le lapin, ni sur le développement pré ou post-natal.
L'ézétimibe franchit la barrière placentaire chez la rate et la lapine gravides recevant des doses répétées de 1000 mg/kg/jour.
Simvastatine :
Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicité de doses répétées, de génotoxicité, de carcinogenèse, le patient n'encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Aux doses maximales tolérées, chez la rate et la lapine, la simvastatine n'a entraîné aucune malformation fœtale, et n'a eu aucun effet sur la fertilité, les fonctions reproductrices ou le développement néonatal.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400936961371 (2005, RCP rév 25.02.2020) 30 cp à 10/20 mg.
3400939095677 (2009, RCP rév 25.02.2020) 90 cp à 10/20 mg.
3400956713837 (2005, RCP rév 25.02.2020) 50 cp à 10/20 mg.
3400936961661 (2005, RCP rév 25.02.2020) 30 cp à 10/40 mg.
3400939095738 (2009, RCP rév 25.02.2020) 90 cp à 10/40 mg.
3400956714087 (2005, RCP rév 25.02.2020) 50 cp à 10/40 mg.
  
Prix :35,94 euros (30 cp à 10 mg/20 mg).
102,10 euros (90 cp à 10 mg/20 mg).
35,94 euros (30 cp à 10 mg/40 mg).
102,10 euros (90 cp à 10 mg/40 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect :
  • Chez les adultes avec hypercholestérolémie (familiale hétérozygote, homozygote ou non familiale) ou une dyslipidémie mixte non contrôlée par un traitement bien conduit par une statine en monothérapie lorsque l'utilisation d'une association est appropriée.
  • Chez les patients recevant déjà une statine et de l'ézétimibe aux mêmes doses dans le cadre d'un traitement de substitution.
Modèles hospitaliers : Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
EZETIMIBE/SIMVASTATINE ALMUS 10 mg/20 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE/SIMVASTATINE ALTER 10 mg/20 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE/SIMVASTATINE ARROW 10 mg/20 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN 10 mg/20 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE/SIMVASTATINE CRISTERS 10 mg/20 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10 mg/20 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE/SIMVASTATINE EVOLUGEN 10 mg/20 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE/SIMVASTATINE KRKA 10 mg/20 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN 10 mg/20 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE/SIMVASTATINE SANDOZ 10 mg/20 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE/SIMVASTATINE SUN 10 mg/20 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE/SIMVASTATINE TEVA 10 mg/20 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE/SIMVASTATINE ZENTIVA 10 mg/20 mg cp I 65% Générique
EZETIMIBE/SIMVASTATINE ZYDUS 10 mg/20 mg cp I 65% Générique
INEGY 10 mg/20 mg cp [IT1] I 65%
INEGY 10 mg/20 mg cp [IT2] I 65%
VYTORIN 10 mg/20 mg cp I NR