XENAZINE 25 mg cp séc

Mise à jour : 24 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Neurologie (Dyskinésies non parkinsoniennes : tétrabénazine)
Classification ATC :
SYSTEME NERVEUX : AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX - AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX : AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX (TETRABENAZINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : amidon de maïs, talc, magnésium stéarate
Colorant (excipient) : fer jaune oxyde
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose
AMM3693191
Présentation(s)XENAZINE 25 mg Cpr séc Fl/112
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé sécable à 25 mg (jaune pâle) :  Flacon de 112, avec fermeture de sécurité enfant.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Tétrabénazine 
25 mg
Excipients : amidon de maïs, lactose, talc, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E 172).

Excipient à effet notoire : lactose.

Indications


DCINDICATIONS 

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Contraception :

En raison du risque potentiel de génotoxicité (cf Sécurité préclinique), une contraception efficace doit être mise en place chez les hommes et les femmes en âge de procréer pendant le traitement. La contraception sera poursuivie jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement pour les hommes et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement pour les femmes.


Grossesse :

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la tétrabénazine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). En raison du risque potentiel de génotoxicité (cf Sécurité préclinique), la tétrabénazine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer qui n'utilise pas de contraception.


Allaitement :

Les données physico-chimiques suggèrent une excrétion de la tétrabénazine ou de ses métabolites dans le lait maternel. En raison du risque potentiel de génotoxicité de la tétrabénazine (cf Sécurité préclinique) et de ses effets indésirables neurologiques centraux, la tétrabénazine est contre-indiquée pendant l'allaitement (cf Contre-indications).

Fertilité :

Les études de la tétrabénazine chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet sur la gestation ou la survie in utero. La durée du cycle des femelles a augmenté et un retard de fécondité a été observé. L'effet potentiel sur la fertilité du métabolite 9-desméthyl-ß-DHTBZ n'a pas été évalué chez l'animal. Le risque potentiel sur la fertilité chez l'Homme n'a pas été étudié.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
L'attention des patients, en particulier des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines, est attirée sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Symptômes :
Les symptômes associés au surdosage de la tétrabénazine incluent : dystonie aiguë, crise oculogyre, nausées, vomissements, diarrhée, sudation, hypotension, confusion, hallucinations, hypothermie et sédation, rougeur et tremblements.
Traitement :
En cas de surdosage, le traitement par tétrabénazine doit être arrêté et un traitement symptomatique doit être instauré avec un médicament SNC-actif. Des mesures générales de support et une prise en charge symptomatique sont recommandées. Le rythme cardiaque et les signes vitaux doivent être surveillés. Lors de la prise en charge du surdosage, la possibilité de l'implication de plusieurs médicaments doit toujours être prise en compte. Le médecin doit envisager de contacter un centre antipoison concernant le traitement de tout surdosage.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments en relation avec le système nerveux (code ATC : N07XX06).

Mécanisme d'action :
Le mécanisme précis par lequel la tétrabénazine exerce ses effets est inconnu. Il pourrait être lié à son effet en tant que dépléteur réversible des monoamines (telles que la dopamine, la sérotonine, la noradrénaline et l'histamine) des terminaisons nerveuses.
Des études in vitro et in vivo ont montré que la tétrabénazine est un inhibiteur sélectif du transport des monoamines dans les vésicules neuronales présynaptiques, par liaison réversible et de courte durée avec la protéine VMAT 2 (vesicular monoamine transporters 2). La tétrabénazine a une affinité beaucoup plus importante pour VMAT 2, qui est principalement localisée dans le système nerveux central. Des études ont montré que la α-dihydrotétrabénazine, un des principaux métabolites de la tétrabénazine, possède une affinité similaire et une sélectivité plus importante pour la protéine VMAT 2.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Après administration de doses uniques allant de 12,5 à 50 mg de tétrabénazine, la concentration plasmatique maximale et l'aire sous la courbe des principaux métabolites dihydrotétrabénazine (α-HTBZ ou ß-HTBZ) ont augmenté proportionnellement avec la dose, indiquant une cinétique linéaire.

Absorption :
La tétrabénazine est rapidement et largement absorbée après administration orale. Le taux d'absorption est d'au moins 75 %.
La tétrabénazine présente une biodisponibilité faible car elle est rapidement métabolisée par le premier passage hépatique pour former les deux métabolites principaux : l'α- et la ß-dihydrotétrabénazine (HTBZ). Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de l'α-HTBZ et la ß-HTBZ sont atteintes 1 à 1,5 heure après administration. L'α-HTBZ et la ß-HTBZ sont ensuite métabolisées en un autre métabolite majeur circulant, l'O-désalkylé-HTBZ, pour lequel la Cmax est atteinte environ 2 heures après administration.
La prise de nourriture n'a pas d'effet significatif sur les concentrations plasmatiques moyennes, la Cmax, ou l'aire sous la courbe (AUC) de α-HTBZ ou ß-HTBZ. La tétrabénazine peut donc être administrée pendant ou en dehors des repas.
Distribution :
La tétrabénazine est rapidement distribuée au niveau du cerveau après injection intraveineuse. La distribution est la plus élevée au niveau du striatum et la plus faible au niveau du cortex.
La liaison de la tétrabénazine, de l'α-HTBZ et de la ß-HTBZ aux protéines plasmatiques a été étudiée in vitro. Elle varie de 82 % à 85 % pour la tétrabénazine, de 60 % à 68 % pour l'α-HTBZ et de 59 % à 63 % pour la ß-HTBZ.
Métabolisme :
Après administration orale, la tétrabénazine est largement métabolisée par le foie. Au moins 19 métabolites ont été identifiés. L'α-HTBZ et la ß-HTBZ et la HTBZ O-désalkylée, sont les principaux métabolites circulants, et ils sont ensuite métabolisés sous forme de dérivés sulfo- ou glycuro-conjugués.
L'α-HTBZ et la ß-HTBZ sont formées par la carbonyl réductase qui se trouve principalement dans le foie. Elles sont O-désalkylées par les enzymes du CYP450, principalement par le CYP2D6.
L'élimination de la tétrabénazine se fait majoritairement sous forme métabolisée dans les urines. Environ 75 % de la dose est excrétée dans les urines et 7 à 16 % sont retrouvés dans les fèces.
Elimination :
La tétrabénazine sous forme inchangée n'a pas été retrouvée dans les urines. L'excrétion urinaire d'α-HTBZ ou de ß-HTBZ représente moins de 10 % de la dose administrée. Les métabolites circulants, y compris les dérivés sulfo- ou glycuro-conjugués des métabolites HTBZ et les produits du métabolisme oxydatif, constituent la majeure partie des métabolites retrouvés dans les urines.
L'α-HTBZ et la ß-HTBZ ont des demi-vies d'élimination comprises respectivement entre 4 et 8 heures et entre 2 et 4 heures.
Populations spécifiques :
Insuffisance hépatique :
L'insuffisance hépatique réduit de façon importante le premier passage métabolique de la tétrabénazine, résultant en une exposition plus importante comparativement aux sujets sains.
Une étude pharmacocinétique chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée, ayant reçu une dose unique de 25 mg de tétrabénazine, a montré que les concentrations plasmatiques de tétrabénazine étaient mesurables, contrairement aux sujets sains témoins. Ceci indique une conversion plus lente du produit parent en ses métabolites. Les expositions à l'α-HTBZ et la ß-HTBZ étaient environ 30 % supérieures chez les patients insuffisants hépatiques comparativement aux sujets sains témoins.
Les demi-vies d'élimination de la tétrabénazine et des métabolites α-HTBZ et ß-HTBZ ont également été prolongées chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Dans les études de toxicité à doses répétées par voie orale, la tétrabénazine est généralement bien tolérée pour toutes les espèces animales testées. La plupart des effets observés sont liés aux paramètres pharmacologiques du médicament et montrent une déplétion de la monoamine au niveau central. Leurs manifestations sont typiquement une hypoactivité, une léthargie, les yeux plissés ou les yeux fermés. Elles durent jusqu'à plusieurs heures après l'administration et chez certaines espèces à des doses élevées interfèrent avec la prise alimentaire normale qui, par conséquent, diminue ou supprime un gain de poids corporel. Chez toutes les espèces animales testées, la sédation dose-dépendante est limitée par la dose administrée et est l'effet indésirable principal après l'administration orale de tétrabénazine.

Mutagenèse :
La tétrabénazine et les métabolites α-HTBZ et ß-HTBZ se sont révélés négatifs in vitro dans le test de mutation réverse bactérienne. La tétrabénazine est clastogène dans le test d'aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois en présence d'activation métabolique. Les métabolites α-HTBZ et ß-HTBZ sont clastogènes dans le test d'aberrations chromosomiques sur des cellules pulmonaires de hamster chinois en présence et en l'absence d'activation métabolique. Des tests du micronoyau ont été menés in vivo chez des rats mâles et femelles et des souris mâles. La tétrabénazine est négative chez les souris et les rats mâles, mais produit une réponse équivoque chez les rats femelles.
Effets tératogènes :
Concernant les épreuves de toxicité sur le développement, il n'y avait aucune preuve de la mortalité intra-utérine, de retard de croissance ou de tératogénicité chez le rat et le lapin. Dans les études périnatales et postnatales chez le rat, des décès néonataux ont été observés.
Toutefois, des soins maternels insuffisants ont été observés chez les femelles et sont liés au motif de décès de leurs petits. Les effets constatés dans cette étude sont donc imputables à des soins maternels inadéquats au niveau ou juste après la naissance plutôt qu'à un effet direct sur un paramètre du développement ou de la reproduction.
Carcinogenèse :
La tétrabénazine n'a entraîné aucune augmentation du type de tumeur lorsqu'elle a été administrée pendant 26 semaines chez des souris transgéniques p53 hétérozygotes à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour. La tétrabénazine était non cancérogène lorsqu'elle était administrée pendant 94 semaines à des rats mâles à des doses allant jusqu'à 12 mg/kg/jour.
Toxicité de la reproduction et du développement :
La tétrabénazine administrée par voie orale n'a pas eu d'effet sur la fertilité des rats mâles, mais induisait un retard de fertilité et un allongement de la durée des cycles chez les rats femelles.
L'administration de la tétrabénazine pendant la période d'organogenèse n'a pas mis en évidence d'effet sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin traités par voie orale à des doses allant jusqu'à respectivement 30 mg/kg/jour et 60 mg/kg/jour (soit respectivement 1,5 fois et 6 fois la dose maximale recommandée chez l'humain (DMRH) de 200 mg/jour exprimée en mg/m2). Une étude de toxicité pré- et post-natale conduite chez le rat par voie orale a montré un retard dans le développement des petits à partir de 5 mg/kg/jour, et une augmentation de la mortalité périnatale à partir de 15 mg/kg/jour. La dose sans effet pour la mortalité périnatale était de 5 mg/kg/jour (soit 0,2 fois la DMRH exprimée en mg/m2).
Une étude de toxicité pour le développement embryo-fœtal n'a pas mis en évidence d'effet tératogène de la 9-desméthyl-ß-DHTBZ (métabolite de la tétrabénazine) administré par voie orale chez le rat. Dans une étude de toxicité pour le développement pré-post-natal conduite chez le rat, l'administration orale de 9-desméthyl-ß-DHTBZ a induit un retard dans le développement pondéral des petits persistant après le sevrage, une augmentation de la mortalité péri- et post-natale, et des troubles neurocomportementaux (augmentation de la durée d'apprentissage) à la dose de 40 mg/kg/jour.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
5 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Reboucher correctement le flacon après chaque utilisation.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE II
AMM3400936931916 (2005, RCP rév 29.05.2019).
  
Prix :183,61 euros (112 comprimés).

Remb Séc soc à 65 % selon la procédure des médicaments d'exception (prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique). Collect.


Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
TETMODIS 25 mg cp séc II Générique