FORADIL 12 µg pdre p inhal en gél

Mise à jour : 24 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Pneumologie : Asthme et bronchopneumopathies chroniques : Bronchodilatateurs bêta-2 stimulants d'action prolongée - Voie respiratoire : Poudres pour inhalation (Formotérol)
Classification ATC :
SYSTEME RESPIRATOIRE : MEDICAMENTS POUR LES SYNDROMES OBSTRUCTIFS DES VOIES AERIENNES - ADRENERGIQUES POUR INHALATION : AGONISTES SELECTIFS BETA 2 ADRENERGIQUES (FORMOTEROL)
Statut
Commercialisé
Excipients :
Encre d'impression : encre pour impression, gomme laque, fer noir oxyde, propylèneglycol, ammoniac solution concentré, alcool butylique, alcool isopropylique, éthanol anhydre, eau purifiée
Enveloppe de la gélule : gélatine
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose
AMM3377343
Présentation(s)FORADIL 12 µg Pdr p inh (gélule) Plq/60gélules+inh
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM3377337
Présentation(s)FORADIL 12 µg Pdr p inh (gélule) Plq/30gélules+inh
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM3377337
Présentation(s)FORADIL 12 µg Pdr p inh (gélule) Plq/30gélules+inh
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Poudre pour inhalation en gélule à 12 µg :  Boîtes de 30 ou de 60 gélules, sous plaquettes, avec inhalateur.

Modèle hospitalier : Boîtes de 10 gélules, sous plaquettes, avec inhalateur.

Composition


COMPOSITION 
 p gélule
Formotérol fumarate 
12 µg
Excipient : lactose monohydraté (pouvant contenir des traces de protéines de lait). Enveloppe de la gélule : gélatine. Encre d'impression : gommes laques, oxyde de fer noir, propylèneglycol, solution concentrée d'ammoniaque, alcool N-butylique, alcool isopropylique, éthanol anhydre, eau purifiée.

Excipient à effet notoire : lactose (pouvant contenir des traces de protéines de lait).

Indications


DCINDICATIONS 
Cette spécialité est particulièrement adaptée aux sujets chez qui il a été mis en évidence une mauvaise synchronisation main/poumon, nécessaire pour une utilisation correcte des aérosols doseurs classiques sans chambre d'inhalation.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Femmes en âge de procréer :

Il n'existe pas de recommandation particulière concernant les femmes en âge de procréer.


Grossesse :

Les données concernant l'utilisation de Foradil chez la femme enceinte sont limitées. Un nombre limité d'études chez l'animal ne montre pas d'effets nocifs directs ou indirects de Foradil en termes de toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

Il n'existe pas actuellement de données cliniques pertinentes sur un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du formotérol lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Dans les études effectuées chez l'animal, l'utilisation de formotérol a provoqué des pertes embryonnaires lors de la nidation, a réduit la survie postnatale précoce et le poids à la naissance. Ces effets sont apparus pour des expositions systémiques nettement supérieures à celles atteintes aux posologies recommandées chez l'Homme.

Le formotérol, comme d'autres stimulants bêta-2 adrénergiques, peut inhiber les contractions en fin de grossesse, en raison de son effet relaxant sur la musculature utérine lisse.

Quel que soit le stade de la grossesse, un traitement par Foradil peut être envisagé s'il est nécessaire pour obtenir le contrôle de l'asthme et si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque encouru par le fœtus. Le risque potentiel d'utilisation chez l'homme n'est pas connu.


Allaitement :

Les données concernant l'utilisation de Foradil chez la femme en période d'allaitement sont limitées. Chez l'Homme, le passage du formotérol dans le lait maternel n'est pas connu. Le formotérol a été retrouvé en petites quantités dans le lait de rates allaitantes (cf Sécurité préclinique). En conséquence et en raison du passage de nombreuses substances dans le lait maternel, l'utilisation de Foradil au cours de l'allaitement ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque encouru par l'enfant.

Fertilité :

Chez l'Homme, il n'y a pas de données disponibles concernant l'effet du formotérol sur la fertilité. Aucune altération de la fertilité n'a été observée dans des études menées chez des rats mâles et femelles (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Foradil n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Symptômes :
L'expérience clinique de prise en charge d'un surdosage est limitée. Un surdosage de Foradil risque d'entraîner les effets indésirables typiquement associés aux bêta-2 mimétiques : céphalées, tremblements, palpitations. Dans des cas isolés, les événements suivants ont été rapportés : tachycardie, allongement de l'intervalle QTc, trouble du rythme (dont les arythmies ventriculaires), acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie, variation tensionnelle, hypertension, nausées et vomissements. Dans ces cas, un traitement symptomatique est indiqué.
Traitement :
Une surveillance est indiquée et un traitement symptomatique doit être prescrit si nécessaire. Dans les cas les plus sévères, le patient pourra être hospitalisé.
Le recours à des bêta-bloquants cardiosélectifs peut être envisagé mais uniquement sous surveillance médicale et avec prudence, l'utilisation de bêta-bloquants pouvant provoquer un bronchospasme. La kaliémie doit être surveillée.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Agonistes sélectifs bêta-2 adrénergiques, code ATC : R03AC13.

Mécanisme d'action :

Le formotérol est un stimulant bêta-2 sélectif puissant. Après inhalation, il exerce un effet bronchodilatateur grâce à une action stimulante sur les récepteurs bêta-2 du muscle lisse bronchique chez les patients présentant une obstruction des voies aériennes réversible.

Après inhalation d'une dose unique il entraîne une bronchodilatation rapide (1 à 3 minutes), maximum en 2 heures, persistant environ 12 heures. Aux doses thérapeutiques, les effets cardiovasculaires sont minimes et occasionnels.

Le formotérol inhibe la libération de l'histamine et des leucotriènes à partir des cellules pulmonaires humaines sensibilisées passivement. Des expérimentations animales ont mis en évidence certaines propriétés anti-inflammatoires, telles une inhibition de l'œdème et de l'accumulation de cellules inflammatoires.

Chez l'Homme, Foradil a montré son efficacité dans la prévention du bronchospasme induit par les allergènes inhalés, l'exercice physique, l'air froid, l'histamine ou la méthacholine.

Chez des patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive, Foradil aux doses de 12 ou 24 microgrammes à raison de 2 fois par jour a permis d'obtenir un effet bronchodilatateur rapide chez les patients souffrant d'une BPCO stable qui persistait plus de 12 heures. Il a été montré que la qualité de vie de ces patients était améliorée par le traitement (St George Respiratory Questionnaire).

Efficacité et sécurité clinique :
Études cliniques :
Asthme :
Vingt-sept essais cliniques ont été menés chez des sujets de différents âges, couvrant les populations pédiatriques, adultes et âgées. Ces essais cliniques contrôlés ont montré la supériorité du formotérol par rapport au placebo et au salbutamol dans le traitement de l'asthme sur une durée de traitement allant de 1 jour (dose unique) à 12 semaines. De plus, 4 essais cliniques de suivi, en ouvert, comprenant les populations pédiatrique, adulte et âgée des études précédentes, ont été menés. Ces essais ont montré un profil d'efficacité et de tolérance de Foradil acceptable sur une durée de traitement supplémentaire de 12 mois. Trois des essais cliniques majeurs ayant soutenu l'indication du formotérol dans le traitement de l'asthme chez l'enfant, l'adulte, et le sujet âgé, respectivement, sont décrits ci-dessous.
L'étude DP/PD2 était une étude multicentrique, en double aveugle, à groupes parallèles, d'une durée de 12 semaines, comparant le formotérol 12 et 24 microgrammes par jour en poudre sèche, au salbutamol, 1200 microgrammes par jour en poudre sèche, administrés chez 219 enfants asthmatiques (âgés de 5 à 13 ans). L'étude a permis de conclure que le formotérol, 12 microgrammes administré deux fois par jour sous forme de gélules de poudre sèche par inhalation au moyen du dispositif Aerolizer, a un effet bronchodilatateur supérieur au salbutamol 400 microgrammes en poudre sèche administré trois fois par jour, après 12 semaines de traitement. L'effet bronchodilatateur était mesuré en termes de débit expiratoire de pointe (DEP). Le formotérol 12 microgrammes administré deux fois par jour était légèrement mieux toléré que le salbutamol 400 microgrammes administré trois fois par jour ou le formotérol 6 microgrammes administré deux fois par jour, sur une durée de traitement de trois mois.
L'étude DP/RD1 était une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, à groupes parallèles, comparant plusieurs doses de formotérol 12 microgrammes avec plusieurs doses de salbutamol 400 microgrammes, administrés sous forme de poudre sèche, chez 304 patients asthmatiques (âgés de 19 à 72 ans) sur une période de traitement actif de 12 semaines. L'étude a permis de conclure que le formotérol 12 microgrammes deux fois par jour est statistiquement supérieur à la fois au salbutamol 400 microgrammes quatre fois par jour et au placebo en ce qui concerne la principale variable évaluée : le DEP matinal, avant inhalation. Le formotérol 12 microgrammes deux fois par jour était aussi bien toléré que le salbutamol 400 microgrammes quatre fois par jour ou le placebo sur une période de traitement de trois mois.
L'étude DP/RD3 était une étude multicentrique, en double aveugle, à groupes parallèles comparant l'efficacité et la tolérance à 3 mois du formotérol, 12 et 24 microgrammes administré deux fois par jour sous forme de poudre sèche par inhalation, avec celles du salbutamol 400 microgrammes administré quatre fois par jour sous forme de poudre sèche par inhalation chez 262 patients âgés (64 à 82 ans) asthmatiques. L'étude a permis de conclure que le formotérol 12 et 24 microgrammes administré deux fois par jour est statistiquement supérieur au salbutamol 400 microgrammes quatre fois par jour, en ce qui concerne la principale variable évaluée, le DEP matinal avant inhalation, sur une période de 3 mois. Le formotérol était légèrement mieux toléré que le salbutamol.
Prophylaxie des bronchospasmes induits par l'inhalation d'allergènes, par l'air froid, ou par l'exercice physique :
Quatre études cliniques ont été menées avec le formotérol chez des patients traités en prévention des bronchospasmes induits par l'exercice physique et deux études chez des patients traités en prévention des bronchospasmes induits par l'inhalation d'allergènes. Trois études majeures supportant l'indication de Foradil en prophylaxie des bronchospasmes induits par l'inhalation d'allergènes, par l'air froid ou par l'exercice physique sont décrites ci-dessous.
  • Prophylaxie de la bronchoconstriction induite par l'exercice physique :
    Une étude en crossover randomisée, en double aveugle, à double placebo, et à dose unique a comparé le formotérol 12 et 24 microgrammes (poudre sèche pour inhalation en gélule), l'albutérol 180 microgrammes (aérosol-doseur) versus placebo chez 17 patients (âgés de 13 à 50 ans) dans la prévention de la bronchoconstriction induite par l'exercice physique. L'étude a permis de conclure qu'une dose unique de formotérol 12 ou 24 microgrammes offre une plus grande protection contre la bronchoconstriction induite par l'exercice physique (évaluée par le volume expiratoire maximal par seconde, VEMS) comparé au placebo à 15 minutes et à 4, 8 et 12 heures après l'administration. Les deux doses de formotérol ont fourni une protection significativement meilleure que l'albutérol à 4, 8 et 12 heures après l'administration. Aucune différence significative en termes d'efficacité n'a été identifiée entre les doses de formotérol de 12 et 24 microgrammes. Un nombre moindre d'effets secondaires a été rapporté avec le formotérol 24 microgrammes.
  • Prophylaxie de la bronchoconstriction induite par les allergènes :
    Un essai clinique multicentrique, randomisé, contrôlé contre placebo, chez 24 patients asthmatiques (âgés de 17 à 40 ans) servant aussi de témoin, a évalué l'efficacité et la tolérance d'une dose unique de 24 microgrammes de formotérol inhalé dans la prévention de la bronchoconstriction induite par les allergènes, entre 3 et 32 heures après inhalation du médicament à l'essai. L'étude a permis de conclure que le formotérol conduit à une protection significative et de longue durée contre la bronchoconstriction induite par les allergènes, évaluée par le VEMS. Dans cette étude, le formotérol a montré un excellent profil de tolérance.
  • Prophylaxie de la bronchoconstriction induite par l'air froid :
    Dans une étude contrôlée, la durée de l'effet du formotérol inhalé (24 microgrammes) a été comparée à celles d'un placebo et de l'albutérol inhalé (200 microgrammes) chez 12 sujets adultes asthmatiques ayant subi des tests d'hyperventilation avec de l'air froid sec (-20°C) sur 4 journées d'étude. Au cours de la journée de contrôle, ils ont été soumis à quatre tests d'hyperventilation pour s'assurer de la stabilité fonctionnelle. Au cours des trois jours restants, après un premier test d'hyperventilation, ils ont inhalé le placebo, l'albutérol ou le formotérol de façon randomisée, en double aveugle. Le test d'hyperventilation a été répété à 1, 4 et 8 h et, si l'effet bloquant était toujours présent, 12 et 24 h après que le médicament ait été administré. L'étude a permis de conclure que la protection contre la bronchoconstriction (évaluée par le VEMS) induite par hyperventilation d'air non conditionné chez des sujets asthmatiques est significativement prolongée après formotérol comparé à l'albutérol.
BPCO :
Deux grands essais multinationaux multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés, à groupes parallèles ont été menés dans la population cible de patients BPCO (études 25827 02 056 et 25827 02 058). Les deux études étaient contrôlées contre placebo et comprenaient un bras comparateur actif. Dans les deux études, l'objectif principal était d'évaluer l'efficacité du formotérol 12 et 24 microgrammes deux fois par jour administré à l'aide du dispositif Aerolizer comparé au placebo. Dans chaque essai, une analyse supplémentaire a été effectuée sur des patients classés comme étant « réversibles » ou « irréversibles » en début d'étude sur la base d'un seuil d'augmentation de 15 % du VEMS 30 minutes après l'inhalation de 200 microgrammes de salbutamol. Environ 50 % des patients avaient une BPCO réversible dans les deux essais.
L'étude 25827 02 056 était une étude randomisée, en double aveugle, à groupes parallèles comparant deux doses de fumarate de formotérol poudre sèche inhalé (12 et 24 microgrammes deux fois par jour) avec un placebo et avec le bromure d'ipratropium administré avec un aérosol-doseur pressurisé (40 microgrammes quatre fois par jour) durant 12 semaines chez 698 patients BPCO (âgés de 40 à 87 ans). L'étude a permis de conclure que le fumarate de formotérol (12 et 24 microgrammes deux fois par jour) conduit à des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (évaluée par l'aire sous la courbe du VEMS) comparé au placebo après 12 semaines de traitement. Le fumarate de formotérol a aussi permis d'améliorer la qualité de vie des patients et a été plus efficace que le bromure d'ipratropium (40 microgrammes quatre fois par jour) pour un profil de tolérance satisfaisant et comparable entre les deux traitements.
L'étude 25827 02 058 était une étude randomisée, à groupes parallèles, comparant deux doses de fumarate de formotérol poudre sèche pour inhalation (12 et 24 microgrammes) avec le placebo (en double aveugle) et avec la théophylline à libération prolongée administrée par voie orale (200-400 mg) à des doses individuelles basées sur les taux sériques (en ouvert), chaque traitement étant administré deux fois par jour pendant une année chez 725 patients BPCO (âgés de 34 à 88 ans). L'étude a permis de conclure que le fumarate de formotérol à la dose de 12 ou 24 microgrammes deux fois par jour conduisait à des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la fonction pulmonaire évaluée par l'aire sous la courbe du VEMS) comparé au placebo après 12 semaines de traitement. Le fumarate de formotérol a également amélioré la qualité de vie des patients et était plus efficace que la théophylline pour une meilleure tolérance.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Le formotérol agissant localement au niveau du poumon, les taux plasmatiques ne sont pas corrélés à l'effet thérapeutique. Aux doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques du formotérol, après inhalation, sont inférieures aux limites de sensibilité des méthodes d'analyse.

Absorption :
Le formotérol est rapidement absorbé après inhalation. Les pics plasmatiques sont atteints 5 à 10 minutes environ après l'inhalation. Il est probable que la majeure partie du formotérol administré soit dégluti et donc absorbé au niveau du tractus digestif.
Distribution et biotransformation :
La liaison aux protéines plasmatiques est de 61 à 64 % (albumine : 34 %). Le formotérol est essentiellement métabolisé par glucuronisation directe et est entièrement éliminé. Une autre voie de métabolisation consiste en une O-déméthylation suivie d'une glucuronisation puis élimination complète. Plusieurs enzymes sont responsables de la glucuronisation et de l'O-déméthylation du formotérol suggérant ainsi un faible risque d'interaction médicamenteuse due à l'inhibition d'une isoenzyme spécifique impliquée dans le métabolisme du formotérol.
Aux doses thérapeutiques, le formotérol n'inhibe pas les isoenzymes du cytochrome P450.
La clairance plasmatique totale et le volume de distribution n'ont pas été déterminés.
Élimination :
La substance active et ses métabolites sont entièrement éliminés, les deux tiers d'une dose orale étant éliminés dans les urines et un tiers dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min.
La majeure partie d'une dose de formotérol est éliminée par métabolisation. Après inhalation, 6 à 9 % de la dose (en moyenne) sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Près de 20 % d'une dose intraveineuse sont excrétés sous forme intacte dans les urines. La demi-vie terminale après inhalation est estimée à 17 heures.
Populations spécifiques :
Le retentissement d'une diminution de la fonction rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du formotérol chez le sujet âgé n'est pas connu. Compte tenu du métabolisme essentiellement hépatique du formotérol, une diminution de l'exposition systémique est attendue chez les patients insuffisants hépatiques sévères.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les effets du formotérol observés dans les essais de toxicité chez le Rat et le Chien étaient surtout d'ordre cardiovasculaire et consistaient en une hyperémie, une tachycardie, des arythmies et des lésions myocardiques. Ce sont des effets pharmacologiques connus après l'administration de fortes doses de bêta-2 sympathomimétiques.

Une certaine réduction de la fécondité a été observée chez les rats mâles après une forte exposition systémique au formotérol. Le formotérol n'a eu aucun effet génotoxique lors des tests in vitro et in vivo. Chez le Rat et la Souris, une légère augmentation d'incidence des léiomyomes utérins bénins a été observée. Cela est considéré comme un effet de classe observé chez les rongeurs après une exposition prolongée à de fortes doses de bêta-2 sympathomimétiques.

Carcinogénicité :
Une légère augmentation de la survenue de tumeurs surrénales sous-capsulaires bénignes a été observée chez des souris mâles traitées à de fortes doses. Cependant, cette tendance n'a pas été retrouvée dans une seconde étude, dans laquelle les modifications pathologiques observées consistaient en une légère augmentation de la survenue de tumeurs bénignes du muscle lisse dans le tractus génital chez les femelles et de tumeur du foie chez les mâles et les femelles. Les tumeurs du muscle lisse sont des effets connus des bêta-agonistes administrés à fortes doses chez les rongeurs.
Deux études menées chez le Rat, avec un large éventail de doses administrées, ont montré une augmentation du léiomyome du mésovarium. Ces tumeurs bénignes sont typiquement associées à des traitements de long terme avec de fortes doses de médicaments stimulant les récepteurs adrénergiques. Une augmentation de la survenue de kystes ovariens et de tumeurs bénignes à cellules de la granulosa/thèque a également été observée ; chez le Rat, les bêta-agonistes sont connus pour avoir des effets sur les ovaires, ces effets étant spécifiquement observés chez les rongeurs. Quelques autres types de tumeurs, observées dans la 1ere étude avec de fortes doses, ont été retrouvées à des fréquences proches de celles historiquement enregistrées dans la population contrôle, et n'ont pas été retrouvées lors d'expérimentations réalisées à des doses plus faibles.
Aucune augmentation statistiquement significative de la fréquence de survenue de ces tumeurs n'a été observée à la plus faible dose utilisée dans la seconde étude réalisée chez le Rat, une dose correspondant à une exposition au médicament 10 fois supérieure au maximum recommandé en pratique clinique chez l'Homme.
Sur la base de ces résultats et de l'absence d'effet mutagène, il a été conclu que l'utilisation de formotérol à des doses thérapeutiques ne présentait pas de risque carcinogène.
Toxicité sur la reproduction :
Les études expérimentales chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. L'effet du formotérol sur la fertilité et sur l'aptitude reproductrice a été évalué chez des rats mâles et femelles ayant atteint la maturité sexuelle. Les études de reproduction chez le rat n'ont montré aucune baisse de la fertilité ni d'effet sur le développement embryonnaire précoce à des doses orales allant jusqu'à 3 mg/kg (soit environ 1200 fois la dose quotidienne maximale de poudre sèche pour inhalation, en mg/m2 recommandée chez l'Homme). Le formotérol administré par voie orale était excrété dans le lait des rats femelles allaitantes.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans la plaquette d'origine, à l'abri de l'humidité.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400957067793 (2007, RCP rév 02.07.2019) 10 gél + inhalateur.
3400933773373 (1994, RCP rév 02.07.2019) 30 gél + inhalateur.
3400933773434 (1994, RCP rév 02.07.2019) 60 gél + inhalateur.
Mis sur le marché en 1995 (boîtes de 30 et de 60) et en 2007 (boîte de 10).
  
Prix :5,59 euros (30 gélules).
11,13 euros (60 gélules).
Remb Séc soc à 65 % sur la base du TFR : 5,59 euros  (30 gélules) et 11,13 euros  (60 gélules). Collect.

Modèle hospitalier : Collect.


Titulaire de l'AMM : Novartis Pharma SAS, 8-10, Rue Henri-Sainte-Claire-Deville, CS 40150, 92563 Rueil-Malmaison cdx.

Exploitant :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
FORADIL 12 µg pdre p inhal en gél [PL1] I 65%
FORMOTEROL BIOGARAN 12 µg pdre p inhal en gélule I 65% Générique
FORMOTEROL EG 12 µg pdre p inhal en gélule I 65% Générique
FORMOTEROL MYLAN 12 µg pdre p inhal en gélule I 65% Générique
FORMOTEROL ZENTIVA 12 µg pdre p inhal en gélule I 65% Générique