TARCEVA 100 mg cp pellic

Mise à jour : 29 Janvier 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Autres antinéoplasiques - Inhibiteurs des protéines kinases : Inhibiteurs des tyrosine kinases (Erlotinib)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - AUTRES ANTINEOPLASIQUES : INHIBITEURS DES PROTEINES KINASES (ERLOTINIB)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, sodium carboxyméthylamidon, sodium laurylsulfate, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde
Pelliculage : hyprolose, macrogol, hypromellose
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM3692346
Présentation(s)TARCEVA 100 mg Cpr pell Plaq/30
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 25 mg (rond, biconvexe ; avec gravure « T 25 » sur une face ; blanc à jaunâtre), 100 mg (rond, biconvexe ; avec gravure « T 100 » sur une face ; blanc à jaunâtre) ou 150 mg (rond, biconvexe ; avec gravure « T 150 » sur une face ; blanc à jaunâtre) : Boîtes de 30, sous plaquettes thermoformées PVC/Aluminium.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Erlotinib chlorhydrate exprimé en erlotinib 
25 mg
ou100 mg
ou150 mg
Excipients (communs) : Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), carboxyméthylamidon sodique type A, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium (E470b). Pelliculage : hydroxypropyl cellulose (E463), dioxyde de titane (E171), macrogol, hypromellose (E464).

Excipients à effet notoire : lactose, sous forme monohydratée (27,43 mg/cp à 25 mg ; 69,21 mg/cp à 100 mg ; 103,82 mg/cp à 150 mg).

Indications


DCINDICATIONS 
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) :
Tarceva est indiqué en première ligne de traitement des formes localement avancées ou métastatiques du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR.
Tarceva est également indiqué dans le traitement de switch maintenance des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC chez les patients avec mutations activatrices de l'EGFR et présentant une maladie stable après une première ligne de chimiothérapie.
Tarceva est également indiqué dans le traitement des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC après échec d'au moins une ligne de chimiothérapie. Chez les patients avec des tumeurs sans mutations activatrices de l'EGFR, Tarceva est indiqué lorsque les autres options de traitement ne sont pas considérées appropriées.
Lors de la prescription de Tarceva, les facteurs associés à une survie prolongée doivent être pris en considération.
Aucun bénéfice en survie ou autres effets cliniquement significatifs du traitement n'ont été démontrés chez les patients dont l'expression du récepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR) de la tumeur (déterminée par IHC) était négative (cf Pharmacodynamie).
Cancer du pancréas :
Tarceva, en association à la gemcitabine, est indiqué dans le traitement du cancer du pancréas métastatique.
Lors de la prescription de Tarceva, les facteurs associés à une survie prolongée doivent être pris en considération (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacodynamie).
Aucun avantage en survie n'a été montré chez les patients ayant une maladie localement avancée.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisantes relatives à l'utilisation de l'erlotinib chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de tératogénicité ou de parturition anormale.

Cependant, un effet indésirable sur la grossesse ne peut être exclu car des études réalisées chez le rat et le lapin ont montré une létalité embryo-fœtale augmentée (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.


Femmes en âge de procréer :

Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à éviter une grossesse pendant le traitement par Tarceva. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant au moins les 2 semaines qui suivent la fin de celui-ci. En cas de survenue d'une grossesse, le traitement ne doit être poursuivi que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque pris pour le fœtus.


Allaitement :

Il n'existe pas de données sur l'excrétion de l'erlotinib dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'impact de Tarceva sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. En raison du potentiel délétère inconnu pour le nourrisson, l'allaitement est déconseillé lors d'un traitement par Tarceva et pendant au moins les 2 semaines suivant la dernière dose.

Fertilité :

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de trouble de la fécondité. Cependant, un effet indésirable sur la fécondité ne peut être exclu car les études réalisées chez l'animal ont montré des effets sur les paramètres de la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, le traitement par l'erlotinib n'est pas associé à une altération des fonctions supérieures.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
Symptômes :
Des doses uniques de Tarceva par voie orale allant jusqu'à 1 000 mg d'erlotinib chez des volontaires sains et jusqu'à 1 600 mg chez des patients atteints d'un cancer ont été bien tolérées. L'administration d'une dose de 200 mg deux fois par jour a été mal tolérée par des volontaires sains au bout de seulement quelques jours de traitement. Les données issues de ces études indiquent que des effets indésirables sévères tels que diarrhées, éruptions cutanées et, possiblement, augmentation de l'activité des aminotransférases hépatiques pourraient survenir au-delà de la dose recommandée.
Prise en charge d'un surdosage :
En cas de suspicion de surdosage, l'administration de Tarceva doit être suspendue et un traitement symptomatique doit être instauré.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique inhibiteur de protéine kinase, code ATC : L01XE03.

Mécanisme d'action :

L'erlotinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique humain de type 1 (epidermal growth factor receptor : EGFR, également connu comme HER1). L'erlotinib est un puissant inhibiteur de la phosphorylation intracellulaire de l'EGFR. L'EGFR est exprimé à la surface de cellules normales et cancéreuses. Dans des modèles non cliniques, l'inhibition de la phosphotyrosine de l'EGFR résulte en un arrêt de la prolifération et/ou à une mort cellulaire.

Des mutations de l'EGFR peuvent conduire à une activation constitutive des voies de signalisation anti-apoptotique et de la prolifération. La puissante efficacité de l'erlotinib sur le blocage de la signalisation médiée par EGFR dans ces tumeurs arborant des mutations positives de l'EGFR est attribuée à la liaison étroite de l'erlotinib au site de liaison de l'ATP dans le domaine de la kinase mutée de l'EGFR. En raison du blocage en aval de la signalisation, la prolifération des cellules est arrêtée, et la mort cellulaire est induite par la voie intrinsèque de l'apoptose. La régression de la tumeur est observée dans des modèles de souris où l'expression de ces mutations activatrices de l'EGFR est renforcée.

Efficacité clinique :
Traitement en première ligne du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez des patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR (Tarceva en monothérapie) :
L'efficacité de Tarceva en première ligne de traitement des patients ayant un CBNPC présentant des mutations activatrices de l'EGFR a été démontrée dans un essai de phase III, randomisé, en ouvert (ML20650, EURTAC). Cette étude a été conduite chez des patients caucasiens atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique (stades IIIB et IV) qui n'avaient reçu précédemment ni chimiothérapie ni traitement anticancéreux systémique pour leur maladie localement avancée et qui présentaient des mutations dans le domaine tyrosine kinase de l'EGFR (délétion de l'exon 19 ou mutation de l'exon 21). Les patients ont été affectés par randomisation 1:1 à un traitement par Tarceva 150 mg ou chimiothérapie à base de doublet de sel de platine.
Le critère principal était la survie sans progression (Progression Free Survival : PFS) évaluée par l'investigateur. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 3.
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la PFS évaluée par l'investigateur dans l'essai ML20650 (EURTAC) (cut-off d'avril 2012)
Schéma
Tableau 3 : Résultats d'efficacité de Tarceva versus chimiothérapie de l'essai ML20650 (EURTAC)
  Tarceva Chimiothérapie Hazard ratio (IC 95% ) Valeur du p
Analyse intermédiaire planifiée (OS à 35 % de maturité) (n=153)/Date de Cut-off : août 2010
  n = 77 n = 76   
Critère d'évaluation primaire :
Survie sans progression (PFS, médiane en mois)*
Évaluée par l'investigateur**
9,45,20,42 [0,27-0,64]p < 0,0001
Revue indépendante** 10,45,40,47 [0,27-0,78]p = 0,003
Meilleur taux de réponse globale (RC/RP) 54,5 %10,5 % p < 0,0001
OS (mois)22,918,80,80 [0,47-1,37]p = 0,4170
Analyse exploratoire (OS à 40 % de maturité) (n =173 )/Date de Cut-off : janvier 2011
  n = 86 n = 87   
PFS (médiane en mois),
Évaluée par l'investigateur
9,75,20,37 [0,27-0,54]p < 0,0001
Meilleur taux de réponse globale (RC/RP) 58,1 %14,9 % p < 0,0001
OS (mois) 19,319,51,04 [0,65-1,68]p = 0,8702
Analyse actualisée (OS à 62 % de maturité) (n=173)/Date de Cut-off : avril 2012
  n = 86 n = 87   
PFS (médiane en mois) 10,45,10,34 [0,23-0,49]p < 0,0001
OS*** (mois) 22,920,80,93 [0,64-1,36]p = 0,7149
RC= réponse complète ; RP = réponse partielle.
*  Une diminution de 58 % du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée.
**  Le taux de concordance entre l'évaluation de l'investigateur et celle du comité de revue indépendant était de 70 %.
***  Un taux élevé de cross-over a été observé avec 82 % des patients du bras traité par chimiothérapie ayant reçu ultérieurement un inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR, et tous ces patients excepté deux ayant reçu Tarceva.
Traitement de maintenance du CBNPC après une première ligne de chimiothérapie (Tarceva en monothérapie) :
L'efficacité et la tolérance de Tarceva dans le traitement de maintenance du CBNPC après une première ligne de chimiothérapie ont été étudiées dans un essai randomisé en double aveugle contrôlé versus placebo (B018192, SATURN). Cette étude a été conduite chez 889 patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique qui n'ont pas progressé après 4 cycles de chimiothérapie à base de doublet de sel de platine. Les patients ont été affectés par randomisation 1:1 à un traitement par Tarceva 150 mg ou placebo, par voie orale, une fois par jour, jusqu'à progression de la maladie. Le critère principal de l'étude était la survie sans progression (Progression Free Survival : PFS) chez tous les patients. Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion des patients étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. Les patients ayant un indice de performance ECOG PS > 1, des co-morbidités hépatiques ou rénales significatives, n'étaient pas inclus dans l'étude.
Dans cette étude, l'ensemble de la population a montré un bénéfice pour le critère d'évaluation principal qui était la PFS (risque relatif (Hazard Ratio : HR) = 0,71 p < 0,0001) et pour le critère d'évaluation secondaire qui était la survie globale (overall survival : OS) (HR = 0,81 p = 0,0088). Cependant, le plus large bénéfice a été observé dans une analyse exploratoire prédéfinie chez des patients avec mutations activatrices de l'EGFR (n = 49) en traduisant un bénéfice substantiel pour la PFS (HR = 0,10 ; IC 95 % ; 0,04 à 0,25 ; p < 0,0001) et pour la survie globale avec un HR qui était de 0,83 (IC 95 % ; 0,34 à 2,02). 67 % des patients du sous-groupe placebo avec la mutation EGFR positive ont reçu en seconde (ou plus tardive) ligne de traitement EGFR-TKIs.
L'étude BO25460 (IUNO) a été menée chez 643 patients atteints d'un CBNPC avancé sans mutation activatrice de l'EGFR de la tumeur (délétion de l'exon 19 ou mutation L858R de l'exon 21) et qui n'ont pas progressé après 4 cycles de chimiothérapie à base de platine.
L'objectif de l'étude était de comparer la survie globale d'une thérapie par erlotinib en première ligne de traitement de maintenance versus erlotinib administré au moment de la progression de la maladie. L'étude n'a pas atteint son critère d'évaluation principal. La survie globale de Tarceva en première ligne de traitement de maintenance n'était pas supérieure au traitement Tarceva en seconde ligne de traitement chez les patients sans mutation activatrice de l'EGFR de la tumeur (HR = 1,02 ; IC 95 % ; 0,85 à 1,22 ; p = 0,82). Le critère d'évaluation secondaire PFS n'a pas montré de différence entre Tarceva et placebo en traitement de maintenance (HR = 0,94 ; IC 95 % ; 0,80 à 1,11 ; p = 0,48).
Sur la base des données de l'étude BO25460 (IUNO), l'utilisation de Tarceva n'est pas recommandée en première ligne de traitement de maintenance chez les patients sans mutation activatrice de l'EGFR.
Traitement du CBNPC après échec d'au moins un régime de chimiothérapie (Tarceva en monothérapie) :
L'efficacité et la tolérance de Tarceva en traitement de deuxième/troisième ligne ont été démontrées dans un essai randomisé en double aveugle contrôlé versus placebo (BR 21) chez 731 patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique après échec d'au moins une ligne de chimiothérapie. Les patients ont été affectés par randomisation 2:1 à un traitement par Tarceva 150 mg ou placebo, par voie orale, une fois par jour. Les critères d'évaluation de l'étude étaient notamment la survie globale, la survie sans progression (Progression Free Survival : PFS), le taux et la durée de réponse, le délai d'aggravation des symptômes liés au cancer du poumon (toux, dyspnée et douleurs), et la tolérance. Le critère principal de l'étude était la survie.
Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement. Environ deux tiers des patients étaient de sexe masculin et l'indice de performance initial (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] - performance status [PS]) était de 2 chez environ un tiers des patients et de 3 chez 9 % des patients. Une chimiothérapie incluant un sel de platine avait été antérieurement administrée chez 93 % des patients du groupe Tarceva et chez 92 % des patients du groupe placebo, et respectivement 36 % et 37 % des patients avaient été traités par un taxane.
Le risque relatif (hazard ratio : HR) ajusté de décès dans le groupe Tarceva par rapport au groupe placebo a été de 0,73 (IC 95 % : 0,60 à 0,87 ; p = 0,001). Le pourcentage de patients en vie à 12 mois a été de 31,2 % dans le groupe Tarceva et de 21,5 % dans le groupe placebo. La médiane de survie globale était de 6,7 mois dans le groupe Tarceva (IC 95 % : 5,5 à 7,8 mois) comparée à 4,7 mois dans le groupe placebo (IC 95 % : 4,1 à 6,3 mois).
L'effet sur la survie globale était exploré à travers différents sous-groupes de patients. Les effets de Tarceva sur la survie globale étaient similaires chez les patients dont l'ECOG-PS initial était de 2-3 (HR = 0,77 ; IC 95 % 0,6-1,0) ou de 0-1 (HR = 0,73 ; IC 95 % 0,6-0,9), les hommes (HR = 0,76 ; IC 95 % 0,6-0,9) ou les femmes (HR = 0,80 ; IC 95 % 0,6-1,1), les patients âgés de moins de 65 ans (HR = 0,75 ; IC 95 % 0,6-0,9) ou les patients plus âgés (HR = 0,79 ; IC 95 % 0,6-1,0), les patients ayant reçu auparavant un seul traitement de chimiothérapie (HR = 0,76, IC 95 % 0,6-1,0), ou plus de un traitement de chimiothérapie (HR = 0,75 ; IC 95 % 0,6-1,0), les patients caucasiens (HR=0,79 ; IC 95 % 0,6-1,0) ou asiatiques (HR = 0,61 ; IC 95 % 0,4-1,0), les patients avec un adénocarcinome (HR = 0,71 ; IC 95 % 0,6-0,9) ou un carcinome épidermoïque (HR = 0,67 ; IC 95 % 0,5-0,9), mais pas chez les patients avec d'autres types histologiques (HR = 1,04 ; IC 95 % 0,7-1,5), les patients diagnostiqués au stade IV (HR = 0,92 ; IC 95 % 0,7-1,2) ou diagnostiqués à un stade < IV (HR = 0,65 ; IC 95 % 0,5-0,8). Le bénéfice d'erlotinib a été meilleur chez les patients n'ayant jamais fumé (HR survie = 0,42 ; IC 95 % 0,28-0,64) comparé aux fumeurs ou anciens fumeurs (HR = 0,87 ; IC 95 % 0,71-1,05).
Parmi les 45 % de patients dont le statut d'expression EGFR était connu, le hazard ratio était de 0,68 (IC 95 % 0,49-0,94) pour les patients avec des tumeurs EGFR-positif et de 0,93 (IC 95 % 0,63-1,36) pour les patients avec des tumeurs EGFR-négatif (déterminé par IHC en utilisant le kit EGFR pharmaDx et définissant le statut EGFR-négatif comme taux inférieur à 10 % des cellules tumorales colorées). Chez les 55 % de patients restants, dont le statut d'expression EGFR était inconnu, le HR était de 0,77 (IC 95 % 0,61-0,98).
La survie médiane sans progression (PFS) était de 9,7 semaines dans le groupe Tarceva (IC 95 % : 8,4 à 12,4 semaines) comparée à 8,0 semaines dans le groupe placebo (IC 95 % : 7,9 à 8,1 semaines).
Le taux de réponse objective selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) a été de 8,9 % (IC 95 % : 6,4 à 12,0 %) dans le groupe Tarceva. Les 330 premiers patients ont été évalués de manière centralisée (taux de réponse : 6,2 %) ; 401 patients ont été évalués par les investigateurs (taux de réponse : 11,2 %). La durée médiane de réponse a été de 34,3 semaines (allant de 9,7 à plus de 57,6 semaines). La proportion des patients ayant présenté une réponse complète ou partielle ou une stabilisation de la maladie a été de 44,0 % dans le groupe Tarceva et de 27,5 % dans le groupe placebo (p = 0,004).
Un bénéfice en survie a été également observé chez les patients traités par Tarceva n'ayant pas présenté une réponse tumorale objective (selon les critères RECIST). Cela a été montré avec un HR de décès de 0,82 (IC 95 % : 0,68 à 0,99) chez les patients dont la meilleure réponse a été une stabilisation ou une progression de la maladie.
Tarceva a exercé un effet bénéfique en prolongeant significativement les délais d'aggravation de la toux, de la dyspnée et des douleurs comparativement au placebo.
Dans une étude de phase III en double aveugle, randomisée (MO22162, CURRENTS) comparant deux posologie de Tarceva (300 mg vs. 150 mg) chez des fumeurs (moyenne de 38 paquets par an) atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique en seconde ligne de traitement après échec d'une chimiothérapie, la posologie de 300 mg de Tarceva n'a pas démontré de bénéfice en PFS par rapport à la posologie recommandée (7,00 vs. 6,86 semaines, respectivement).
Les critères secondaires d'efficacité étaient tous cohérents avec le critère principal et aucune différence de survie globale n'a été relevée entre les patients traités par erlotinib à la posologie de 300 mg et de 150 mg par jour (HR 1,03 ; IC 95 % ; 0,8 à 1,32). Les données de tolérance étaient comparables entre la posologie de 300 mg et de 150 mg. Cependant, il y a eu une augmentation de l'incidence des éruptions cutanées, des affections pulmonaires interstitielles et des diarrhées, chez les patients recevant la posologie la plus élevée d'erlotinib. En se basant sur les données issues de l'étude CURRENTS, aucune preuve n'a mis en évidence un quelconque bénéfice de la posologie la plus élevée de 300 mg d'erlotinib par rapport à la posologie recommandée de 150 mg chez les fumeurs.
Les patients de cette étude n'étaient pas sélectionnés selon le statut des mutations de l'EGFR (voir les rubriques Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions, Pharmacocinétique).
Cancer du pancréas (Tarceva associé à la gemcitabine dans l'étude PA 3) :
L'efficacité et la tolérance de Tarceva associé à la gemcitabine en traitement de première ligne ont été évaluées dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé, non résécable ou métastatique. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par Tarceva ou placebo une fois par jour en traitement continu plus gemcitabine IV (1000 mg/m2, cycle 1 : jours 1, 8, 15, 22, 29, 36 et 43 d'un cycle de 8 semaines ; cycle 2 et cycles ultérieurs : jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 4 semaines [posologie et rythme d'administration de la gemcitabine approuvés dans le traitement du cancer du pancréas : voir le RCP de la gemcitabine]). Tarceva ou le placebo ont été pris par voie orale une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère principal de l'étude était la survie globale.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion des patients étaient similaires entre les deux groupes de traitement, Tarceva 100 mg plus gemcitabine ou placebo plus gemcitabine, à l'exception d'une proportion légèrement plus élevée de femmes dans le groupe erlotinib/gemcitabine que dans le groupe placebo/gemcitabine :
A l'inclusionTarcevaPlacebo
Femmes51 %44 %
Indice de performance ECOG (PS) = 031 %32 %
Indice de performance ECOG (PS) = 151 %51 %
Indice de performance ECOG (PS) = 217 %17 %
Maladie métastatique à l'inclusion77 %76 %
La survie a été évaluée dans la population en intention de traiter sur la base des données obtenues lors du suivi de la survie. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous (les résultats du groupe de patients métastatiques et localement avancés proviennent d'une analyse exploratoire des sous-groupes).
RésultatsTarceva
(mois)
Placebo
(mois)
δ
(mois)
IC du δHRIC du  HRp
Population globale
Médiane de survie globale6,46,00,41- 0,54 ; 1,640,820,69 ; 0,980,028
Moyenne de survie globale8,87,61,16- 0,05 ; 2,34
Population métastatique
Médiane de survie globale5,95,10,87- 0,26 ; 1,560,800,66 ; 0,980,029
Moyenne de survie globale8,16,71,430,17 ; 2,66
Population localement avancé
Médiane de survie globale8,58,20,36- 2,43 ; 2,960,930,65 ; 1,350,713
Moyenne de survie globale10,710,50,19- 2,43 ; 2,69
Schéma
Schéma
Dans une analyse post-hoc, les patients ayant un état clinique favorable à l'inclusion (faible intensité de douleur, bonne qualité de vie et bon indice de performance), peuvent tirer un meilleur bénéfice de Tarceva. Le bénéfice est principalement lié à la présence de douleur de faible intensité.
Dans une analyse post-hoc, les patients sous Tarceva ayant développé une éruption cutanée avaient une survie globale plus longue que les patients n'ayant pas développé d'éruption cutanée (médiane de survie globale 7,2 mois contre 5 mois, risque relatif HR : 0,61).
90 % des patients sous Tarceva ont développé une éruption cutanée dans les 44 premiers jours. Le temps médian d'apparition de l'éruption cutanée était de 10 jours.
Population pédiatrique :

L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Tarceva dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications du cancer bronchique non à petites cellules et du cancer du pancréas (cf Posologie et Mode d'administration pour information sur l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
Après administration orale, le pic de concentration plasmatique est obtenu après environ 4 heures. La biodisponibilité absolue a été estimée à 59 % dans une étude chez des volontaires sains. La prise d'aliments peut augmenter l'exposition après une prise orale.
Distribution :
La valeur moyenne du volume apparent de distribution de l'erlotinib est de 232 litres. L'erlotinib diffuse dans les tissus tumoraux chez l'homme. Lors d'une étude menée chez 4 patients, dont 3 atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) et 1 d'un cancer du larynx, recevant une dose orale quotidienne de 150 mg de Tarceva, des dosages effectués sur des prélèvements tumoraux obtenus par excision chirurgicale au 9e jour de traitement ont indiqué des concentrations intratumorales moyennes d'erlotinib de 1,185 ng/g de tissu, ce qui correspond en moyenne à 63 % (intervalle : 5-161 %) des concentrations plasmatiques maximales observées à l'état d'équilibre. Les principaux métabolites actifs étaient présents dans la tumeur à une concentration moyenne de 160 ng/g de tissu, soit globalement en moyenne 113 % (intervalle : 88-130 %) des concentrations plasmatiques maximales déterminées à l'état d'équilibre. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 95 %. L'erlotinib se lie à l'albumine sérique et à l'alpha-1 glycoprotéine acide (α-1GPA).
Biotransformation :
L'erlotinib est métabolisé par les cytochromes hépatiques chez l'homme, principalement par le CYP3A4 et, à un moindre degré, par le CYP1A2. Le métabolisme extrahépatique par le CYP3A4 intestinal, le CYP1A1 pulmonaire et le CYP1B1 du tissu tumoral contribuent potentiellement à la clairance métabolique de l'erlotinib.
Trois voies métaboliques principales ont été identifiées :
  • O-déméthylation d'une ou des deux chaînes latérales, suivie d'une oxydation en acides carboxyliques ;
  • oxydation du groupement acétylène suivie d'une hydrolyse en acide arylcarboxylique ;
  • hydroxylation aromatique du groupement phénylacétylène.
Des dosages in vitro et des études de modèles tumoraux in vivo ont montré que les principaux métabolites de l'erlotinib, OSI-420 et OSI-413, produits par O-déméthylation de l'une ou l'autre des chaînes latérales exerçaient une activité similaire à celle de l'erlotinib. Ils sont présents dans le plasma à des concentrations inférieures à 10 % de celles de l'erlotinib et leurs paramètres pharmacocinétique sont similaires à ce dernier.
Élimination :
L'erlotinib est principalement excrété sous forme de métabolites dans les fèces (> 90 %), l'élimination rénale ne représentant qu'une faible proportion (environ 9 %) d'une dose administrée par voie orale. Moins de 2 % de la dose administrée oralement sont excrétés sous forme inchangée. Une analyse pharmacocinétique à l'échelon d'une population de 591 patients recevant Tarceva en monothérapie a montré une clairance moyenne apparente de 4,47 l/h et une demi-vie médiane de 36,2 heures. De ce fait, le délai d'obtention de l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques devrait être voisin de 7-8 jours.
Pharmacocinétique dans des populations particulières :
En se basant sur les analyses de pharmacocinétique de population, aucune relation significative entre la clairance apparente prévue et l'âge, le poids, le sexe et l'origine ethnique des patients n'a été observée. Les facteurs liés au patient et corrélés aux paramètres pharmacocinétiques de l'erlotinib sont la bilirubinémie totale, la concentration en α-1GPA et être fumeur. Des valeurs augmentées des concentrations plasmatiques de la bilirubine totale et de la concentration en α-1GPA ont été associées à une diminution de la clairance de l'erlotinib. La signification clinique de ces différences n'est pas claire. Toutefois, la clairance de l'erlotinib a été augmentée chez les fumeurs. Ceci a été confirmé par une étude pharmacocinétique chez des volontaires sains non fumeurs ou fumeurs actifs traités par une dose orale unique de 150 mg d'erlotinib. La moyenne géométrique de la Cmax était de 1056 ng/ml chez les non-fumeurs et 689 ng/ml chez les fumeurs avec un rapport moyen de fumeurs à non-fumeurs de 65,2 % (IC 95 % : 44,3 à 95,9, p = 0,031). La moyenne géométrique de l'ASC0-inf était de 18 726 ng × h/ml chez les non-fumeurs et 6718 ng × h/ml chez les fumeurs, avec un rapport moyen de 35,9 % (IC 95 % : 23,7 à 54,3, p < 0,0001). La moyenne géométrique de la C24h était de 288 ng/ml chez les non-fumeurs et 34,8 ng/ml chez les fumeurs, avec un rapport moyen de 12,1 % (IC 95 % : 4,82 à 30,2, p = 0,0001).
Dans l'étude pivotale de phase III dans le CBNPC, les fumeurs actifs ont atteint l'état d'équilibre de l'erlotinib à une concentration plasmatique de 0,65 µg/ml (n = 16), ce qui correspond à une concentration environ 2 fois inférieure à celle d'anciens fumeurs ou ceux qui n'ont jamais fumé (1,28 µg/ml, n = 108). Cet effet était accompagné par une augmentation de 24 % de la clairance plasmatique apparente de l'erlotinib. Dans une étude de phase I d'escalade de dose dans le CBNPC chez les patients fumeurs actifs, les analyses pharmacocinétiques à l'état d'équilibre ont montré une augmentation dose-dépendante de l'aire sous la courbe de l'erlotinib lorsque la posologie de Tarceva était augmentée de 150 mg à la dose maximale tolérée de 300 mg. Dans cette étude, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques à une posologie de 300 mg chez les fumeurs actifs était de 1,22 µg/ml (n = 17) (voir les rubriques Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions, Pharmacodynamie).
Du fait des résultats des études de pharmacocinétique lors du traitement par Tarceva, les patients fumeurs devront être encouragés à arrêter, compte tenu de la réduction possible des concentrations plasmatiques d'erlotinib.
Sur la base de l'étude de pharmacocinétique de population, il apparaît que la présence d'un opioïde augmente l'exposition d'environ 11 %.
Une seconde analyse de pharmacocinétique de population a été menée et a intégré des données sur l'erlotinib obtenues chez 204 patients atteints d'un cancer du pancréas ayant reçu l'erlotinib en association à la gemcitabine. Cette analyse a démontré que les covariables influençant la clairance de l'erlotinib chez les patients inclus dans l'étude menée dans le cancer du pancréas étaient similaires à celles observées lors de l'analyse pharmacocinétique précédente en monothérapie. Aucun nouvel effet de covariance n'a été identifié. L'administration conjointe de la gemcitabine ne modifie pas la clairance plasmatique de l'erlotinib.
Population pédiatrique :
Aucune étude n'a été spécifiquement menée en pédiatrie.
Population âgée :
Aucune étude n'a été spécifiquement menée chez les personnes âgées.
Insuffisance hépatique :
L'erlotinib est principalement éliminé par le foie. Chez les patients ayant des tumeurs solides et une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9), la moyenne géométrique de l'ASC0-t et la Cmax de l'erlotinib étaient respectivement de 27 000 ng × h/ml et 805 ng/ml comparées à 29 300 ng × h/ml et 1090 ng/ml chez les patients ayant une fonction hépatique adéquate y compris ceux ayant un cancer primitif du foie ou des métastases hépatiques. Bien que la différence sur la Cmax ait été statistiquement significative, cette différence n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. Aucune donnée n'est disponible quant à l'influence de troubles fonctionnels hépatiques sévères sur les paramètres pharmacocinétiques de l'erlotinib. Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l'augmentation des concentrations sériques en bilirubine totale était associée à une diminution de la clairance de l'erlotinib.
Insuffisance rénale :
L'erlotinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par voie rénale. Moins de 9 % d'une dose unique sont éliminés dans les urines. Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, aucune relation cliniquement significative n'a été observée entre la clairance de l'erlotinib et la clairance de la créatinine. Mais il n'y a pas de données disponibles chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 15 ml/min.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les effets d'une administration chronique observés chez au moins une espèce animale ou lors d'une étude chez l'animal ont été notamment cornéens (atrophie, ulcération), cutanés (dégénérescence folliculaires et inflammation, rougeur et alopécie), ovariens (atrophie), hépatiques (nécrose du foie), rénaux (nécrose papillaire et dilatation tubulaire) et du tractus gastro-intestinal (retard de la vidange gastrique et diarrhée). Il a été observé une diminution des paramètres érythrocytaires et une augmentation des leucocytes, principalement des neutrophiles. Des élévations des concentrations en ALAT et ASAT et de la bilirubinémie ont été observées et reliées au traitement. Ces résultats ont été observés à des expositions bien inférieures à celles cliniquement significatives.

Du fait de son mode d'action, l'erlotinib a un potentiel tératogène. Des données issues d'études de la toxicité sur la reproduction menées chez le rat et le lapin, à des doses voisines de la dose maximale tolérée (DMT) et/ou toxiques pour les mères, ont reporté une toxicité de reproduction (embryotoxicité chez les rats, résorption embryonnaire et fœtotoxicité chez les lapins) et une toxicité de développement (diminution de la croissance et de la survie chez les jeunes rats), mais n'ont révélé aucun signe de tératogénicité ou d'altération de la fertilité. Ces résultats ont été observés à des expositions cliniquement significatives.

Les études de génotoxicité conventionnelles menées avec l'erlotinib se sont révélées négatives. Des études de carcinogénicité de 2 ans réalisées chez des rats et des souris à des niveaux d'exposition supérieurs au niveau d'exposition thérapeutique humain (respectivement, jusqu'à 2 fois et 10 fois supérieurs en se basant sur la Cmax et/ou l'ASC) ont été négatives.

Une réaction cutanée phototoxique modérée a été observée chez les rats après irradiation par les UV.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
4 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/05/311/001 ; CIP 3400936923232 (RCP rév 15.11.2018) cp 25 mg.
EU/1/05/311/002 ; CIP 3400936923461 (RCP rév 15.11.2018) cp 100 mg.
EU/1/05/311/003 ; CIP 3400936923522 (RCP rév 15.11.2018) cp 150 mg.
  
Prix :488,54 euros (30 comprimés à 25 mg).
1698,83 euros (30 comprimés à 100 mg).
2072,32 euros (30 comprimés à 150 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Non remboursable dans l'indication « Cancer du pancréas » et dans l'indication « Traitement de switch maintenance des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC chez les patients avec mutation activatrice de l'EGFR et présentant une maladie stable après une première ligne de chimiothérapie ».


Titulaire de l'AMM : Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Allemagne.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié