FLUDARA 50 mg pdre p sol inj/p perf

Mise à jour : 20 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cancérologie - Hématologie : Antinéoplasiques : Chimiothérapie cytotoxique - Antimétabolites : Antipuriques (Fludarabine)
Classification ATC :
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : ANTINEOPLASIQUES - ANTIMETABOLITES : ANALOGUES DE LA PURINE (FLUDARABINE)
Statut
Commercialisé
Excipients : mannitol, sodium hydroxyde
AMM5585442
Présentation(s)FLUDARA 50 mg Pdre p sol inj/p perf 5Fl
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 10 mg (en forme de capsule, portant la mention « LN » dans un hexagone sur une face ; rose saumon) : Boîtes de 15 ou de 20, sous plaquettes de 5, dans un flacon doté d'une fermeture de sécurité enfant.
Poudre (lyophilisat blanc à reconstituer) pour solution injectable ou perfusion à 50 mg :  Flacons de 10 ml, boîte de 5.

Composition


COMPOSITION 
Comprimé pelliculé :p cp
Fludarabine (DCI) phosphate 
10 mg
Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, talc, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172) oxyde de fer rouge (E 172).

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté 74,75 mg.

Poudre pour solution injectable ou perfusion :p flacon
Fludarabine (DCI) phosphate 
50 mg
Excipients : mannitol, hydroxyde de sodium (qsp pH 7,7).

1 ml de solution reconstituée contient 25 mg de phosphate de fludarabine.

Indications


DCINDICATIONS 
Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients adultes ayant des réserves médullaires suffisantes.
Le traitement en première ligne avec Fludara 10 mg ou Fludara 50 mg doit uniquement être initié chez les patients adultes en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Les données précliniques chez le rat ont démontré un passage de Fludara et/ou de ses métabolites dans le placenta.

Les résultats des études d'embryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont indiqué un potentiel embryolétal et tératogène aux doses thérapeutiques (cf Sécurité préclinique).

Les données sur l'utilisation de Fludara chez la femme enceinte au cours du premier trimestre sont très limitées.

Fludara ne doit pas être utilisé durant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire (par exemple : situations mettant en danger le pronostic vital, absence d'alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).

Fludara peut être néfaste pour le fœtus. Les médecins ne pourront envisager l'utilisation de Fludara que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus.


Allaitement :

L'existence d'un passage de Fludara et de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue chez l'Homme.

Cependant, les études précliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait maternel.

A cause des possibles effets indésirables graves de Fludara chez l'enfant allaité, Fludara est contre-indiqué durant l'allaitement (cf Contre-indications).

Fertilité :

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces durant le traitement et au moins jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Fludara peut diminuer la capacité à conduire ou à utiliser des machines dans la mesure où il peut entraîner entre autres fatigue, asthénie, troubles visuels, confusion, agitation et crises convulsives.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

De fortes doses de Fludara administrées par voie intraveineuse ont été associées à des leucoencéphalopathies, des leucoencéphalopathies toxiques aiguës ou des syndromes de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS). Les symptômes peuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, des convulsions, des troubles visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. D'autres effets peuvent inclure névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire, incontinence, toxicité irréversible sur le système nerveux central, caractérisée par une cécité retardée, un coma et le décès. Les fortes doses ont également été associées à des thrombocytopénies et neutropénies sévères dues à la myélosuppression.

Il n'existe pas d'antidote connu. Le traitement des manifestations de surdosage est limité à l'arrêt du traitement et à la mise en œuvre d'une thérapeutique symptomatique.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques et analogues des purines, code ATC : L01BB05.

Mécanisme d'action :
Fludara contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide fluoré hydrosoluble analogue de l'agent antiviral vidarabine, 9-ß-D-arabinofuranosyladénine (ara-A), qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine désaminase.
Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2F-ara-A, qui est incorporé dans la cellule puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2F-Ara-ATP. Il a été montré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase α/δ et ε, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN. De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN polymérase II, il se produit une importante inhibition de la synthèse des protéines.
Bien que certains aspects du mécanisme d'action du 2F-ara-ATP demeurent encore obscurs, il est établi que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à l'inhibition de la croissance cellulaire, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur prédominant. De plus, des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A déclenchait une fragmentation importante de l'ADN et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.
Efficacité clinique et tolérance :
Une étude de phase III, comparant le phosphate de fludarabine au chlorambucil (40 mg/m2 toutes les 4 semaines) a été conduite chez respectivement 195 et 199 patients atteints de LLC à cellules B, non antérieurement traités. Les résultats de cette étude ont montré des taux de réponse globale et de réponse complète significativement plus élevés avec le phosphate de fludarabine en première ligne par rapport au chlorambucil (61,1 % contre 37,6 % et 14,9 % contre 3,4 %, respectivement), ainsi qu'une durée de réponse significativement plus prolongée (19 contre 12,2 mois) chez les patients sous phosphate de fludarabine, de même que le délai de progression (17 contre 13,2 mois). La survie médiane a été de 56,1 mois sous phosphate de fludarabine et de 55,1 mois sous chlorambucil, et une différence non significative a également été notée concernant l'état général des patients. La proportion de patients pour lesquels des effets toxiques ont été rapportés était comparable dans les deux groupes (89,7 % sous phosphate de fludarabine et 89,9 % sous chlorambucil). Alors que l'incidence des effets hématotoxiques n'était pas significativement différente entre les deux groupes, les patients sous phosphate de fludarabine ont été significativement plus nombreux à connaître des effets toxiques sur les leucocytes (p = 0,0054) et les lymphocytes (p = 0,0240) que ceux sous chlorambucil. La proportion de patients ayant connu des nausées, des vomissements et des diarrhées a été significativement inférieure chez les patients sous phosphate de fludarabine (respectivement p < 0,0001, p < 0,0001 et p = 0,0489) que chez les patients sous chlorambucil. De même, les effets hépatotoxiques ont également été rapportés significativement (p = 0,0487) moins fréquemment sous phosphate de fludarabine que sous chlorambucil.
Les patients qui répondent initialement à Fludara ont une chance de répondre à nouveau à une monothérapie par Fludara.
Dans un essai randomisé comparant Fludara au protocole CAP (cyclophosphamide, adriamycine et prednisone) chez 208 patients atteints de LLC (stade B ou C de Binet), les résultats obtenus dans le sous-groupe des 103 patients déjà traités auparavant ont été les suivants : le taux global de réponse et le taux de réponse complète ont été plus élevés avec Fludara qu'avec le protocole CAP (respectivement 45 % contre 26 % et 13 % contre 6 %) ; la durée de la réponse et la survie globale ont été similaires dans les deux groupes. Pendant la période de traitement stipulée (6 mois), il y a eu 9 décès dans le groupe Fludara contre 4 dans le groupe CAP.
Des analyses post hoc portant uniquement sur les données recueillies jusqu'à 6 mois après le début du traitement ont montré une différence entre les courbes de survie de Fludara et du CAP en faveur du CAP dans le sous-groupe des patients au stade C de Binet déjà traités auparavant.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2F-ara-A) :
La pharmacocinétique de la fludarabine (2F-ara-A) a été étudiée après administration intraveineuse en bolus, en perfusion de courte durée ou en perfusion continue, ainsi qu'après administration orale de phosphate de fludarabine (Fludara 50 mg, 2F-ara-AMP).
Aucune corrélation claire n'a été établie entre les propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients cancéreux.
Toutefois, la survenue de neutropénies et de modifications de l'hématocrite témoignent d'une toxicité dose-dépendante du phosphate de fludarabine sur l'hématopoïèse.
Distribution et Biotransformation :
Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble de la fludarabine (2F-ara-A), qui est rapidement et abondamment déphosphorylée chez l'homme en nucléoside fludarabine 2F-ara-A.
Le 2F-ara-hypoxanthine, métabolite principal chez le chien, n'a été observé que dans des proportions mineures chez l'homme.
Après perfusion d'une dose unique pendant 30 minutes de 25 mg/m2 de 2F-ara-AMP aux patients atteints de LLC, le 2F-ara-A atteint une concentration plasmatique maximum moyenne de 3,5 à 3,7 µM à la fin de la perfusion. Après une cinquième dose, les taux de 2F-ara-A montrent une accumulation modérée avec des valeurs moyennes maximales de 4,4 à 4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les taux plasmatiques de 2F-ara-A augmentent d'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de traitement peut être exclue. Après le pic maximal, les taux décroissent en 3 phases, avec une demi-vie initiale d'à peu près 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.
Une comparaison interétudes de la pharmacocinétique du 2F-ara-A montre une clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Une grande variabilité interindividuelle a été montrée. Après administration intraveineuse et orale de phosphate de fludarabine, les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe augmentent de façon linéaire avec la dose alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution restent constants, indépendants de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.
Après administration orale de doses de phosphate de fludarabine, les concentrations plasmatiques maximales de 2F-ara-A ont atteint approximativement 20 à 30 % des concentrations intraveineuses correspondantes à la fin de la perfusion et sont apparues 1 à 2 heures après l'administration. La disponibilité systémique moyenne de 2F-ara-A était de l'ordre de 50 à 65 % après des doses uniques et répétées et était similaire après l'ingestion d'une solution ou d'une formulation de comprimé à libération immédiate.
Après administration orale d'une dose de 2F-ara-AMP associée à une prise alimentaire, une légère augmentation (< 10 %) de la disponibilité systémique (ASC), une légère diminution des taux plasmatiques maximaux (Cmax) de 2F-ara-A et un retard de survenue de Cmax ont été observés ; les demi-vies terminales n'ont pas été affectées.
Élimination :
L'élimination du 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. 40 à 60 % de la dose IV administrée ont été excrétés dans les urines. Des études d'équilibre des masses (« masse balance ») menées chez l'animal avec du 3H-2F-ara-AMP ont montré une complète restitution des substances radiomarquées dans les urines.
Populations particulières de patients :
Chez certains sujets dont la fonction rénale était altérée, il a été montré une réduction de la clairance corporelle totale, indiquant la nécessité d'une réduction des doses. Les études in vitro n'ont pas mis en évidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du 2F-ara-A.
Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine :
Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en monophosphate puis en di- et triphosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les taux maximums de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ont été observés après une durée médiane de 4 heures et ont été considérablement variables avec un pic de concentration médian d'environ 20 µM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques étaient toujours considérablement plus élevés que les taux maximums de 2F-ara-A dans le plasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles. L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques montre une relation linéaire entre l'exposition extracellulaire au 2F-ara-A (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles se fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 
Toxicité systémique :
Dans les études de toxicité aiguë, des doses uniques de phosphate de fludarabine ont produit des symptômes d'intoxication sévère ou des décès à des doses de l'ordre de 2 fois la dose thérapeutique. Comme attendu pour un composé cytotoxique, la moëlle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et les gonades mâles ont été affectés. Chez les patients, des effets indésirables sévères ont été observés à des doses proches des doses thérapeutiques recommandées (3 à 4 fois) et incluaient une sévère neurotoxicité avec, dans certains cas, une évolution fatale (cf Surdosage).
Des études de toxicité systémique après administration réitérée du phosphate de fludarabine ont montré également les effets attendus sur les tissus de prolifération rapide au-dessus d'une dose seuil. La sévérité des manifestations morphologiques augmente en fonction des doses et de la durée d'exposition ; ces modifications ont généralement été considérées comme réversibles.
En principe, l'expérience disponible à partir de l'utilisation en thérapeutique de Fludara montre un profil toxicologique comparable chez l'Homme, bien que des effets indésirables supplémentaires tels que la neurotoxicité aient été observés chez les patients (cf Effets indésirables).
Embryotoxicité :
Les résultats des études animales d'embryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont montré un potentiel embryolétal et tératogène du phosphate de fludarabine, se manifestant par des malformations squelettiques, une perte de poids fœtal et postimplantatoire.
En raison de la marge thérapeutique étroite entre les doses tératogènes chez l'animal et la dose thérapeutique chez l'homme, ainsi que par analogie avec les autres antimétabolites considérés comme interférant avec les processus de différenciation, l'utilisation de Fludara en thérapeutique comporte un risque tératogène significatif chez l'homme (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Potentiel génotoxique et tumorigène :
Il a été montré que le phosphate de fludarabine produisait des altérations de l'ADN au cours d'un test d'échange de chromatides sœurs et induisait des aberrations chromosomiques au cours d'un essai cytogénétique in vitro. Le phosphate de fludarabine augmente le taux de micronuclei dans le test du micronucleus réalisé in vivo chez la souris. Cependant, le test de mutation génique et de dominant létal chez la souris mâle étaient négatifs. Ainsi, le potentiel mutagène a été démontré sur les cellules somatiques, mais pourrait ne pas être démontré sur les cellules germinales.
L'activité connue du phosphate de fludarabine au niveau de l'ADN et les résultats des tests de mutagenèse permettent de suspecter un potentiel tumorigène. Aucune étude animale supplémentaire n'a été menée pour élucider cette question, car l'augmentation du risque d'apparition de tumeurs secondaires liées à l'usage de Fludara ne pourra être vérifiée que par les données épidémiologiques.
Tolérance locale :
Les résultats de l'expérimentation animale ne laissent présager aucune irritation locale au site d'injection après administration intraveineuse. Même après une injection accidentelle mal positionnée (hors de la veine), aucune irritation locale n'a été observée après administration paraveineuse, intra-artérielle et intramusculaire d'une solution aqueuse contenant 7,5 mg de phosphate de fludarabine par ml.
Étant donné que, chez l'animal, les lésions gastro-intestinales sont de même nature après administration intraveineuse et après administration intragastrique, on peut supposer que l'entérite induite par le phosphate de fludarabine est un effet systémique.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

Solution injectable et pour perfusion : en l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Comprimé pelliculé :
Durée de conservation :
3 ans.
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
Solution injectable et pour perfusion :
Durée de conservation :
3 ans, flacon non ouvert.
Pas de précautions particulières de conservation.
Solution diluée et reconstituée :
La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 7 jours à 4 °C.
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation après reconstitution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ou 8 heures à température ambiante.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 
Comprimé pelliculé :
Manipulation et destruction :
Fludara ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.
Les procédures de manipulation appropriées doivent être suivies conformément aux recommandations en vigueur pour des médicaments cytotoxiques. Toute fraction de produit non utilisé doit être incinérée.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Solution injectable et pour perfusion :
Reconstitution :
Pour l'administration parentérale, ajouter 2 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans des conditions aseptiques. Le lyophilisat se dissout en moins de 15 secondes.
Chaque ml de la solution obtenue contient 25 mg de phosphate de fludarabine, 25 mg de mannitol et de l'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH à 7,7. Le pH du produit fini est compris entre 7,2 et 8,2.
Dilution :
La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) doit être prélevée à l'aide d'une seringue.
Pour une injection en bolus, cette dose doit être diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Lorsque l'administration se fait par perfusion, la dose requise doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et perfusée en 30 minutes environ.
Lors des études cliniques, le produit a été dilué dans 100 ml ou 125 ml de solution de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
Contrôle visuel avant utilisation :
La solution reconstituée est claire et incolore. Elle doit être contrôlée visuellement avant utilisation. Seules les solutions claires et incolores exemptes de particules peuvent être utilisées. Fludara ne doit pas être utilisé si le contenant a été endommagé.
Manipulation et destruction :
Fludara ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.
Les procédures de manipulation et de destruction appropriées doivent être suivies conformément à la réglementation en vigueur pour des médicaments cytotoxiques.
Des précautions doivent être prises lors des manipulations et de la préparation de la solution de Fludara. Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé afin d'éviter une exposition au produit en cas de bris du flacon ou d'autre incident. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement les zones atteintes avec de l'eau et du savon. En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer à grande eau. L'inhalation du produit doit être évitée.
Ce médicament est à usage unique exclusivement. Toute fraction de produit non utilisé, déversement accidentel ou déchet doit être éliminé(e) conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Comprimé pelliculé : Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois et renouvellement réservés aux hématologues, oncologues et médecins internistes.
Solution injectable et pour perfusion : Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM3400935853202 (2002, RCP rév 15.04.2019) 15 cp.
3400935853370 (2002, RCP rév 15.04.2019) 20 cp.
3400955854425 (1994, RCP rév 26.04.2019) 5 fl.
  
Prix :426,49 euros (15 comprimés).
565,75 euros (20 comprimés).
Comprimé pelliculé : Remb Séc soc à 100 %. Collect.
Solution injectable et pour perfusion :
Collect.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.
Titulaire de l'AMM : Genzyme Europe B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Pays-Bas.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
FLUDARABINE ARROW 25 mg/ml pdre p sol inj ou perf I Générique