ARANESP 40 µg sol inj en stylo prérempli (Sureclick)

Mise à jour : 16 Janvier 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Urologie - Néphrologie : Insuffisance rénale : Antianémiques : Darbépoétine : Hémostase - Hématopoïèse - Hémoglobinopathies : Stimulants de l'hématopoïèse : Facteurs de croissance érythrocytaire : époétine : Cancérologie - Hématologie - Traitements associés : Stimulants de l'hématopoïèse (Facteurs de croissance érythrocytaire : époétine)
Classification ATC :
SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES : PREPARATIONS ANTIANEMIQUES - AUTRES PREPARATIONS ANTIANEMIQUES : AUTRES PREPARATIONS ANTIANEMIQUES (DARBEPOETINE ALFA)
Statut
Commercialisé
Excipients : phosphate monosodique anhydre, phosphate disodique anhydre, sodium chlorure, polysorbate 80, eau ppi
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : caoutchouc naturel
AMM3658852
Présentation(s)ARANESP 40 µg S inj en stylo prérempli (Sureclick) Stylo/0,4ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable SC ou IV (claire, incolore) à 10 µg (25 µg/ml) :  Seringue préremplie* de 0,4 ml avec aiguille 27 G, boîte unitaire.
Solution injectable SC ou IV (claire, incolore) à 20 µg (40 µg/ml) :  Seringue préremplie* sécurisée de 0,5 ml avec aiguille 27 G, boîte unitaire.
Solution injectable SC ou IV (claire, incolore) à 30 µg (100 µg/ml) :  Seringue préremplie* sécurisée de 0,3 ml avec aiguille 27 G, boîte unitaire.
Solution injectable SC ou IV (claire, incolore) à 40 µg (100 µg/ml) :  Seringue préremplie* sécurisée de 0,4 ml avec aiguille 27 G, boîte unitaire.
Solution injectable SC (claire, incolore) à 40 µg (100 µg/ml) :  Stylo prérempli* (SureClick) de 0,4 ml contenant une seringue avec aiguille 27 G, boîte unitaire.
Solution injectable SC ou IV (claire, incolore) à 50 µg (100 µg/ml) :  Seringue préremplie* sécurisée de 0,5 ml avec aiguille 27 G, boîte unitaire.
Solution injectable SC ou IV (claire, incolore) à 60 µg (200 µg/ml) :  Seringue préremplie* sécurisée de 0,3 ml avec aiguille 27 G, boîte unitaire.
Solution injectable SC (claire, incolore) à 60 µg (200 µg/ml) :  Stylo prérempli* (SureClick) de 0,3 ml contenant une seringue avec aiguille 27 G, boîte unitaire.
Solution injectable SC ou IV (claire, incolore) à 80 µg (200 µg/ml) :  Seringue préremplie* sécurisée de 0,4 ml avec aiguille 27G, boîte unitaire.
Solution injectable SC (claire, incolore) à 80 µg (200 µg/ml) :  Stylo prérempli* (SureClick) de 0,4 ml contenant une seringue avec aiguille 27 G, boîte unitaire.
Solution injectable SC ou IV (claire, incolore) à 100 µg (200 µg/ml) :  Seringue préremplie* sécurisée de 0,5 ml avec aiguille 27 G, boîte unitaire.
Solution injectable SC (claire, incolore) à 100 µg (200 µg/ml) :  Stylo prérempli* (SureClick) de 0,5 ml contenant une seringue avec aiguille 27 G, boîte unitaire.
Solution injectable SC ou IV (claire, incolore) à 130 µg (200 µg/ml) :  Seringue préremplie* sécurisée de 0,65 ml avec aiguille 27 G, boîte unitaire.
Solution injectable SC ou IV (claire, incolore) à 150 µg (500 µg/ml) :  Seringue préremplie* sécurisée de 0,3 ml avec aiguille 27 G, boîte unitaire.
Solution injectable SC (claire, incolore) à 150 µg (500 µg/ml) :  Stylo prérempli* (SureClick) de 0,3 ml contenant une seringue avec aiguille 27 G, boîte unitaire.
Solution injectable SC ou IV (claire, incolore) à 300 µg (500 µg/ml) :  Seringue préremplie* sécurisée de 0,6 ml avec aiguille 27 G, boîte unitaire.
Solution injectable SC (claire, incolore) à 300 µg (500 µg/ml) :  Stylo prérempli* (SureClick) de 0,6 ml contenant une seringue avec aiguille 27 G, boîte unitaire.
Solution injectable SC ou IV (claire, incolore) à 500 µg (500 µg/ml) :  Seringue préremplie* sécurisée de 1 ml avec aiguille 27 G, boîte unitaire.
Solution injectable SC (claire, incolore) à 500 µg (500 µg/ml) :  Stylo prérempli* (SureClick) de 1 ml contenant une seringue avec aiguille 27 G, boîte unitaire.

* Le capuchon de protection de la seringue préremplie ou du stylo prérempli contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Composition


COMPOSITION 
 p seringuep stylo
Darbepoetin alfa* 
10 µg-
ou20 µg-
ou30 µg-
ou40 µg40 µg
ou50 µg-
ou60 µg60 µg
ou80 µg80 µg
ou100 µg100 µg
ou130 µg-
ou150 µg150 µg
ou300 µg300 µg
ou500 µg500 µg

*  Produite sur des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO-K1) par la technique de l'ADN recombinant.
Excipients (communs) : phosphate monosodique anhydre, phosphate disodique anhydre, chlorure de sodium, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.

Excipient à effet notoire : sodium (1,14 mg/ser ou stylo de 0,3 ml ; 1,52 mg/ser ou stylo de 0,4 ml ; 1,90 mg/ser ou stylo de 0,5 ml ; 2,27 mg/ser ou stylo de 0,6 ml ; 2,46 mg/ser de 0,65 ml ; 3,79 mg/ser ou stylo de 1 ml).

Indications


DCINDICATIONS 

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas d'études pertinentes et bien conduites concernant l'utilisation d'Aranesp chez la femme enceinte.

Les études animales n'ont pas montré d'effet délétère sur la gestation, le développement embryo-fœtal, la mise bas ou le développement postnatal. Aucune altération de la fécondité n'a été détectée.

Des mesures de prudence sont requises en cas de prescription d'Aranesp chez la femme enceinte.

Les femmes dont la grossesse survient au cours du traitement par Aranesp doivent être incitées à s'inscrire dans le Programme de surveillance des grossesses d'Amgen. Les coordonnées figurent à la rubrique 6 de la notice.


Allaitement :

On ne sait pas si Aranesp est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Aranesp doit être prise au regard du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Aranesp n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
La quantité maximale d'Aranesp qui peut être administrée en toute sécurité à des doses uniques ou multiples n'a pas été déterminée. Le traitement par Aranesp peut entraîner une polyglobulie si le taux d'hémoglobine n'est pas étroitement surveillé et la dose correctement ajustée. Des cas d'hypertension artérielle sévère ont été observés après un surdosage avec Aranesp (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
En cas de polyglobulie, le traitement par Aranesp devra être temporairement interrompu (cf Posologie et Mode d'administration). Une saignée peut être réalisée en cas de nécessité clinique.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Préparation antianémique, autres préparations antianémiques (code ATC : B03XA02).

Mécanisme d'action :

L'érythropoïétine humaine est une hormone glycoprotéique endogène ; elle constitue le principal régulateur de l'érythropoïèse par son interaction spécifique avec le récepteur de l'érythropoïétine sur les cellules souches de la lignée érythrocytaire de la moelle osseuse. L'érythropoïétine est sécrétée et régulée principalement par le rein en réponse à des modifications de l'oxygénation tissulaire. Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, la production de l'érythropoïétine endogène est altérée et la cause principale de leur anémie est une déficience en érythropoïétine. Chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie, l'étiologie de l'anémie est multifactorielle. Chez ces patients, un déficit en érythropoïétine et une diminution de la réponse des cellules souches de la lignée érythrocytaire à l'érythropoïétine endogène contribuent tous deux significativement à leur anémie.

Effets pharmacodynamiques :

La darbepoetin alfa stimule l'érythropoïèse selon le même mécanisme que celui de l'hormone endogène. La darbepoetin alfa possède cinq chaînes N-glucidiques alors que l'hormone endogène et l'érythropoïétine humaine recombinante (r-HuEPO) n'en ont que trois. Les résidus osidiques additionnels sont, d'un point de vue moléculaire, indistincts de ceux de l'hormone endogène. En raison de sa plus grande teneur glucidique, la darbepoetin alfa a une demi-vie terminale plus longue que celle de la r-HuEPO et, par conséquent, une plus grande activité in vivo. Malgré ces modifications moléculaires, la darbepoetin alfa conserve sa spécificité très étroite pour le récepteur de l'érythropoïétine.

Efficacité et sécurité clinique :
Patients insuffisants rénaux chroniques :
Au cours de deux études cliniques, un plus grand risque de décès et d'événements cardiovasculaires graves a été observé lorsque les ASE étaient administrés chez des patients IRC avec des taux cibles d'hémoglobine plus élevés par rapport à des objectifs inférieurs : 13,5 g/dl (8,4 mmol/l) par rapport à 11,3 g/dl (7,1 mmol/l) ; 14 g/dl (8,7 mmol/l) par rapport à 10 g/dl (6,2 mmol/l).
Dans une étude randomisée en double aveugle (n = 358) de correction de l'anémie, comparant les schémas posologiques une injection toutes les deux semaines et une injection une fois par mois chez les patients atteints d'IRC non dialysés, le schéma d'administration une injection une fois par mois de darbepoetin alfa n'était pas inférieur au schéma d'administration une injection toutes les deux semaines. Le temps médian (1er quartile ; 3e quartile) pour atteindre une correction de l'hémoglobine (≥ 10,0 g/dl et ≥ 1,0 g/dl augmentation par rapport au niveau de référence) était de 5 semaines pour les deux schémas d'administration une injection toutes les deux semaines (3 ; 7 semaines) et une injection une fois par mois (3 ; 9 semaines). Au cours de la période d'évaluation (semaines 29-33), la dose moyenne (IC 95 %) équivalente hebdomadaire était de 0,20 (0,17 ; 0,24) µg/kg dans le bras une injection toutes les deux semaines et de 0,27 (0,23 ; 0,32) µg/kg dans le bras une injection une fois par mois.
Lors d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (TREAT) menée chez 4038 patients atteints d'IRC, non dialysés, souffrant de diabète de type 2 et avec des taux d'hémoglobine ≤ 11 g/dl, les patients ont reçu soit un traitement par darbepoetin alfa afin d'atteindre un taux cible d'hémoglobine de 13 g/dl, soit le placebo (avec une délivrance de darbepoetin alfa si le taux d'hémoglobine était inférieur à 9 g/dl). L'étude n'a pas atteint l'objectif principal de démontrer une réduction du risque de mortalité toutes causes confondues, de morbidité cardiovasculaire (darbepoetin alfa versus placebo ; RR : 1,05 [IC 95 % : 0,94-1,17]), ou de la mortalité toutes causes ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) (darbepoetin alfa versus placebo ; RR : 1,06 [IC 95 % : 0,95-1,19]). L'analyse des différents composants des critères d'évaluation composites a montré les résultats suivants RR [IC 95 %] : mort : 1,05 [0,92-1,21] ; insuffisance cardiaque congestive (ICC) : 0,89 [0,74-1,08] ; infarctus du myocarde (IDM) : 0,96 [0,75-1,23] ; AVC : 1,92 [1,38-2,68] ; hospitalisation pour ischémie myocardique : 0,84 [0,55-1,27] ; IRT : 1,02 [0,87-1,18].
L'analyse combinée post-hoc des études cliniques concernant les ASE a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique (dialysés, non-dialysés, diabétiques et non-diabétiques). Une tendance à l'augmentation du risque de mortalité toutes causes confondues, des événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires, a été observée en association avec des doses cumulatives d'ASE élevées mais indépendamment du fait que les patients soient dialysés ou diabétiques (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Population pédiatrique :
Lors d'une étude clinique randomisée, 114 enfants insuffisants rénaux chroniques âgés de 2 à 18 ans, dialysés ou non, présentant une anémie (hémoglobinémie < 10,0 g/dl) et non traités par ASE ont reçu une administration de darbepoetin alfa hebdomadaire (n = 58) ou une fois toutes les deux semaines (n = 56) pour la correction de l'anémie. La correction du taux d'hémoglobine (≥  10 g/dl) a été obtenue chez plus de 98 % (p < 0,001) des enfants ayant reçu une administration hebdomadaire et chez 84 % (p = 0,293) des enfants ayant reçu une administration une fois toutes les deux semaines. Lorsque le taux d'hémoglobine ≥ 10,0 g/dl a été atteint pour la première fois, la dose moyenne ajustée en fonction du poids (DS) était de 0,48 (0,24) µg/kg (intervalle de 0,0 à 1,7 µg/kg) hebdomadaire dans le groupe recevant une administration hebdomadaire et de 0,76 (0,21) µg/kg (intervalle de 0,3 à 1,5 µg/kg) bihebdomadaire dans le groupe recevant une administration une fois toutes les deux semaines.
Au cours d'une étude clinique menée chez 124 enfants insuffisants rénaux chroniques âgés de 1 à 18 ans, dialysés ou non, les patients stabilisés sous époétine alfa ont été randomisés soit pour recevoir de la darbepoetin alfa administrée de façon hebdomadaire (voie sous-cutanée ou intraveineuse) en utilisant un ratio de conversion de dose de 238 : 1, soit pour continuer le traitement par époétine alfa sans modification de la dose, du schéma posologique et de la voie d'administration. Le critère d'efficacité primaire [variation du taux d'hémoglobine entre la valeur initiale et la période d'évaluation (semaines 21-28)] a été comparable entre les deux groupes. Le taux moyen d'hémoglobine pour r-HuEPO et darbepoetin alfa à l'inclusion était de 11,1 (DS 0,7) g/dl et 11,3 (DS 0,6) g/dl, respectivement. Le taux moyen d'hémoglobine pour la r-HuEPO et la darbepoetin alfa à la semaine 28 était de 11,1 (DS 1,4) g/dl et 11,1 (DS 1,1) g/dl, respectivement.
Lors d'une étude observationnelle européenne menée chez 319 enfants insuffisants rénaux chroniques (13 (4,1 %) sujets âgés de moins d'1 an, 83 (26,0 %) sujets âgés de 1 à < 6 ans, 90 (28,2%) sujets âgés de 6 à < 12 ans, et 133 (41,7 %) sujets âgés de 12 ans ou plus) recevant de la darbepoetin alfa, le taux d'hémoglobine moyen se situait entre 11,3 et 11,5 g/dl et la dose moyenne ajustée en fonction du poids est restée relativement constante (entre 2,31 µg/kg/mois et 2,67 µg/kg/mois) sur la période de l'étude dans l'ensemble de la population étudiée.
Dans ces études, il n'a pas été identifié de différence significative entre le profil de sécurité chez les enfants et celui précédemment établi chez les adultes (cf Effets indésirables).
Patients cancéreux recevant une chimiothérapie :
Lors d'une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 314 patients atteints de cancer du poumon et recevant une chimiothérapie à base de sels de platine, une réduction significative des besoins transfusionnels a été observée (p < 0,001).
Les études cliniques ont montré une même efficacité de la darbepoetin alfa qu'elle soit administrée en une seule injection une fois toutes les 3 semaines, une fois toutes les 2 semaines ou une fois par semaine, sans augmenter la quantité totale de produit.
La tolérance et l'efficacité d'Aranesp, administré une fois toutes les 3 semaines, mesurée par la réduction des besoins transfusionnels chez des patients traités par chimiothérapie, ont été évaluées au cours d'un essai international randomisé mené en double aveugle. Cette étude a été réalisée chez 705 patients anémiés atteints de pathologies malignes non myéloïdes et traités par plusieurs cycles de chimiothérapie. Les patients ont été randomisés pour recevoir Aranesp, soit à la dose de 500 µg une fois toutes les trois semaines, soit à la dose hebdomadaire de 2,25 µg/kg. Dans les deux groupes, la dose a été réduite de 40 % par rapport à la dose précédente (par exemple, à 300 µg lors de la première réduction dans le groupe administration une fois toutes les trois semaines et à 1,35 µg/kg dans le groupe administration hebdomadaire) lorsque l'augmentation du taux d'hémoglobine a été supérieure à 1 g/dl sur une période de 14 jours. Dans le groupe administration une fois toutes les trois semaines, 72 % des patients ont nécessité une réduction de dose. Dans le groupe administration hebdomadaire, une réduction de dose a été nécessaire chez 75 % des patients. Cette étude montre que l'administration d'une dose de 500 µg une fois toutes les 3 semaines est comparable à une administration hebdomadaire en ce qui concerne l'incidence des patients ayant reçu au moins une transfusion de la semaine 5 à la fin du traitement.
Lors d'une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 344 patients atteints de pathologies malignes lymphoprolifératives, présentant une anémie et recevant une chimiothérapie, une réduction significative des besoins transfusionnels ainsi qu'une amélioration significative de l'augmentation du taux d'hémoglobine ont été observées (p < 0,001). Une amélioration de la fatigue, mesurée par l'échelle d'évaluation fonctionnelle de la fatigue liée à la chimiothérapie anticancéreuse (FACT-fatigue), a également été observée.
L'érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production des globules rouges. Des récepteurs à l'érythropoïétine seraient exprimés à la surface de différents types de cellules tumorales.
La survie et la progression tumorale ont été étudiées dans 5 essais contrôlés incluant 2833 patients. Quatre de ces essais étaient des études conduites en double aveugle, contrôlées versus placebo, et la cinquième était une étude conduite en ouvert. Deux de ces études ont inclus des patients traités par chimiothérapie. Le taux cible d'hémoglobine dans deux études était supérieur à 13 g/dl ; dans les 3 autres études, ce taux cible était de 12-14 g/dl. Dans l'étude conduite en ouvert, aucune différence sur la survie globale n'a été observée entre les patients traités par érythropoïétine humaine recombinante et le groupe contrôle. Dans les 4 études contrôlées versus placebo, les risques relatifs de survie globale se sont échelonnés de 1,25 à 2,47 en faveur des groupes contrôles. Ces études ont montré une surmortalité inexpliquée et constante, statistiquement significative, chez les patients atteints d'anémie associée à différents types de cancers fréquents, traités par érythropoïétine humaine recombinante, par rapport aux groupes contrôles. Ces résultats sur la survie globale n'ont pas pu être expliqués de façon satisfaisante par des différences d'incidence de survenue de thromboses et de leurs complications associées, entre les patients recevant une érythropoïétine humaine recombinante et ceux des groupes contrôles.
Une revue systématique a également été conduite, incluant plus de 9000 patients ayant participé à 57 essais cliniques. Une méta-analyse des données de survie globale a estimé le risque relatif à 1,08 en faveur des groupes contrôles ([IC 95 % : 0,99 ; 1,18], 42 essais et 8167 patients).
Une augmentation du risque relatif d'événements thromboemboliques (RR : 1,67 [IC 95 % : 1,35 ; 2,06], 35 essais et 6769 patients) a été observée chez les patients traités par érythropoïétine humaine recombinante. Il existe par conséquent des arguments, suggérant que le traitement par érythropoïétine recombinante humaine peut avoir un effet délétère chez les patients atteints d'un cancer. Les conséquences de ces résultats, quant à l'administration d'érythropoïétine humaine recombinante chez les patients atteints de cancer, traités par chimiothérapie, afin d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine inférieurs à 13 g/dl sont mal définies, car peu de patients répondant à ces caractéristiques ont été inclus dans les données analysées.
Une analyse des données de plus de 13 900 patients atteints de cancer (chimiothérapie, radiothérapie, chimioradiothérapie, ou aucun traitement) issues de 53 essais cliniques contrôlés impliquant plusieurs époétines a été effectuée. La méta-analyse des données de survie globale a établi un risque relatif de 1,06 en faveur des groupes contrôles ([IC 95 % : 1,00 ; 1,12], 53 essais et 13 933 patients), un risque relatif de 1,04 ([IC 95 % : 0,97 ; 1,11], 38 essais et 10 441 patients) pour les patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie. Les méta-analyses indiquent également un risque relatif significativement accru d'événements thromboemboliques chez les patients atteints de cancer recevant une érythropoïétine recombinante humaine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

En raison de sa plus grande teneur glucidique, la concentration de darbepoetin alfa dans le sang circulant reste supérieure à la concentration minimale nécessaire à l'érythropoïèse, pendant une durée plus longue que celle de la dose molaire équivalente de r-HuEPO, permettant ainsi une administration moins fréquente de la darbepoetin alfa afin d'obtenir une même activité biologique.

Patients insuffisants rénaux chroniques :
Les propriétés pharmacocinétiques de la darbepoetin alfa ont fait l'objet d'études cliniques chez des patients insuffisants rénaux chroniques après administration intraveineuse et sous-cutanée. La demi-vie d'élimination terminale de la darbepoetin alfa est d'environ 21 heures (Déviation Standard [DS] = 7,5) par voie intraveineuse. La clairance de la darbepoetin alfa est de 1,9 ml/h/kg (DS = 0,56) et le volume de distribution (Vd) est approximativement égal au volume plasmatique (50 ml/kg). La biodisponibilité est d'environ 37 % par voie sous-cutanée. Après une administration sous-cutanée mensuelle d'une dose de darbepoetin alfa allant de 0,6 à 2,1 µg/kg, la demi-vie terminale est de 73 heures (DS = 24).La demi-vie terminale prolongée de la darbepoetin alfa administrée par voie sous-cutanée comparée à la demi-vie terminale par voie intraveineuse est due aux propriétés pharmacocinétiques d'absorption de la voie sous-cutanée. Dans les études cliniques, une accumulation minimale a été observée, quelle que soit la voie d'administration. Les études précliniques ont montré une clairance rénale minimale (jusqu'à 2 % de la clairance totale) qui n'affecte pas la demi-vie sérique.
Les données provenant de 809 patients, ayant reçu Aranesp dans les études cliniques européennes, ont été analysées afin d'évaluer la dose requise pour maintenir le taux d'hémoglobine ; aucune différence n'a été observée entre les doses moyennes hebdomadaires administrées par voie intraveineuse ou sous-cutanée.
Les propriétés pharmacocinétiques de la darbepoetin alfa chez des enfants (2 à 16 ans) insuffisants rénaux chroniques, dialysés ou non, après une ou deux administrations par voie sous-cutanée ou intraveineuse ont été évaluées pour des périodes allant jusqu'à deux semaines (336 heures). Sur une même période, les données pharmacocinétiques et la modélisation pharmacocinétique de cette population ont permis de démontrer que les propriétés pharmacocinétiques de la darbepoetin alfa sont similaires chez les adultes et les enfants insuffisants rénaux chroniques.
Dans une étude pharmacocinétique de phase 1, après administration intraveineuse, une différence d'environ 25 % a été observée concernant l'aire sous la courbe du temps 0 à l'infini (AUC[0-∞]) entre l'enfant et l'adulte ; toutefois, cette différence était moins de deux fois inférieure à l'AUC (0-∞) observée chez l'enfant. L'AUC (0-∞) chez les adultes et les enfants insuffisants rénaux chroniques a été similaire après administration sous-cutanée ; il en a été de même pour la demi-vie après une administration sous-cutanée ou intraveineuse.
Patients cancéreux recevant une chimiothérapie :
Après l'administration sous-cutanée d'une dose de 2,25 µg/kg de darbepoetin alfa à des patients adultes cancéreux, un pic moyen de concentration de 10,6 ng/ml (DS = 5,9) a été atteint au temps moyen de 91 heures (DS = 19,7). Ces paramètres correspondaient à une pharmacocinétique dose-linéaire pour une large échelle de doses (de 0,5 à 8 µg/kg une fois par semaine et de 3 à 9 µg/kg toutes les 2 semaines). Les paramètres pharmacocinétiques n'ont pas changé après administrations multiples pendant 12 semaines (administration toutes les semaines ou toutes les 2 semaines). Une augmentation attendue et modérée (< 2 fois) de la concentration sérique a été observée à l'approche de l'état d'équilibre. Toutefois, il n'y a pas eu d'accumulation inattendue après administration répétée. Afin de déterminer avec précision la demi-vie terminale, une étude pharmacocinétique a été réalisée chez des patients présentant une anémie chimio-induite, traités par une dose sous-cutanée de darbepoetin alfa de 6,75 µg/kg toutes les 3 semaines. Dans cette étude, la demi-vie terminale moyenne (DS) était de 74 heures (DS = 27).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Dans toutes les études menées chez le rat et le chien, la darbepoetin alfa a entraîné une augmentation significative de l'hémoglobine, de l'hématocrite, de la numération érythrocytaire et des réticulocytes correspondant aux effets pharmacologiques attendus. Les effets indésirables observés à de très hautes doses ont été considérés comme reliés à un effet pharmacologique majoré (diminution de la perfusion tissulaire due à une augmentation de la viscosité sanguine). Ceux-ci incluent la myélofibrose et l'hypertrophie splénique ainsi que l'élargissement du complexe QRS à l'électrocardiogramme chez les chiens mais aucun trouble du rythme ni de modifications de l'intervalle QT n'ont été observés.

L'utilisation de la darbepoetin alfa n'a pas permis de mettre en évidence une génotoxicité potentielle ni d'effet sur la prolifération des cellules non hématologiques in vitro ou in vivo. Lors des études de toxicité chronique, aucune réaction tumorigène ou mitogène inattendue n'a été observée quel que soit le type de tissu. Le potentiel carcinogène de la darbepoetin alfa n'a pas été évalué lors des études animales à long terme.

Dans les études effectuées chez le rat et chez le lapin, aucun effet délétère cliniquement significatif sur la gestation, le développement embryofœtal, la mise bas ou le développement postnatal n'a pu être observé. Le passage transplacentaire a été faible. Aucune altération de la fertilité n'a été détectée.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé ou administré par perfusion intraveineuse en association avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie ou le stylo prérempli dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour l'usage ambulatoire, Aranesp peut être sorti de ces conditions de conservation une seule fois, pendant une période unique maximale de 7 jours à température ambiante (jusqu'à 25 °C). Une fois que la seringue préremplie ou le stylo prérempli ont été sortis du réfrigérateur et ont atteint la température ambiante (jusqu'à 25 °C), ils doivent être utilisés dans les 7 jours ou éliminés.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Aranesp est une solution stérile mais sans conservateur.

Avant administration, la solution d'Aranesp doit être inspectée visuellement pour détecter la présence de particules visibles. Seules les solutions incolores, limpides ou légèrement opalescentes peuvent être injectées. Ne pas agiter. Laisser la seringue préremplie ou le stylo prérempli atteindre la température ambiante avant injection.

Chaque emballage contient une notice avec toutes les instructions d'utilisation et de manipulation.

Seringues préremplies :
Ne pas administrer plus d'une dose par seringue. Tout produit restant dans la seringue préremplie doit être jeté.
Stylos préremplis :
Le stylo prérempli Aranesp (SureClick) délivre la totalité de la dose contenue dans chaque présentation. Ne pas administrer plus d'une dose par stylo. Chaque stylo ne doit être utilisé qu'une seule fois. Tout produit restant dans le stylo prérempli doit être jeté.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière annuelle. La prescription initiale par un médecin exerçant dans un centre de dialyse à domicile est également autorisée.
AMMEU/1/01/185/001 ; CIP 3400935678133 (ser de 10 µg).
EU/1/01/185/078 ; CIP 3400939591575 (ser sécurisée de 20 µg).
EU/1/01/185/080 ; CIP 3400939591865 (ser sécurisée de 30 µg).
EU/1/01/185/082 ; CIP 3400939592008 (ser sécurisée de 40 µg).
EU/1/01/185/049 ; CIP 3400936588523 (stylo de 40 µg).
EU/1/01/185/084 ; CIP 3400939592237 (ser sécurisée de 50 µg).
EU/1/01/185/086 ; CIP 3400939592527 (ser sécurisée de 60 µg).
EU/1/01/185/051 ; CIP 3400936588752 (stylo de 60 µg).
EU/1/01/185/088 ; CIP 3400939592756 (ser sécurisée de 80 µg).
EU/1/01/185/052 ; CIP 3400936593145 (stylo de 80 µg).
EU/1/01/185/090 ; CIP 3400939592985 (ser sécurisée de 100 µg).
EU/1/01/185/053 ; CIP 3400936593206 (stylo de 100 µg).
EU/1/01/185/092 ; CIP 3400939593128 (ser sécurisée de 130 µg).
EU/1/01/185/094 ; CIP 3400939593357 (ser sécurisée de 150 µg).
EU/1/01/185/054 ; CIP 3400936593374 (stylo de 150 µg).
EU/1/01/185/096 ; CIP 3400939593586 (ser sécurisée de 300 µg).
EU/1/01/185/055 ; CIP 3400936593435 (stylo de 300 µg).
EU/1/01/185/098 ; CIP 3400939593708 (ser sécurisée de 500 µg).
EU/1/01/185/056 ; CIP 3400936593664 (stylo de 500 µg).
RCP révisés le 14.09.2017.
  
Prix : 14,78 euros (1 seringue de 10 µg).
29,49 euros (1 seringue sécurisée de 20 µg).
43,47 euros (1 seringue sécurisée de 30 µg).
57,43 euros (1 seringue sécurisée de 40 µg).
57,43 euros (1 stylo de 40 µg).
71,39 euros (1 seringue sécurisée de 50 µg).
85,34 euros (1 seringue sécurisée de 60 µg).
85,34 euros (1 stylo de 60 µg).
113,28 euros (1 seringue sécurisée de 80 µg).
113,28 euros (1 stylo de 80 µg).
141,20 euros (1 seringue sécurisée de 100 µg).
141,20 euros (1 stylo de 100 µg).
183,09 euros (1 seringue sécurisée de 130 µg).
211,00 euros (1 seringue sécurisée de 150 µg).
211,00 euros (1 stylo de 150 µg).
420,44 euros (1 seringue sécurisée de 300 µg).
420,44 euros (1 stylo de 300 µg).
688,98 euros (1 seringue sécurisée de 500 µg).
688,98 euros (1 stylo de 500 µg).

Médicament d'exception : Prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique.

Remb Séc soc à 65 %. Collect.



Titulaire de l'AMM : Amgen Europe B.V., Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Pays-Bas.

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Désignation Liste % Remb Type
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