REMODULIN 1 mg/ml sol p perf

Mise à jour : 11 Juillet 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Pneumologie - Hypertension artérielle pulmonaire : Prostacycline et analogue de la prostacycline (Tréprostinil)
Classification ATC :
SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES : ANTITHROMBOTIQUES - ANTITHROMBOTIQUES : INHIBITEURS DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE, HEPARINE EXCLUE (TREPROSTINIL)
Statut
Commercialisé
Excipients : sodium citrate, acide chlorhydrique, métacrésol, sodium hydroxyde, sodium chlorure, eau ppi
Excipients à effet notoire :
EEN avec dose seuil : sodium
AMM3681615
Présentation(s)REMODULIN 1 mg/ml S perf Fl/20ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution pour perfusion SC ou IV à 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml et 10 mg/ml (transparente, incolore à légèrement jaune) :  Flacons multidoses de 20 ml, boîtes unitaires.

Composition


COMPOSITION 
 p flacon
Tréprostinil (DCI) sodique* exprimé en tréprostinil 
20 mg (soit 1 mg/ml)
ou50 mg (soit 2,5 mg/ml)
ou100 mg (soit 5 mg/ml)
ou200 mg (soit 10 mg/ml)
Excipients (communs) : citrate de sodium, acide chlorhydrique, métacrésol, hydroxyde de sodium, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

Teneur en sodium par flacon : 54,2 mg (sol à 1 mg/ml), 55,2 mg (sol à 2,5 mg/ml), 58,6 mg (sol à 5 mg/ml), ou 55,1 mg (sol à 10 mg/ml).


* Sel de sodium formé in situ pendant la fabrication du produit fini.

Indications


DCINDICATIONS 
Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou à transmission héréditaire dans le but d'améliorer la tolérance à l'effort et les symptômes de la maladie chez les patients en classe fonctionnelle III selon la New York Heart Association (NYHA).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'y a pas de données suffisantes sur l'usage du tréprostinil chez la femme enceinte. Les études conduites chez l'animal sont insuffisantes pour déterminer les effets sur la grossesse (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel pour l'espèce humaine est inconnu. Remodulin ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si les bénéfices attendus contrebalancent les risques potentiels pour le fœtus.


Femmes en âge de procréer :

Une contraception est recommandée en cas de traitement par Remodulin.


Allaitement :

En l'absence de données sur le passage du tréprostinil dans le lait maternel, il est conseillé aux femmes traitées par Remodulin d'interrompre l'allaitement.

Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
L'initiation du traitement ou les phases d'ajustement de la posologie peuvent être accompagnées d'effets indésirables tels qu'une hypotension systémique symptomatique ou des sensations vertigineuses pouvant altérer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Les symptômes d'un surdosage de Remodulin sont similaires aux effets susceptibles de limiter l'augmentation des doses, tels que : rougeurs, céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées. En cas de survenue de symptômes de surdosage, le traitement devra être diminué ou arrêté selon la sévérité des symptômes observés, et ceci jusqu'à leur disparition. Le produit sera réadministré avec prudence et sous contrôle médical en surveillant étroitement la réapparition des effets indésirables.

Aucun antidote n'est connu.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Agents antiagrégants plaquettaires, héparine exclue (code ATC : B01AC21).

Mécanisme d'action :
Le tréprostinil est un analogue de la prostacycline.
Il exerce un effet vasodilatateur direct au niveau de la circulation artérielle pulmonaire et systémique ainsi qu'un effet inhibiteur de l'agrégation plaquettaire.
Chez l'animal, les effets vasodilatateurs réduisent la post-charge des ventricules droit et gauche tout en augmentant le débit cardiaque et le volume d'éjection systolique. Chez l'animal, l'effet du tréprostinil sur le rythme cardiaque dépend de la dose et il n'a pas été observé d'effet notable sur la conduction cardiaque.
Données d'efficacité chez les adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire :
Études cliniques menées avec Remodulin administré par voie sous-cutanée :
Deux études cliniques de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo ont été réalisées avec Remodulin administré en perfusion sous-cutanée continue chez des sujets atteints d'hypertension artérielle pulmonaire stable. Ces deux études ont inclus un total de 469 adultes : 270 présentaient une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou à transmission héréditaire (groupe tréprostinil = 134 patients, groupe placebo = 136 patients) ; 90 patients présentaient une hypertension artérielle pulmonaire associée à une connectivite (essentiellement sclérodermie) : groupe tréprostinil = 41 patients, groupe placebo = 49 patients ; et 109 patients présentaient une hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droit (tréprostinil = 58 patients, placebo = 51 patients).
A l'inclusion, la distance moyenne parcourue au test de marche à 6 minutes était de 326 mètres ± 5 dans le groupe recevant le tréprostinil en perfusion sous-cutanée, et de 327 mètres ± 6 dans le groupe placebo.
La dose des deux traitements comparés était augmentée progressivement au cours de l'étude en fonction des symptômes liés à l'hypertension artérielle pulmonaire et de la tolérance clinique. La dose moyenne atteinte au bout de 12 semaines était de 9,3 ng/kg/min dans le groupe tréprostinil et correspondait à 19,1 ng/kg/min dans le groupe placebo. Après 12 semaines de traitement, la variation moyenne du test de marche à 6 minutes par rapport à la valeur à l'inclusion, calculée sur la population globale des 2 essais, était de - 2 mètres ± 6,61 pour les patients recevant du tréprostinil, et de - 21,8 mètres ± 6,18 dans le groupe traité par le placebo.
Ces résultats reflétaient un effet moyen du traitement évalué sur le test de marche à 6 minutes de 19,7 mètres (p = 0,0064) par rapport au placebo sur la population globale des deux essais. Les variations moyennes par rapport aux valeurs à l'inclusion des paramètres hémodynamiques : pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm), résistance artérielle pulmonaire (RAP), résistance vasculaire pulmonaire, index cardiaque (IC), ainsi que de la saturation veineuse en oxygène, ont été en faveur de Remodulin par rapport au placebo. L'amélioration des signes et des symptômes d'hypertension pulmonaire (syncope, sensations vertigineuses, douleurs thoraciques, fatigue et dyspnée) a été statistiquement significative (p < 0,0001). De plus, les mesures faites sur les échelles dyspnée-fatigue et score de dyspnée de Borg ont montré des améliorations chez les patients traités avec Remodulin après 12 semaines (p < 0,0001). Selon une analyse réalisée sur la population globale de ces 2 études en utilisant un critère combiné associant l'amélioration de la capacité à l'exercice (test de marche à 6 minutes) après 12 semaines d'au moins 10 % par rapport à la valeur de base, l'amélioration après 12 semaines d'au moins une classe de la classification NYHA par rapport à la valeur de base, et l'absence de dégradation de l'hypertension pulmonaire ou de décès pendant les 12 semaines de traitement, le nombre de répondeurs au tréprostinil (selon ce critère combiné) était de 15,9 % (37/233) dans le groupe tréprostinil et de 3,4 % (8/236) dans le groupe placebo.
L'analyse en sous-groupe de la population globale a mis en évidence un effet traitement de Remodulin par rapport au placebo sur le test de marche à 6 minutes statistiquement significatif dans la sous-population des sujets présentant une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou à transmission héréditaire (p = 0,043) mais pas dans celle des sujets présentant une hypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermie ou à une cardiopathie congénitale.
L'effet observé sur le critère principal (modification de la distance de marche à 6 minutes après 12 semaines de traitement) était inférieur à celui rapporté par les données historiques chez des patients traités par bosentan, iloprost et époprosténol.
Il n'a pas été réalisé d'étude clinique comparative entre la perfusion de Remodulin et la perfusion d'époprosténol par voie intraveineuse.
Il n'existe pas de données à partir d'essais cliniques avec Remodulin ayant utilisé un comparateur actif chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire.
Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique avec Remodulin chez des enfants atteints d'hypertension pulmonaire.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Chez l'homme, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est généralement atteint entre 15 et 18 heures après le début de la perfusion sous-cutanée ou intraveineuse de tréprostinil. Les concentrations plasmatiques du tréprostinil à l'équilibre sont proportionnelles à la dose pour des débits de perfusion allant de 2,5 à 125 ng/kg/min.

Les administrations sous-cutanée et intraveineuse de Remodulin se sont montrées bioéquivalentes à l'état d'équilibre avec une dose de 10 ng/kg/min.

Après administration par voie sous-cutanée, la demi-vie moyenne d'élimination apparente est de 1,32 à 1,42 heure après une perfusion de 6 heures, de 4,61 heures après une perfusion de 72 heures, et de 2,93 heures après une perfusion d'au moins trois semaines. Le volume de distribution moyen du tréprostinil est situé entre 1,11 et 1,22 l/kg et la clairance plasmatique est de 586,2 à 646,9 ml/kg/h. La clairance est plus faible chez les sujets obèses (IMC supérieur à 30 kg/m2).

Dans une étude menée chez le volontaire sain avec du tréprostinil radioactif [14C] injecté par voie sous-cutanée, 78,6 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines et 13,4 % dans les fèces, respectivement, sur une période de 224 heures. Il n'a pas été observé de métabolite majoritaire. Cinq métabolites ont été détectés dans les urines, en proportion allant de 10,2 % à 15,5 % de la dose administrée. Ces cinq métabolites représentent une proportion globale de 64,4 %. Trois d'entre eux sont des produits d'oxydation de la chaîne latérale 3-hydroxyloctyl, l'un est un dérivé glucuroconjugué (tréprostinil glucuronide) et le dernier est non identifié. Seulement 3,7 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de produit inchangé.

Dans une étude pharmacocinétique en perfusion sous-cutanée continue pendant 7 jours chez 14 volontaires sains avec des doses de Remodulin entre 2,5 et 15 ng/kg/min, les concentrations plasmatiques de tréprostinil à l'équilibre ont atteint deux pics (à 1 heure du matin et à 10 heures du matin) et deux creux (à 7 heures du matin et à 4 heures de l'après-midi). Les concentrations aux pics étaient environ 20 à 30 % plus élevées que les concentrations aux creux.

Une étude in vitro a révélé l'absence de potentiel inhibiteur du tréprostinil sur les microsomes hépatiques humains, à savoir les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, et CYP3A4).

De plus, l'administration de tréprostinil n'a pas eu d'effet inducteur sur la protéine microsomale hépatique, le contenu total de cytochrome (CYP) P450 ou l'activité des isoenzymes CYP1A, CYP2B et CYP3A4.

Des études d'interactions médicamenteuses ont été conduites avec le paracétamol (4 g/jour) et la warfarine (25 mg/jour) chez le volontaire sain. Ces études n'ont pas mis en évidence d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du tréprostinil. Une étude réalisée avec la warfarine n'a pas mis en évidence d'interaction pharmacodynamique ni pharmacocinétique entre le tréprostinil et la warfarine.

Le tréprostinil est métabolisé essentiellement par le CYP2C8.

Altération hépatique :
Chez des patients présentant une hypertension portopulmonaire et une insuffisance hépatique légère (n = 4) ou modérée (n = 5), l'aire sous courbe des concentrations plasmatiques mesurées entre 0 et 24 heures (ASC0-24 h) était augmentée respectivement de 260 % et de 510 % par rapport aux valeurs observées chez des sujets sains, après perfusion sous-cutanée de 10 ng/kg/min pendant 150 min. La clairance chez les patients présentant une insuffisance hépatique était diminuée jusqu'à 80 % par rapport à celle observée chez des adultes sains (cf Posologie et Mode d'administration).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Des études de 13 et 26 semaines menées chez le rat et le chien ont mis en évidence des réactions locales au site d'injection après perfusion sous-cutanée continue de tréprostinil sodique à type d'œdème/érythème, indurations/gonflements, douleurs/sensibilité au toucher. Des effets cliniques sévères (hypoactivité, vomissements, diarrhée et œdème au site de perfusion) ainsi que des décès (associés à des invaginations intestinales et à un prolapsus rectal) ont été observés chez les chiens recevant des doses ≥ 300 ng/kg/min. Des taux plasmatiques moyens de tréprostinil de 7,85 ng/ml à l'équilibre ont été mesurés chez ces animaux. Des taux plasmatiques de cet ordre peuvent être obtenus chez l'homme traité par des perfusions de Remodulin > 50 ng/kg/min.

Une exposition continue suffisante au tréprostinil n'ayant pas été prouvée pour les doses testées dans les études de reproduction menée chez le rat, ces études apparaissent insuffisantes pour déterminer les effets possibles sur la fertilité et le développement prénatal et postnatal.

Aucune étude à long terme n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène du tréprostinil. Des études de mutagénicité in vitro et in vivo n'ont pas mis en évidence d'effet mutagène ou clastogène du tréprostinil.

En résumé, les données précliniques issues d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose répétée, de génotoxicité et de toxicité sur la reproduction n'ont pas mis en évidence de danger spécifique pour l'homme.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, hormis l'eau stérile pour préparations injectables et le chlorure de sodium à 0,9 % (p/v), solution pour perfusion (cf Modalités de manipulation et d'élimination).

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation avant ouverture :
3 ans.
Pas de précautions particulières de conservation.
Après première ouverture :
30 jours (flacon multidose).
Durée de conservation pendant l'emploi par administration sous-cutanée continue :
La stabilité physicochimique pendant l'utilisation d'un réservoir (seringue) de Remodulin non dilué administré par voie sous-cutanée a été démontrée pendant une durée maximale de 72 heures à 37 °C. Les autres durées et conditions de conservation pendant l'utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.
Durée de conservation pendant l'emploi par administration intraveineuse continue :
La stabilité physicochimique et microbiologique pendant l'utilisation d'un réservoir (seringue) en chlorure de polyvinyle, polypropylène et verre d'une solution de Remodulin dilué administrée par voie intraveineuse a été démontrée pendant une durée maximale de 48 heures à 37 °C à des concentrations aussi faibles que 0,004 mg/ml. Toutefois, afin de minimiser le risque d'infections de la circulation sanguine, la durée d'utilisation maximale de Remodulin dilué ne doit pas dépasser 24 heures. Les autres durées et conditions de conservation pendant l'utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Remodulin ne doit pas être dilué s'il est administré par perfusion sous-cutanée continue (cf Posologie et Mode d'administration).

La solution de Remodulin doit être diluée dans de l'eau stérile pour préparations injectables ou du chlorure de sodium à 0,9 % (p/v), solution pour perfusion, s'il est administré par perfusion intraveineuse continue (cf Posologie et Mode d'administration).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en pneumologie ou en cardiologie.
AMM3400936816152 (2005, RCP rév 15.03.2019) 1 mg/ml.
3400936816213 (2005, RCP rév 15.03.2019) 2,5 mg/ml.
3400936816381 (2005, RCP rév 15.03.2019) 5 mg/ml.
3400936816442 (2005, RCP rév 15.03.2019) 10 mg/ml.
Voie SC :
Collect.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.
Voie IV :
Non agréé Collect et non rétrocédable.

Titulaire de l'AMM : Ferrer Internacional S.A. Gran Via Carlos III, 94 ; 08028 Barcelona, Espagne.

Exploitant :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
TREPROSTINIL REDDY PHARMA 1 mg/ml sol p perf I Générique