INSPRA 50 mg cp pellic

Mise à jour : 15 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Cardiologie - Angéiologie : Insuffisance cardiaque - Diurétiques : Diurétiques épargneurs de potassium (Eplérénone)
Classification ATC :
SYSTEME CARDIOVASCULAIRE : DIURETIQUES - DIURETIQUES EPARGNEURS POTASSIQUES : ANTAGONISTES DE L'ALDOSTERONE (EPLERENONE)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, croscarmellose sel de Na, hypromellose, sodium laurylsulfate, talc, magnésium stéarate
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer jaune oxyde, fer rouge oxyde
Pelliculage : opadry jaune, macrogol 400, polysorbate 80
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : lactose monohydrate
AMM3909946
Présentation(s)INSPRA 50 mg Cpr pell Plq/90
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM5661605
Présentation(s)INSPRA 50 mg Cpr pell Plq/50
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier
AMM5661605
Présentation(s)INSPRA 50 mg Cpr pell Plq/50
Conservation
Agréé aux Collectivités
Modèle hospitalier

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 25 mg (avec l'inscription « Pfizer » sur une face, « NSR » sur  « 25 » sur l'autre ; jaune) et à 50 mg (avec l'inscription  « Pfizer »  sur une face,  « NSR »  sur  « 50 » sur l'autre ; jaune) :  Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées opaques.

Modèles hospitaliers : Boîtes de 50, sous plaquettes thermoformées opaques prédécoupées par dose unitaire.

Composition


COMPOSITION 
 p cp
Éplérénone (DCI) 
25 mg
ou50 mg
Excipients (communs) : lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), croscarmellose sodique (E468), hypromellose (E464), laurylsulfate de sodium, talc (E553b), stéarate de magnésium (E470b). Pelliculage : Opadry jaune : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, polysorbate 80 (E433), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (35,7 mg/cp 25 mg ; 71,40 mg/cp 50 mg) (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Indications


DCINDICATIONS 
L'éplérénone est indiquée :

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisantes de l'utilisation de l'éplérénone chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets indésirables directs ou indirects sur la gestation, le développement embryofœtal, la mise bas et le développement postnatal (cf Sécurité préclinique). Il est cependant recommandé d'être prudent en cas de prescription d'éplérénone à des femmes enceintes.


Allaitement :

Après administration orale, le passage de l'éplérénone dans le lait n'est pas connu. Cependant, les données précliniques montrent que l'éplérénone et/ou ses métabolites sont présents dans le lait de rate ; les rats nouveau-nés exposés par cette voie se sont développés normalement. Les effets indésirables n'étant pas connus en cas d'allaitement, en fonction de l'importance du traitement pour la mère, il conviendra de décider d'interrompre soit l'allaitement, soit le traitement.

Fertilité :

Il n'existe aucune donnée disponible relative à la fertilité.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. L'éplérénone ne provoque pas de somnolence ou d'altération des fonctions cognitives. Cependant, il sera tenu compte du risque potentiel d'étourdissements en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Aucun cas de surdosage avec l'éplérénone n'a été rapporté chez l'homme. La manifestation la plus probable d'un surdosage serait une hypotension ou une hyperkaliémie. L'éplérénone ne peut pas être éliminée par hémodialyse. Il a été observé que l'éplérénone se lie de manière importante au charbon.

En cas d'hypotension symptomatique, un traitement de soutien doit être instauré. En cas de survenue d'une hyperkaliémie, le traitement standard doit être instauré.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antagoniste de l'aldostérone (code ATC : C03DA04).

Mécanisme d'action :
L'éplérénone présente une sélectivité relative dans sa fixation aux récepteurs minéralocorticoïdes humains recombinants comparativement à sa fixation aux récepteurs glucocorticoïdes humains recombinants, aux récepteurs à la progestérone et aux androgènes. L'éplérénone empêche la fixation de l'aldostérone, hormone essentielle du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) qui est impliquée dans la régulation de la tension artérielle et la physiopathologie des maladies cardiovasculaires.
Effets pharmacodynamiques :
L'éplérénone a induit des élévations prolongées de la rénine plasmatique et de l'aldostérone sérique, correspondant à l'inhibition du rétrocontrôle négatif de l'aldostérone sur la sécrétion de rénine. L'augmentation de l'activité de la rénine plasmatique et du taux d'aldostérone circulant ne compensent pas les effets de l'éplérénone.
Dans des études de recherche de doses dans l'insuffisance cardiaque chronique (classification II-IV de la NYHA), l'ajout d'éplérénone au traitement standard a induit des augmentations dose-dépendantes attendues de l'aldostérone. De même, dans une sous-étude cardio-rénale de l'étude EPHESUS, le traitement par l'éplérénone a provoqué une augmentation significative de l'aldostérone. Ces résultats confirment le blocage du récepteur aux minéralocorticoïdes dans ces populations.
L'éplérénone a été évaluée dans l'étude EPHESUS. Il s'agit d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo, d'une durée de 3 ans, menée chez 6632 sujets ayant eu un infarctus du myocarde (IM) aigu, présentant une dysfonction ventriculaire gauche (avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] ≤ 40 %) et des signes cliniques d'insuffisance cardiaque.
Dans les 3 à 14 jours (médiane : 7 jours) suivant l'infarctus du myocarde aigu, les sujets ont reçu de l'éplérénone ou un placebo en plus des traitements standards, à une dose initiale de 25 mg une fois par jour, avec augmentation de la posologie à la dose cible de 50 mg une fois par jour après quatre semaines si la kaliémie était inférieure à 5,0 mmol/l. Pendant l'étude, les sujets ont reçu un traitement standard comportant de l'acide acétylsalicylique (92 %), des IEC (90 %), des bêtabloquants (83 %), des dérivés nitrés (72 %), des diurétiques de l'anse (66 %) ou des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (60 %).
Dans l'étude EPHESUS, les critères primaires étaient la mortalité toutes causes et un critère combiné de mortalité cardiovasculaire ou d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire ; 14,4 % des sujets recevant l'éplérénone et 16,7 % des sujets recevant le placebo sont décédés (toutes causes), alors que 26,7 % des sujets recevant l'éplérénone et 30,0 % recevant le placebo ont présenté le critère combiné de mortalité cardiovasculaire ou d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire. Ainsi, dans EPHESUS, l'éplérénone a réduit le risque de mortalité toutes causes de 15 % (RR = 0,85 ; IC à 95 %, 0,75 - 0,96 ; p = 0,008) comparativement au placebo, essentiellement en réduisant la mortalité cardiovasculaire. Le risque de mortalité cardiovasculaire ou d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire a été réduit de 13 % avec l'éplérénone (RR = 0,87 ; IC à 95 %, 0,79 - 0,95 ; p = 0,002). Les réductions du risque absolu sur les critères de mortalité toutes causes et de mortalité ou d'hospitalisation cardiovasculaire ont été de 2,3 % et de 3,3 % respectivement. L'efficacité clinique a été démontrée essentiellement lorsque les sujets traités par l'éplérénone étaient âgés de moins de 75 ans. Les bénéfices du traitement chez les sujets de plus de 75 ans sont incertains. La classification fonctionnelle NYHA s'est améliorée ou est restée stable pour une proportion significativement plus élevée de sujets traités par l'éplérénone, comparativement au groupe placebo. L'incidence de l'hyperkaliémie était de 3,4 % dans le groupe éplérénone contre 2,0 % dans le groupe placebo (p < 0,001). L'incidence de l'hypokaliémie était de 0,5 % dans le groupe éplérénone contre 1,5 % dans le groupe placebo (p < 0,001).
Aucun effet dû à l'éplérénone sur la fréquence cardiaque, la durée QRS ou l'intervalle PR ou QT n'a été observé chez 147 sujets normaux pour lesquels les modifications électrocardiographiques ont été évaluées pendant les études de pharmacocinétique.
Dans l'étude EMPHASIS-HF, l'effet sur les signes cliniques de l'addition de l'éplérénone à un traitement standard chez des sujets présentant une insuffisance cardiaque systolique modérée (classe II de la classification NYHA) a été étudié.
Les sujets inclus étaient âgés d'au moins 55 ans, avaient une FEVG ≤ 30 % ou une FEVG ≤ 35 % avec une durée QRS > 130 msec et ont été soit hospitalisés pour la survenue d'événements cardiovasculaires (CV) dans les 6 mois précédant l'inclusion soit ont présenté des taux plasmatiques de peptide natriurétique de type B (BNP) d'au moins 250 pg/ml ou des taux plasmatiques de NT pro-BNP (N-Terminal pro-BNP) d'au moins 500 pg/ml chez les hommes et 750 pg/ml chez les femmes.
L'éplérénone a été initiée à la dose de 25 mg une fois par jour et augmentée après 4 semaines à 50 mg une fois par jour si la kaliémie était < 5,0 mmol/l.
De même, si l'estimation du taux de filtration glomérulaire était de 30 à 49 ml/min/1,73 m2, l'éplérénone était initiée à la dose de 25 mg tous les deux jours puis augmentée à 25 mg une fois par jour.
Au total, 2737 sujets ont été randomisés (en double aveugle) pour recevoir soit de l'éplérénone soit un placebo en plus de leur traitement standard par des diurétiques (85 %), des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) [78 %], des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (19 %), des bêtabloquants (87 % ), des médicaments antithrombotiques (88 %), des agents hypolipidémiants (63 %) et des glucosides digitaliques (27 %). La FEVG moyenne était d'environ 26 % avec une durée moyenne du QRS d'environ 122 msec. La plupart des sujets (83,4 %) avaient déjà été hospitalisés pour des événements cardiovasculaires dans les 6 mois précédant la randomisation, dont environ 50 % d'entre eux pour insuffisance cardiaque. Environ 20 % des sujets avaient des défibrillateurs implantables ou une thérapie de resynchronisation cardiaque.
Le critère primaire d'évaluation défini par la survenue de décès d'origine cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été atteint chez 249 (18,3 %) sujets dans le groupe éplérénone et chez 356 (25,9 %) sujets dans le groupe placebo (RR = 0,63 ; IC à 95 %, 0,54 - 0,74 ; p < 0,001). L'effet de l'éplérénone sur les résultats du critère principal était le même dans tous les sous-groupes prédéfinis.
Le critère d'évaluation secondaire défini par la survenue de toutes les causes de mortalité a été atteint chez 171 (12,5 %) sujets dans le groupe éplérénone et chez 213 (15,5 %) sujets dans le groupe placebo (RR = 0,76 ; IC 95 %, 0,62 - 0,93 ; p = 0,008). Les décès d'origine cardiovasculaire ont été signalés chez 147 (10,8 %) sujets dans le groupe éplérénone et 185 (13,5 %) sujets dans le groupe placebo (RR = 0,76 ; IC 95 %, 0,61 - 0,94 ; p = 0,01).
Au cours de l'étude, une hyperkaliémie (kaliémie > 5,5 mmol/l) a été rapportée chez 158 (11,8 %) sujets dans le groupe éplérénone et 96 (7,2 %) sujets dans le groupe placebo (p < 0,001). La survenue d'hypokaliémie, définie par une kaliémie < 4,0 mmol/l, était statistiquement plus faible avec l'éplérénone, comparativement au groupe placebo (38,9 % pour l'éplérénone versus 48,4 % pour le placebo, p < 0,0001).
Population pédiatrique :
L'éplérénone n'a pas été étudiée chez les sujets pédiatriques atteints d'insuffisance cardiaque.
Au cours d'une étude de 10 semaines portant sur des sujets pédiatriques atteints d'hypertension (âgés de 4 à 16 ans, n = 304), l'éplérénone, à des doses (de 25 à 100 mg par jour) assurant une exposition similaire à celle des adultes, n'a pas permis d'abaisser efficacement la tension artérielle. Dans cette étude et une étude de sécurité pédiatrique d'un an portant sur 149 sujets (âgés de 5 à 17 ans), le profil de sécurité était semblable à celui observé chez les adultes. L'éplérénone n'a pas été étudiée chez des sujets hypertendus de moins de 4 ans en raison du manque d'efficacité démontré par l'étude menée sur des sujets pédiatriques plus âgés (cf Posologie et Mode d'administration).
Les effets (à long terme) éventuels sur l'état hormonal des sujets pédiatriques n'ont pas été étudiés.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 
Absorption :
La biodisponibilité absolue de l'éplérénone est de 69 % après administration orale d'un comprimé de 100 mg. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après environ 1 h 30 à 2 heures. Les pics plasmatiques (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) sont proportionnels à la dose pour des doses allant de 10 mg à 100 mg et moins proportionnels aux doses supérieures à 100 mg. L'état d'équilibre est atteint en deux jours. L'absorption n'est pas affectée par les aliments.
Distribution :
La liaison de l'éplérénone aux protéines plasmatiques est d'environ 50 % et le produit se lie essentiellement aux alpha 1-glycoprotéines acides. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre est estimé à 42-90 L. L'éplérénone ne se fixe pas de manière préférentielle sur les hématies.
Biotransformation :
L'éplérénone est métabolisée principalement par le CYP3A4. Aucun métabolite actif de l'éplérénone n'a été identifié dans le plasma humain.
Élimination :
On retrouve moins de 5 % d'une dose d'éplérénone sous forme inchangée dans les urines et les fèces. Après une dose orale unique de produit radiomarqué, 32 % environ de la dose ont été excrétés dans les fèces et 67 % environ dans les urines. La demi-vie d'élimination de l'éplérénone est d'environ 3 à 6 heures. La clairance plasmatique apparente est d'environ 10 L/h.
Populations particulières :
  • Age, sexe et particularités ethniques :
    Les propriétés pharmacocinétiques de l'éplérénone à la posologie de 100 mg une fois par jour ont été étudiées chez les personnes âgées (65 ans et plus), chez les hommes et les femmes et chez les patients noirs. La pharmacocinétique de l'éplérénone n'était pas significativement différente entre les hommes et les femmes. A l'état d'équilibre, on a observé chez les personnes âgées des augmentations de la Cmax (22 %) et de l'ASC (45 %) comparativement à celles des sujets plus jeunes (18 à 45 ans). A l'état d'équilibre, la Cmax a été inférieure de 19 % et l'ASC de 26 % chez les patients noirs (cf Posologie et Mode d'administration).
  • Population pédiatrique :
    Un modèle pharmacocinétique de population pour des concentrations d'éplérénone issu de deux études menées sur 51 sujets pédiatriques hypertendus âgés de 4 à 16 ans a montré que le poids corporel du patient exerçait un effet statistiquement significatif sur le volume de distribution de l'éplérénone, mais pas sur sa clairance. Chez les patients pédiatriques plus corpulents, on prévoit un volume de distribution et une exposition maximale de l'éplérénone similaires à ceux d'un adulte d'un poids équivalent ; chez un patient de moins de 45 kg, le volume de distribution est d'environ 40 % inférieur et l'exposition maximale devrait être supérieure à celle d'un adulte moyen. Le traitement par éplérénone a été initié à 25 mg une fois par jour chez les patients pédiatriques puis augmenté à 25 mg deux fois par jour après 2 semaines, puis à 50 mg deux fois par jour, en cas d'indication clinique. A ces doses, les concentrations d'éplérénone maximales observées chez les patients pédiatriques n'étaient pas nettement supérieures à celles observées chez les adultes dont le traitement avait été initié avec une dose de 50 mg une fois par jour.
  • Insuffisance rénale :
    La pharmacocinétique de l'éplérénone a été évaluée chez des patients présentant des degrés variables d'insuffisance rénale et chez des patients sous hémodialyse. Comparativement aux sujets du groupe contrôle, l'ASC et la Cmax à l'état d'équilibre étaient augmentées de 38 % et de 24 %, respectivement, chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, et diminuées de 26 % et de 3 %, respectivement, chez les patients sous hémodialyse. Il n'a pas été observé de corrélation entre la clairance plasmatique de l'éplérénone et la clairance de la créatinine. L'éplérénone n'est pas éliminée par hémodialyse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Insuffisance hépatique :
    La pharmacocinétique de l'éplérénone à la posologie de 400 mg a été étudiée chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée (classe Child-Pugh B) et comparée à celle de sujets normaux. L'ASC et la Cmax à l'état d'équilibre étaient augmentées de 3,6 % et de 42 % respectivement (cf Posologie et Mode d'administration). Étant donné que l'utilisation de l'éplérénone n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère, l'éplérénone est contre-indiquée pour ce type de patients (cf Contre-indications).
  • Insuffisance cardiaque :
    La pharmacocinétique de l'éplérénone à la posologie de 50 mg a été évaluée chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque (classification II-IV de la NYHA). Comparativement aux sujets sains appariés selon l'âge, le poids et le sexe, l'ASC et la Cmax à l'état d'équilibre étaient supérieures de 38 % et de 30 %, respectivement, chez les patients insuffisants cardiaques. Conformément à ces résultats, une analyse pharmacocinétique de population basée sur un sous-ensemble de patients de l'étude EPHESUS a montré que la clairance de l'éplérénone chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque était similaire à celle de sujets âgés sains.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans les études de toxicologie en administration répétée, une atrophie de la prostate a été observée chez le rat et le chien à des niveaux d'exposition légèrement supérieurs aux niveaux d'exposition clinique. Les modifications de la prostate n'étaient pas accompagnées de conséquences fonctionnelles délétères. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMM3400936657052 (2005, RCP rév 19.05.2017) 30 cp 25 mg.
3400956615742 (2005, RCP rév 19.05.2017) 50 cp 25 mg.
3400939098111 (2009, RCP rév 19.05.2017) 90 cp 25 mg.
3400936657403 (2005, RCP rév 19.05.2017) 30 cp 50 mg.
3400956616053 (2005, RCP rév 19.05.2017) 50 cp 50 mg.
3400939099460 (2009, RCP rév 19.05.2017) 90 cp 50 mg.
  
Prix : 29,88 euros (30 comprimés à 25 mg).
84,88 euros (90 comprimés à 25 mg).
29,88 euros (30 comprimés à 50 mg).
84,88 euros (90 comprimés à 50 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Modèles hospitaliers : Collect.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
EPLERENONE ACCORD 50 mg cp pellic I 65% Générique
EPLERENONE ARROW 50 mg cp pellic I 65% Générique
EPLERENONE BIOGARAN 50 mg cp pellic I 65% Générique
EPLERENONE CRISTERS 50 mg cp pellic I 65% Générique
EPLERENONE EG 50 mg cp pellic I 65% Générique
EPLERENONE KRKA 50 mg cp pellic I 65% Générique
EPLERENONE MYLAN 50 mg cp pellic I 65% Générique
EPLERENONE PFIZER 50 mg cp pellic I 65% Générique
EPLERENONE SANDOZ 50 mg cp pellic I 65% Générique
EPLERENONE TEVA 50 mg cp pellic I 65% Générique
EPLERENONE ZENTIVA 50 mg cp pellic I 65% Générique
EPLERENONE ZYDUS 50 mg cp pellic I 65% Générique