ARIXTRA 7,5 mg/0,6 ml sol inj en seringue préremplie

Mise à jour : 17 Janvier 2019
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Hémostase - Hématopoïèse - Hémoglobinopathies : Antithrombotiques (Pentasaccharides : fondaparinux (voie injectable))
Classification ATC :
SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES : ANTITHROMBOTIQUES - ANTITHROMBOTIQUES : AUTRES ANTITHROMBOTIQUES (FONDAPARINUX)
Statut
Commercialisé
Excipients : sodium chlorure, eau ppi, acide chlorhydrique, sodium hydroxyde
Excipients à effet notoire :
EEN sans dose seuil : caoutchouc naturel
AMM3656505
Présentation(s)ARIXTRA 7,5 mg/0,6 ml S inj 2Ser prér/0,6ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%
AMM3656505
Présentation(s)ARIXTRA 7,5 mg/0,6 ml S inj 2Ser prér/0,6ml
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 65%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Solution injectable SC à 5 mg/0,4 ml, à 7,5 mg/0,6 ml et à 10 mg/0,8 ml (limpide, incolore à légèrement jaune) : Seringues préremplies, avec piston orange (5 mg/0,4 ml), magenta (7,5 mg/0,6 ml) ou violet (10 mg/0,8 ml), et avec aiguille* et système de sécurité automatique, boîtes de 2 et de 10.

* Le protège-aiguille contient du latex de caoutchouc naturel.

Composition


COMPOSITION 
 p seringue
 0,4 ml0,6 ml0,8 ml
Fondaparinux sodique 
5 mg7,5 mg10 mg
Excipients (communs) : chlorure de sodium, eau ppi, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium.

Teneur en sodium : moins de 1 mmol (23 mg) par dose, et, par conséquent, considéré comme exempt de sodium.

Indications


DCINDICATIONS 
Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) aiguës et des embolies pulmonaires (EP) aiguës de l'adulte, à l'exclusion des patients hémodynamiquement instables ou des patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire.

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

Aucune donnée clinique concernant des grossesses exposées n'est actuellement disponible. Les études conduites chez l'animal ne sont pas suffisantes pour exclure un effet sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement postnatal, du fait d'une exposition limitée. Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d'une nécessité absolue.


Allaitement :

Chez le rat, le fondaparinux est excrété dans le lait, mais il n'existe pas de données concernant un éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par fondaparinux. L'absorption orale par l'enfant est cependant peu probable.

Fécondité :

Aucune donnée de l'effet du fondaparinux sur la fertilité chez l'homme n'est disponible.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité.


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Surdosage


DCSURDOSAGE 
L'administration de doses de fondaparinux supérieures à celles recommandées peut conduire à une augmentation du risque de saignement. Il n'existe pas d'antidote connu au fondaparinux.
Un surdosage associé à des complications hémorragiques doit conduire à l'arrêt du traitement et à la recherche de l'origine du saignement. L'instauration d'un traitement approprié, tel que l'hémostase chirurgicale, la transfusion de sang ou de plasma frais, ou la plasmaphérèse, doit être envisagée.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : agent antithrombotique (code ATC : B01AX05).

Effets pharmacodynamiques :
Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du Facteur X activé (Xa). L'activité antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l'inhibition sélective du Facteur Xa par l'antithrombine III (antithrombine). En se liant sélectivement à l'antithrombine, le fondaparinux potentialise (environ 300 fois) l'inhibition naturelle du Facteur Xa par l'antithrombine. L'inhibition du Facteur Xa interrompt la cascade de la coagulation, en inhibant aussi bien la formation de la thrombine que le développement du thrombus. Le fondaparinux n'inactive pas la thrombine (Facteur II activé) et n'a pas d'effet sur les plaquettes.
Aux doses utilisées pour le traitement, le fondaparinux ne modifie pas, de façon cliniquement pertinente, les tests de coagulation de routine tels que le temps de céphaline activé (TCA), le temps de coagulation activé (ACT), ou le taux de prothrombine (TP)/International Normalized Ratio (INR) dans le plasma, ni le temps de saignement ou l'activité fibrinolytique. A doses plus élevées, le TCA peut être modifié de façon modérée. Toutefois, de rares déclarations spontanées d'élévation du TCA ont été enregistrées. A la dose de 10 mg utilisée dans les études d'interaction, le fondaparinux n'a pas modifié, de façon significative, l'effet de la warfarine sur l'INR.
Il n'existe habituellement pas de réaction croisée entre le fondaparinux et le sérum des patients ayant une thrombopénie induite par l'héparine (TIH). De rares cas de TIH ont toutefois été rapportés spontanément chez des patients traités par fondaparinux.
Études cliniques :
Le programme de développement clinique du fondaparinux dans le traitement des événements thromboemboliques veineux a été conçu pour démontrer l'efficacité du fondaparinux dans le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP). Plus de 4874 patients ont été étudiés dans des essais cliniques contrôlés de phase II et III.
Traitement des thromboses veineuses profondes :
  • Dans un essai clinique, randomisé, en double-aveugle, chez des patients ayant un diagnostic confirmé de thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique, le fondaparinux, administré en une injection sous-cutanée par jour de 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg), a été comparé à l'énoxaparine 1 mg/kg administré en injection sous-cutanée deux fois par jour. Un total de 2192 patients a été traité ; dans les 2 groupes les patients ont été traités au moins 5 jours, et jusqu'à 26 jours (en moyenne 7 jours). Les 2 groupes de patients ont reçu un traitement par anti-vitamine K, généralement initié dans les 72 heures après la première administration des produits étudiés et continué pendant 90 jours ± 7, avec des adaptations régulières de posologie pour atteindre un INR de 2-3. Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant récidive confirmée d'événements thromboemboliques veineux (ETEV) symptomatiques non fatals et ETEV fatals rapportés dans les 97 jours. Il a été démontré que le fondaparinux est non inférieur à l'énoxaparine (taux d'ETEV de 3,9 % et 4,1 % respectivement).
  • Pendant la phase initiale du traitement, des saignements majeurs ont été observés chez 1,1 % des patients traités par le fondaparinux et 1,2 % de ceux traités par l'énoxaparine.
Traitement des embolies pulmonaires :
  • Un essai clinique randomisé, en ouvert, a été mené chez des patients ayant une embolie pulmonaire aiguë symptomatique. Le diagnostic a été confirmé par des tests objectifs (scanner pulmonaire, angiographie pulmonaire ou tomodensitométrie hélicoïdale). Les patients nécessitant une thrombolyse, une embolectomie, ou la mise en place d'un filtre cave ont été exclus. Les patients randomisés pouvaient avoir été traités dans un premier temps par une héparine non fractionnée pendant la phase de sélection, mais les patients, traités pendant plus de 24 heures avec des anticoagulants à doses thérapeutiques ou ayant une hypertension non contrôlée, étaient exclus. Le fondaparinux, administré en une injection sous-cutanée par jour de 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg), a été comparé à l'héparine non fractionnée, administrée en bolus IV (5000 UI) suivi d'une perfusion IV continue ajustée pour maintenir le TCA entre 1,5 et 2,5 fois la valeur témoin. Un total de 2184 patients ont été traités ; dans les deux groupes, les patients ont été traités au moins 5 jours et jusqu'à 22 jours (en moyenne 7 jours). Les 2 groupes de patients ont reçu un traitement par anti-vitamine K, généralement initié dans les 72 heures après la première administration du produit étudié et continué pendant 90 jours ± 7, avec des adaptations régulières de la posologie pour atteindre un INR de 2-3. Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant récidive confirmée d'ETEV symptomatique non fatal et ETEV fatal rapportés dans les 97 jours. Il a été démontré que le fondaparinux est non inférieur à l'héparine non fractionnée (taux d'ETEV de 3,8 % et 5,0 % respectivement).
  • Pendant la phase initiale du traitement, des saignements majeurs ont été observés chez 1,3  % des patients traités par le fondaparinux et 1,1 % de ceux traités par l'héparine non fractionnée.
Étude pharmacocinétique pilote de recherche de dose du fondaparinux chez les enfants atteints de thrombose veineuse profonde :
Une étude clinique a été réalisée en ouvert chez 24 enfants (10 âgés de 1 à 5 ans, avec un poids compris entre 8 et 20 kg ; 7 âgés de 6 à 12 ans avec un poids compris entre 17 et 47 kg et 7 âgés de 13 à 18 ans avec un poids compris entre 47 et 130 kg) présentant une thrombose veineuse diagnostiquée à l'inclusion et traités par du fondaparinux.
La plupart des enfants étaient d'origine hispanique (67 %) et de sexe masculin (58 %). Le fondaparinux a été administré à une dose initiale de 0,1 mg/kg en sous-cutanée une fois par jour ; la dose a été adaptée pour atteindre des concentrations maximales de fondaparinux sodique de 0,5 à 1 mg/l après 4 heures. La durée médiane de traitement dans cette étude était de 3,5 jours.
La plupart des enfants (88 %) ont atteint les concentrations cibles de fondaparinux 4 heures après la première dose de fondaparinux. Deux patients ont présenté des saignements pendant l'étude. L'un a présenté une encéphalopathie hypertensive accompagnée d'une hémorragie intracrânienne au 5e jour du traitement, conduisant à l'arrêt du fondaparinux. Une hémorragie gastro-intestinale mineure a été signalée chez un autre patient au 5e jour du traitement, entraînant l'arrêt temporaire du fondaparinux.
Aucune conclusion sur l'efficacité clinique ne peut être tirée de cette étude non contrôlée.

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux sodique ont été déterminés à partir des concentrations plasmatiques de fondaparinux quantifiées par l'activité anti-Xa. Seul le fondaparinux peut être utilisé pour étalonner le test anti-Xa (les standards internationaux des héparines, ou des HBPM ne sont pas appropriés dans ce cas). Par conséquent, la concentration en fondaparinux est exprimée en milligrammes (mg).

Absorption :
Après administration sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé (biodisponibilité absolue 100 %). Après une injection unique sous-cutanée de 2,5 mg de fondaparinux chez le volontaire sain jeune, la concentration plasmatique maximale (Cmax moyenne = 0,34 mg/l) est obtenue 2 heures après l'administration. Les valeurs des concentrations plasmatiques correspondant à la moitié de la Cmax moyenne sont atteintes 25 minutes après l'administration.
Chez le volontaire sain âgé, la pharmacocinétique du fondaparinux administré par voie sous-cutanée est linéaire entre 2 et 8 mg. A une injection par jour, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est obtenu en 3 à 4 jours, avec une Cmax et une AUC augmentées d'un facteur de 1,3.
Chez les patients ayant bénéficié d'une prothèse de hanche et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux (moyennes [coef. variation]) estimés à l'état d'équilibre sont : Cmax (mg/l) : 0,39 (31 %), Tmax (h) : 2,8 (18 %) et Cmin (mg/l) : 0,14 (56 %). En raison de l'âge plus élevé des patients ayant eu une fracture de hanche, les concentrations plasmatiques du fondaparinux à l'état d'équilibre sont : Cmax (mg/l) : 0,50 (32 %) et Cmin (mg/l) : 0,19 (58 %).
Dans le traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires, chez les patients traités par le fondaparinux 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg) une fois par jour, l'ajustement de la posologie selon le poids du patient permet une exposition au produit similaire quelle que soit la catégorie de poids. Chez les patients ayant un ETEV et recevant quotidiennement le fondaparinux à la posologie proposée, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux (moyennes [coef. variation]) estimés à l'état d'équilibre sont : Cmax (mg/l) : 1,41 (23 %) ; Tmax (h) : 2,4 (8 %) ; Cmin (mg/l) : 0,52 (45 %). Les 5e et 95e percentiles associés sont respectivement 0,97 et 1,92 pour Cmax (mg/l), et 0,24 et 0,95 pour Cmin (mg/l).
Distribution :
Le volume de distribution du fondaparinux est faible (7 à 11 litres). In vitro, le fondaparinux se lie fortement et spécifiquement à l'ATIII ; cette liaison est dépendante des doses et des concentrations plasmatiques (de 98,6 % à 97 % pour des concentrations de 0,5 à 2 mg/l). Le fondaparinux ne se lie pas significativement aux autres protéines plasmatiques, y compris au facteur plaquettaire 4 (FP4).
Le fondaparinux ne se liant pas significativement aux protéines plasmatiques à l'exception de l'antithrombine, aucune interaction avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison protéique n'est attendue.
Biotransformation :
Il n'existe aucun élément en faveur d'un métabolisme du fondaparinux et, en particulier, de formation de métabolites actifs, bien que celui-ci n'ait pas été complètement évalué.
Le fondaparinux n'inhibe pas les cytochromes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro. Aucune interaction du fondaparinux avec d'autres médicaments n'est donc attendue in vivo par inhibition du métabolisme lié au CYP.
Élimination :
La demi-vie (t½) d'élimination est d'environ 17 heures chez les sujets sains jeunes, et d'environ 21 heures chez les sujets sains âgés. 64 à 77 % du fondaparinux est excrété par le rein sous forme inchangée.
Populations particulières :
  • Pédiatrie : des données limitées sont disponibles dans la population pédiatrique (cf Pharmacodynamie).
  • Sujets âgés : compte tenu de la possible altération de la fonction rénale liée à l'âge, la capacité à éliminer le fondaparinux peut être réduite chez les sujets âgés. Chez le sujet de plus de 75 ans ayant subi une intervention de chirurgie orthopédique et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, la clairance plasmatique estimée était 1,2 à 1,4 fois inférieure à celle des sujets de moins de 65 ans. Un résultat similaire est observé chez les patients traités pour thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.
  • Insuffisance rénale : comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min) ayant subi une intervention de chirurgie orthopédique et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, la clairance plasmatique est 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 ml/min), et en moyenne 2 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min). En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la clairance plasmatique est environ 5 fois plus faible qu'en cas de fonction rénale normale. La demi-vie terminale d'élimination est respectivement de 29 h et de 72 h chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères. Un résultat similaire est observé chez les patients traités pour thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.
  • Poids corporel : la clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids (9 % par 10 kg de poids).
  • Sexe : après ajustement au poids corporel, aucune différence liée au sexe n'a été mise en évidence.
  • Origine ethnique : les différences de pharmacocinétique liées à l'ethnie n'ont pas été étudiées prospectivement. Cependant, des études réalisées chez des sujets sains asiatiques (japonais) n'ont pas mis en évidence de profil pharmacocinétique particulier en comparaison aux sujets sains de type caucasien. Aucune différence dans les clairances plasmatiques n'a été observée entre les patients d'origine ethnique noire et caucasienne après chirurgie orthopédique.
  • Insuffisance hépatique :
    Lors de l'administration d'une dose unique en sous-cutanée de fondaparinux chez des sujets ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la Cmax et l'AUC des concentrations totales (ie liées et non liées) ont diminué respectivement de 22 % et 39 %, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Cette baisse des concentrations plasmatiques de fondaparinux a été attribuée à une réduction de la liaison à l'ATIII secondaire à une diminution des concentrations plasmatiques en ATIII chez les sujets ayant une insuffisance hépatique, avec pour conséquence une augmentation de la clairance rénale du fondaparinux. Par conséquent, les concentrations d'Arixtra non liées ne devraient pas être changées chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire d'après les résultats des études pharmacocinétiques.
    La pharmacocinétique du fondaparinux n'a pas été étudiée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

Les données non cliniques issues des études classiques de pharmacologie générale et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études de toxicité par administration réitérée et les études sur la reproduction n'ont pas révélé de risques particuliers, mais n'ont pas permis d'établir de façon adéquate des marges de sécurité, du fait d'une exposition limitée des espèces animales.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Durée de conservation :
3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas congeler.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

L'injection sous-cutanée est réalisée de la même façon qu'avec une seringue classique.

Les solutions parentérales doivent être examinées visuellement avant administration afin de déceler la présence de particules ou d'une coloration.

Les instructions pour auto-administration sont présentées dans la notice.

Le système de sécurité des seringues préremplies d'Arixtra a été conçu avec un système de sécurité automatique, destiné à éviter les piqûres accidentelles après injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Ce médicament est prévu pour un usage unique.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
AMMEU/1/02/206/009 ; CIP 3400936564749 (RCP rév 23.08.2018) 5 mg/0,4 ml, 2 seringues.
EU/1/02/206/011 ; CIP 3400936564978 (RCP rév 23.08.2018) 5 mg/0,4 ml, 10 seringues.
EU/1/02/206/012 ; CIP 3400936565050 (RCP rév 23.08.2018) 7,5 mg/0,6 ml, 2 seringues.
EU/1/02/206/014 ; CIP 3400936565289 (RCP rév 23.08.2018) 7,5 mg/0,6 ml, 10 seringues.
EU/1/02/206/015 ; CIP 3400936565340 (RCP rév 23.08.2018) 10 mg/0,8 ml, 2 seringues.
EU/1/02/206/017 ; CIP 3400936565579 (RCP rév 23.08.2018) 10 mg/0,8 ml, 10 seringues.
  
Prix :20,37 euros (2 seringues à 5 mg/0,4 ml).
97,75 euros (10 seringues à 5 mg/0,4 ml).
26,03 euros (2 seringues à 7,5 mg/0,6 ml).
124,40 euros (10 seringues à 7,5 mg/0,6 ml).
26,03 euros (2 seringues à 10 mg/0,8 ml).
124,40 euros (10 seringues à 10 mg/0,8 ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Aspen Pharma Trading Ltd, 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlande.

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié