TELZIR 700 mg cp pellic

Mise à jour : 15 Janvier 2020
Classification pharmacothérapeutique VIDAL :
Infectiologie - Parasitologie - Traitement antiviral du VIH : Inhibiteurs de protéase (Fosamprénavir)
Infectiologie - Parasitologie : Antiviraux (Virus de l'Immunodéficience Humaine)
Classification ATC :
ANTIINFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE - ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE : INHIBITEURS DE PROTEASE (FOSAMPRENAVIR)
Statut
Commercialisé
Excipients : cellulose microcristalline, croscarmellose sel de Na, povidone K 30, magnésium stéarate, silice colloïdale anhydre
Colorant (pelliculage) : titane dioxyde, fer rouge oxyde
Pelliculage : hypromellose, triacétine
AMM3640639
Présentation(s)TELZIR 700 mg Cpr pell Fl/60
Conservation
Agréé aux Collectivités
Remboursement : 100%

Formes et présentations


FORMES et PRÉSENTATIONS 
Comprimé pelliculé à 700 mg (de forme oblongue, biconvexe, gravé « GXLL7 » sur une face ; rose) :  Flacon (HDPE) de 60 avec fermeture de sécurité enfant (PP).
Suspension buvable à 50 mg/ml (blanc à blanc cassé) :  Flacon (HDPE) de 225 ml avec fermeture de sécurité enfant (PP) + seringue doseuse pour usage oral (cylindre [PP] et piston [PE]) de 10 ml graduée en ml + adaptateur pour la seringue (PE).

Composition


COMPOSITION 
Comprimé pelliculé :p cp
Fosamprénavir (DCI), sel calcique  
700 mg
(soit en amprénavir : environ 600 mg/cp)
Excipients : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone K 30, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre. Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E 171), triacétate de glycérol, oxyde de fer rouge (E 172).
Suspension buvable :p ml
Fosamprénavir (DCI), sel calcique  
50 mg
(soit en amprénavir : environ 43 mg/ml)
Excipients : hypromellose, sucralose, propylèneglycol, parahydroxybenzoate de méthyle (E 218), parahydroxybenzoate de propyle (E 216), polysorbate 80, chlorure de calcium dihydraté, arôme artificiel de chewing-gum au raisin, arôme naturel de menthe, eau purifiée.

Teneur en parahydroxybenzoate de méthyle : 1,5 mg/ml.

Teneur en parahydroxybenzoate de propyle : 0,2 mg/ml.

Indications


DCINDICATIONS 
Telzir associé à de faibles doses de ritonavir et à d'autres antirétroviraux est indiqué dans le traitement des adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans et plus, infectés par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1).
Chez les adultes modérément prétraités par antirétroviraux, Telzir associé à de faibles doses de ritonavir n'a pas été aussi efficace que l'association lopinavir/ritonavir. Aucune étude comparative n'a été réalisée chez les enfants et les adolescents.
L'utilisation de Telzir associé à de faibles doses de ritonavir n'a pas été suffisamment étudiée chez les patients lourdement prétraités.
Chez les patients prétraités par inhibiteurs de protéase (IP), le choix de Telzir devra prendre en compte les résultats individuels des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs (cf Pharmacodynamie).

Fertilité / grossesse / allaitement


DCFERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT 
Grossesse :

En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal (cf Sécurité préclinique) ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes.

L'expérience clinique concernant l'utilisation du fosamprénavir chez la femme enceinte est limitée (moins de 300 grossesses exposées). Il a été montré que l'amprénavir traversait la barrière placentaire chez l'Homme. Les études réalisées chez l'animal à des taux d'imprégnation plasmatique systémique en amprénavir (ASC) inférieurs à l'imprégnation thérapeutique des patients traités par Telzir ont mis en évidence une certaine toxicité sur le développement de l'animal (cf Sécurité préclinique). Au vu de la faible exposition au fosamprénavir dans les études de toxicité sur la reproduction, il n'a pas été possible de déterminer avec précision une toxicité potentielle de Telzir sur le développement.

Telzir ne devra être administré pendant la grossesse que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques potentiels encourus par le fœtus.


Allaitement :

Des produits dérivés de l'amprénavir ont été retrouvés dans le lait de la rate, mais le passage d'amprénavir dans le lait maternel humain n'a pas été établi. Une toxicité sur le développement a été observée chez les jeunes rats exposés à l'amprénavir et au fosamprénavir avant et après la naissance (cf Sécurité préclinique).

Quelles que soient les circonstances, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leurs nourrissons afin de prévenir la transmission du virus.

Fertilité :

Il n'existe pas de données relatives aux effets du fosamprénavir sur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez le rat n'ont pas montré d'effet sur la fertilité ni sur les capacités reproductrices (cf Sécurité préclinique).


Conduite et utilisation de machines


DCCONDUITE et UTILISATION DE MACHINES 
Aucune étude n'a été réalisée concernant l'effet de l'association Telzir/ritonavir sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. L'évaluation de l'aptitude du patient à conduire ou à utiliser des machines devra tenir compte du profil des événements indésirables liés à Telzir (cf Effets indésirables).

Surdosage


DCSURDOSAGE 

Il n'existe pas d'antidote connu pour Telzir. L'intérêt de la dialyse péritonéale ou de l'hémodialyse sur l'élimination d'amprénavir n'est pas connu. En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin de détecter une éventuelle toxicité (cf Effets indésirables) et un traitement standard approprié devra être instauré, si nécessaire.

Pharmacodynamie


PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Antiviral pour usage systémique, inhibiteur de protéase (code ATC : J05AE07).

Mécanisme d'action :
L'activité antivirale in vitro observée avec le fosamprénavir est due à la présence de faibles quantités d'amprénavir. L'amprénavir est un inhibiteur compétitif de la protéase du VIH-1. L'amprénavir se lie au site actif de la protéase du VIH-1 et prévient ainsi la transformation des précurseurs polyprotéiniques gag et gag-pol viraux, conduisant à la formation de particules virales immatures non infectieuses.
L'administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour conduit à des concentrations plasmatiques d'amprénavir (données issues de l'étude APV30003 chez les patients prétraités) aboutissant à des ratios médians ajustés aux protéines plasmatiques de Cmin/IC50 et Cmin/IC95 de respectivement 21,7 (intervalle 1,19-240) et 3,21 (intervalle 0,26-30,0).
Activité antivirale in vitro :
L'activité antivirale in vitro de l'amprénavir contre le VIH-1 IIIB a été évaluée à la fois sur des lignées cellulaires lymphoblastiques infectées de façon aiguë et chronique (MT-4, CEM-CCRF, H9) et sur des lymphocytes sanguins périphériques. La concentration inhibitrice 50 % (IC50) de l'amprénavir était comprise entre 0,012 et 0,08 µM pour les cellules infectées de façon aiguë et de 0,41 µM pour les cellules infectées de façon chronique (1 µM = 0,50 µg/ml). La relation entre l'activité anti-VIH-1 in vitro de l'amprénavir et l'inhibition de la réplication du VIH-1 chez l'homme n'a pas été définie.
Résistance :
In vivo :
  1. Patients non préalablement traités par antirétroviraux (ART) ou par un inhibiteur de protéase (IP) :
    Différents schémas thérapeutiques ont été évalués dans les programmes de développement d'amprénavir/fosamprénavir avec ou sans coadministration de ritonavir. L'analyse des échantillons de patients en échec virologique avec ces schémas thérapeutiques a défini quatre profils de résistance : V32I+I47V, I50V, I54L/M et I84V.
    D'autres mutations susceptibles de contribuer à la résistance ont été observées : L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V et I93L.
    Quand des patients adultes non préalablement traités par un antirétroviral recevaient les doses actuellement recommandées de fosamprénavir/ritonavir comme avec d'autres schémas thérapeutiques avec un IP boosté par le ritonavir, les mutations décrites étaient peu fréquemment observées. Dans l'essai ESS100732, 16 des 434 patients non préalablement traités par un antirétroviral, ayant reçu du fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg, deux fois par jour, étaient en échec virologique après la 48e semaine ; 14 isolats viraux ont été génotypés. Trois des 14 isolats présentaient des mutations de résistance du gène de la protéase. Une mutation de résistance a été observée dans chacun des 3 isolats : K20K/R, I54I/L et I93I/L respectivement.
    Parmi les 81 patients pédiatriques non préalablement traités par un IP et ayant reçu un traitement par fosamprénavir/ritonavir, 15 patients étaient en échec virologique tel que défini par le protocole à 48 semaines de l'étude APV29005 et jusqu'à 108 semaines de l'étude APV20003. Des mutations de résistance du gène de la protéase liées aux traitements ou à l'amprénavir ont été observées sur les isolats viraux de 2 patients. Les profils de résistance étaient similaires à ceux observés chez les adultes.
  2. Patients prétraités par inhibiteurs de protéase (IP) :
    Amprénavir :
    Études chez les patients adultes prétraités par inhibiteurs de protéase : dans l'étude PRO30017 (amprénavir 600 mg/ritonavir 100 mg deux fois par jour dans 2 sous-études A et B avec respectivement 80 et 37 patients), les mutations suivantes ont émergé chez les patients en échec virologique : L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M et I93L/M.
    Fosamprénavir :
    Études chez les patients adultes prétraités par inhibiteurs de protéase : dans l'étude APV30003 et son extension, APV30005 (fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg deux fois par jour : n = 107), les mutations suivantes sont apparues sur les isolats des patients en échec virologique après 96 semaines : L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, et L90M.
    Dans les études pédiatriques APV20003 et APV29005, 77 patients préalablement traités par des IP ont reçu un traitement contenant du fosamprénavir/ritonavir ; 43 patients étaient en échec virologique tel que défini par le protocole à 48 semaines de l'étude APV29005 et jusqu'à 108 semaines de l'étude APV20003. Des mutations de résistance du gène de la protéase liées aux traitements ou à l'amprénavir ont été observées sur les isolats viraux d'1 patient de l'étude APV29005 et de 6 patients de l'étude APV20003. Les profils de mutations étaient similaires à ceux décrits chez les patients adultes préalablement traités par IP et recevant l'association fosamprénavir/ritonavir.
Activité antivirale basée sur la résistance génotypique/phénotypique :
Test de résistance génotypique :
Les systèmes d'interprétation génotypique peuvent être utilisés pour estimer l'activité de l'association amprénavir/ritonavir ou fosamprénavir/ritonavir chez les sujets dont les isolats sont résistants aux inhibiteurs de protéase. L'actuel algorithme de l'ANRS AC-11 (juillet 2006) pour l'association fosamprénavir/ritonavir définit la résistance par la présence des mutations V32I+I47A/V, ou I50V, ou d'au moins 4 mutations parmi : L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V et L90M et est associée aussi bien à une résistance phénotypique augmentée au fosamprénavir associé au ritonavir qu'à une probabilité diminuée de la réponse virologique (résistance). Les conclusions concernant la pertinence de mutations ou de profils de mutations particuliers sont sujettes à modifications en fonction de données additionnelles. Aussi, il est recommandé de toujours consulter les systèmes d'interprétation actualisés pour l'analyse des résultats de test de résistance.
Test de résistance phénotypique :
Des systèmes d'interprétation phénotypique cliniquement validés peuvent être utilisés, en association avec les données génotypiques, pour évaluer l'activité de l'association amprénavir/ritonavir ou de l'association fosamprénavir/ritonavir chez les patients présentant des souches résistantes aux IP. Des laboratoires produisant des tests-diagnostics ont développé des seuils de détection phénotypiques pour l'association FPV/RTV qui peuvent être utilisés pour interpréter les résultats des tests de résistance.
Expérience clinique :
L'expérience clinique avec le fosamprénavir potentialisé par le ritonavir repose principalement sur deux études en ouvert :
  • une étude chez des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux (ESS100732) ;
  • une étude chez des patients prétraités par antirétroviraux (APV30003).
Les deux études comparent les associations fosamprénavir/ritonavir à lopinavir/ritonavir.
Adultes n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux :
Dans une étude (ESS100732 - KLEAN) randomisée, en ouvert, réalisée chez des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux, le fosamprénavir (700 mg), coadministré avec de faibles doses de ritonavir (100 mg) deux fois par jour et avec l'association à dose fixe abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg) en un comprimé par jour, a montré une efficacité comparable sur 48 semaines au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) administré deux fois par jour en association avec abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg en une prise par jour).
La non-infériorité entre fosamprénavir coadministré avec ritonavir et lopinavir/ritonavir a été démontrée sur la base du pourcentage de patients atteignant des taux plasmatiques d'ARN VIH-1 < 400 copies/ml à 48 semaines (critère d'évaluation principal). Dans l'analyse TLOVR (« Time to Loss of Virological Response ») pour la population en intention de traiter exposée (ITT-e), le pourcentage de patients atteignant des taux plasmatiques d'ARN VIH-1 < 400 copies/ml était de 73 % (315/434) dans le groupe fosamprénavir associé au ritonavir comparé à 71 % des patients (317/444) recevant lopinavir/ritonavir (intervalle de confiance à 95 % de la différence : [- 4,84 % ; 7,05 %]).
Les résultats d'efficacité par sous-groupes sont décrits dans le tableau ci-dessous.
Tableau 1 : Résultats d'efficacité à la semaine 48 dans l'étude ESS100732 (patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux)
     FPV/RTV 700 mg/100 mg 2 fois/jour (n = 434)LPV/RTV 400 mg/100 mg 2 fois/jour (n = 444)
Analyse TLOVR
Population ITT-e
Proportion de patients ayant un taux ARN VIH-1 < 400 copies/ml
Tous les sujets72,5 %71,4 %
Taux plasmatique d'ARN VIH-1 < 100 000 copies/ml à l'inclusion69,5 % (n = 197)69,4 % (n = 209)
Taux plasmatique d'ARN VIH-1 ≥ 100 000 copies/ml à l'inclusion75,1 % (n = 237)73,2 % (n = 235)
 Proportion de patients ayant un taux ARN VIH-1 < 50 copies/ml
Tous les sujets66 %65 %
Taux plasmatique d'ARN VIH-1 < 100 000 copies/ml à l'inclusion67 % (n = 197)64 % (n = 209)
Taux plasmatique d'ARN VIH-1 ≥ 100 000 copies/ml à l'inclusion65 % (n = 237)66 % (n = 235)
 Variation médiane du taux de CD4 (cellules/µl) par rapport à l'inclusion
Analyse observée en ITT-e176 (n = 323) 191 (n = 336)
A la fin de la période de traitement de 48 semaines, les sujets des sites européens et canadiens étaient éligibles pour participer à une extension de l'étude à 144 semaines en poursuivant leur traitement tel que lors de la randomisation initiale. Seulement 22 % de la population originale de l'étude KLEAN a été incluse dans l'étude d'extension.
Les résultats d'efficacité sont décrits dans le tableau ci-dessous.
Tableau 2 : Résultats d'efficacité aux semaines 96 et 144 dans l'extension de l'étude ESS100732 (patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux)
     FPV/RTV 700 mg/100 mg 2 fois/jour (n = 105)LPV/RTV 400 mg/100 mg 2 fois/jour (n = 91)
Analyse TLOVR
Population ITT-e
Proportion de patients ayant un taux ARN VIH-1 < 400 copies/ml
Semaine 9693 %87 %
Semaine 14483 %70 %
     Proportion de patients ayant un taux ARN VIH-1 < 50 copies/ml
Semaine 9685 %75 %
Semaine 14473 %60 %
Analyse observée ITT-eVariation médiane du taux de CD4 (cellules/µl) par rapport à l'inclusion
Semaine 96292 (n = 100)286 (n = 84)
Semaine 144300 (n = 87)335 (n = 66)
Adultes prétraités par antirétroviraux :
Dans une étude randomisée en ouvert (APV30003) réalisée chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase et en échec virologique (d'un ou deux IP) l'association fosamprénavir/ritonavir (700/100 mg deux fois par jour ou 1400/200 mg une fois par jour) n'a pas démontré sa non-infériorité au lopinavir/ritonavir sur la suppression virale de l'ARN VIH-1 mesurée par l'aire moyenne sous la courbe (AAUCMB) au cours des 48 semaines de traitement (critère principal d'évaluation). Les résultats étaient en faveur du bras lopinavir/ritonavir comme détaillés ci-dessous.
Dans cette étude, tous les patients étaient en échappement virologique après un traitement antérieur comprenant un IP (échec défini par une charge virale ARN VIH-1 jamais inférieure à 1000 copies/ml après au moins 12 semaines consécutives de traitement, ou par une suppression initiale de la charge virale ARN VIH-1 suivie d'un rebond ≥ 1000 copies/ml). Cependant, seuls 65 % des patients recevaient un traitement comprenant un IP à l'inclusion.
La majorité des patients inclus était modérément prétraitée par antirétroviraux. Les durées médianes de l'exposition préalable aux INTI étaient de 257 semaines pour les patients recevant l'association fosamprénavir/ritonavir deux fois par jour (79 % avaient préalablement reçu ≥ 3 INTI) et 210 semaines pour les patients recevant l'association lopinavir/ritonavir (64 % avaient préalablement reçu ≥ 3 INTI). Les durées médianes d'exposition préalable aux IP étaient de 149 semaines pour les patients recevant l'association fosamprénavir/ritonavir deux fois par jour (49 % avaient préalablement reçu ≥ 2 IP) et 130 semaines pour les patients recevant l'association lopinavir/ritonavir (40 % avaient préalablement reçu ≥ 2 IP).
Les valeurs moyennes d'AAUCMB (log10 copies/ml) dans la population en ITT (E) [analyse observée] à 48 semaines (critère d'évaluation principal) et les autres résultats d'efficacité par sous-groupes sont présentées dans le tableau ci-dessous.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité de l'étude APV30003 à la semaine 48 dans la population en ITT-e (patients prétraités par antirétroviraux)
     FPV/RTV 2 fois/jour (N = 107)LPV/RTV 2 fois/jour (N = 103)
Analyse observée de l'AAUCMBMoyenne (n)Moyenne (n)
Tous les patients- 1,53 (105)- 1,76 (103)
1000-10 000 copies/ml- 1,53 (41)- 1,43 (43)
> 10 000-100 000 copies/ml- 1,59 (45)- 1,81 (46)
> 100 000 copies/ml- 1,38 (19)- 2,61 (14)
FPV/RTV 2 fois/jour vs LPV/RTV 2 fois/jourDifférence Moyenne AAUCMB (97,5 % CI)
Tous les patients0,244 (- 0,047 ; 0,536)
1000-10 000 copies/ml- 0,104 (- 0,550 ; 0,342)
> 10 000-100 000 copies/ml0,216 (- 0,213 ; 0,664)
> 100 000 copies/ml1,232 (0,512 ; 1,952)
Analyse observée de l'AAUCMBMoyenne (n)Moyenne (n)
Tous les patients- 1,53 (105)- 1,76 (103)
Taux CD4 < 50- 1,28 (7)- 2,45 (8)
Taux CD4 ≥ 50- 1,55 (98)- 1,70 (95)
Taux CD4 < 200- 1,68 (32)- 2,07 (38)
Taux CD4 ≥ 200- 1,46 (73)- 1,58 (65)
GSS à OBT* : 0- 1,42 (8)- 1,91 (4)
GSS à OBT* : 1- 1,30 (35)- 1,59 (23)
GSS à OBT* : ≥ 2- 1,68 (62)- 1,80 (76)
Tous les patients, Analyse RD = F**n (%)n (%)
Sujets (%) avec ARN VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml49 (46 %)52 (50 %)
Sujets (%) avec ARN VIH-1 plasmatique < 400 copies/ml62 (58 %)63 (61 %)
Proportion de sujets présentant une variation de la charge virale (ARN du VIH-1) plasmatique > 1 log10 par rapport à la valeur initiale62 (58 %)71 (69 %)
Variation du taux de CD4 (cellules/µl) par rapport à la valeur initialeMoyenne (n)Moyenne (n)
Tous les patients81 (79)91 (85)
Légende :
*  GSS à OBT : Score de sensibilité génotypique pour Traitement standard optimisé. La GSS provient de l'utilisation des guidelines ANRS 2007.
**  RD = F : Rebond ou interruption équivaut à un échec au niveau de l'analyse, soit le TLOVR.

FPV/RTV deux fois par jour : fosamprénavir en coadministration avec ritonavir deux fois par jour ; LPV/RTV deux fois par jour : lopinavir en coadministration avec ritonavir deux fois par jour.
Tableau 4 : AAUCMB à la semaine 48 par score de sensibilité génotypique au traitement standard optimisé et niveau de résistance au FPV/RTV
     Semaine 48 AAUCMB
(n)
Score de sensibilité génotypique au traitement standard optimiséTous les sujetsSensible au FPV/RTV
score des mutations < 4
Résistant au FPV/RTV
score des mutations ≥ 4
0- 1,42 (8)- 1,83 (4)- 1,01 (4)
1- 1,30 (35)- 1,42 (29)- 0,69 (6)
≥ 2- 1,68 (62)- 1,76 (56)- 0,89 (6)
Total des patients- 1,53 (105)- 1,65 (89)- 0,85 (16)
Comme indiqué dans le tableau ci-dessus, seuls 16 patients présentaient à l'inclusion des mutations de résistance au FPV/RTV d'après l'algorithme ANRS. Les données résultant d'analyses de GSS des sous-groupes sur ce petit nombre doivent donc être interprétées avec prudence.
Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de l'association fosamprénavir/ritonavir chez les patients lourdement prétraités.
Enfants de plus de 6 ans et adolescents :
Le fosamprénavir en comprimé ou suspension buvable potentialisé par le ritonavir et associé avec des INTIs a été évalué chez des enfants et adolescents n'ayant jamais été traités par des inhibiteurs de protéase et chez des enfants et adolescents ayant été prétraités par des inhibiteurs de protéase.
Le bénéfice dans cette tranche d'âge a principalement été étudié dans l'étude APV29005, étude en ouvert de 48 semaines évaluant les profils de pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et l'activité antivirale du fosamprénavir associé au ritonavir, administré en deux fois par jour, chez des patients âgés de 2 à 18 ans, n'ayant jamais été traités par des inhibiteurs de protéase ou ayant été prétraités par des inhibiteurs de protéase. Les résultats à 48 semaines de traitement sont rapportés ci-dessous.
Dans l'étude APV29005 ont été recrutés 30 patients âgés de 6 à 11 ans (dont la majorité recevait un traitement fosamprénavir/ritonavir à la dose de 18/3 mg/kg deux fois par jour ou le schéma posologique de l'adulte en comprimés) et 40 patients âgés de 12 à 18 ans (dont la majorité recevait un traitement selon le schéma posologique de l'adulte).
Tableau 5. Caractéristiques à l'inclusion et résultats d'efficacité de l'étude APV29005 à la semaine 48 dans la population en ITT-e
     Patients âgés de 6 à 11 ans
N = 30
Patients âgés de 12 à 18 ans
N = 40
Caractéristiques à l'inclusion
Statut ART/IP, n (%)
Naïfs d'ART2 (7)14 (35)
Prétraités par ART, Naïfs d'IP8 (27)12 (30)
Prétraités par IP20 (67)14 (35)
Durée médiane de traitement ART antérieur, en semaine
INTI386409
IP253209
Taux plasmatique moyen d'ARN VIH-1 (log10 copies/ml)4,6 (n = 29)4,7
> 100 000 copies/ml, n (%)9 (31)13 (33)
Taux moyen de CD4 (cellules/µl)470250
Nombre de CD4 < 350 cellules/µl, n (%)10 (33)27 (68)
Résultats d'efficacité
Patients avec un taux plasmatique d'ARN VIH-1 <  400 copies/ml (analyse snapshot)16 (53 %)25 (63 %)
Variation moyenne du taux de CD4 par rapport à l'inclusion (cellules/µl, analyse observée)210 (n = 21)140 (n = 35)

Pharmacocinétique


PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Après administration orale, le fosamprénavir est rapidement et presque totalement hydrolysé en amprénavir et phosphate inorganique avant d'atteindre la circulation systémique. La transformation du fosamprénavir en amprénavir semble se faire principalement dans l'épithélium intestinal.

Après coadministration de fosamprénavir et ritonavir, les propriétés pharmacocinétiques de l'amprénavir ont été évaluées chez les sujets adultes sains et les patients infectés par le VIH. Aucune différence significative n'a été observée entre ces deux groupes.

Après administration chez le sujet à jeun, les deux formulations de Telzir (comprimés et suspension buvable) donnent des valeurs plasmatiques d'ASC équivalentes, avec une Cmax d'amprénavir supérieure de 14 % pour la suspension buvable comparativement au comprimé. Cependant, la bioéquivalence n'a pas pu être démontrée lorsque la suspension buvable a été administrée avec de la nourriture. Aussi, chez l'adulte, la suspension buvable de Telzir devra être administrée en dehors des repas, l'estomac vide (cf Posologie et Mode d'administration).

Absorption :
Le pic des concentrations plasmatiques d'amprénavir est atteint approximativement 2 heures après administration unique de fosamprénavir. Les valeurs de l'ASC du fosamprénavir représentent moins de 1 % de celles observées avec l'amprénavir. Chez l'homme, la biodisponibilité absolue du fosamprénavir n'a pas été établie.
Après administration orale répétée de doses équivalentes de fosamprénavir et d'amprénavir, les valeurs de l'ASC de l'amprénavir se sont révélées similaires. Toutefois, après administration de fosamprénavir, les valeurs de Cmax ont été environ 30 % inférieures et celles de la Cmin environ 28 % supérieures.
La coadministration du ritonavir avec le fosamprénavir augmente l'ASC plasmatique de l'amprénavir d'environ 2 fois et la Cτ, ss plasmatique de 4 à 6 fois, en comparaison aux valeurs obtenues quand le fosamprénavir est administré seul.
Après administrations orales répétées de fosamprénavir (700 mg deux fois par jour) et de ritonavir (100 mg deux fois par jour), l'amprénavir est rapidement absorbé avec une Cmax plasmatique moyenne d'amprénavir à l'état d'équilibre de 6,08 µg/ml (IC 95 % [5,38-6,86]), atteinte approximativement 1,5 heure (Tmax) après administration (IC 95 % [0,75-5,0]). La Cmin des concentrations plasmatiques en amprénavir à l'état d'équilibre est de 2,12 µg/ml (IC 95 % [1,77-2,54]) et l'ASC0-τ est de 39,6 h × µg/ml (IC 95 % [34,5-45,3]).
L'administration de fosamprénavir sous forme de comprimés lors des repas (repas riche en graisses standard : 967 kcal, 67 g de lipides, 33 g de protéines, 58 g de glucides) ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques (Cmax, Tmax ou ASC0-∞) comparativement à la prise à jeun de cette forme pharmaceutique. Les comprimés de Telzir peuvent être pris en cours ou en dehors des repas.
L'administration de fosamprénavir sous forme de suspension buvable avec un repas riche en graisses réduit respectivement les ASC plasmatiques et Cmax d'amprénavir d'approximativement 25 % et 40 % comparativement à la prise à jeun de cette forme pharmaceutique.
L'administration de fosamprénavir sous forme de suspension buvable lors d'un repas riche en graisses (967 kcal, 67 g de lipides, 33 g de protéines, 58 g de glucides) a réduit l'ASC0-∞ de 28 %, la Cmax de 46 % et a retardé le Tmax de 0,72 heure. Chez l'adulte, le fosamprénavir sous forme de suspension buvable doit être pris sans nourriture et l'estomac vide. Chez l'enfant et l'adolescent, le fosamprénavir sous forme de suspension buvable doit être pris avec de la nourriture. Les recommandations posologiques dans cette population tiennent compte de l'effet de la nourriture (cf Posologie et Mode d'administration).
La coadministration d'amprénavir et de jus de pamplemousse n'a pas été associée à des modifications cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques de l'amprénavir.
Distribution :
Après administration de Telzir, le volume apparent de distribution d'amprénavir est approximativement de 430 litres (6 l/kg pour un poids corporel de 70 kg), laissant supposer un large volume de distribution avec une libre pénétration de l'amprénavir dans les tissus à partir de la circulation systémique. Cette valeur est diminuée d'environ 40 % lorsque Telzir est coadministré avec le ritonavir, probablement en raison d'une augmentation de la biodisponibilité de l'amprénavir. Dans les études in vitro, la liaison de l'amprénavir aux protéines est d'environ 90 %. L'amprénavir est lié à l'alpha-1 glycoprotéine acide (AAG) et à l'albumine, avec une plus grande affinité pour l'AAG. Une diminution des concentrations d'AAG a été observée au cours du traitement antirétroviral. Cette modification entraîne une diminution de la concentration plasmatique totale de la substance active. Toutefois, la quantité d'amprénavir libre, qui représente la fraction active, n'est vraisemblablement pas modifiée.
Chez l'homme, la pénétration de l'amprénavir au niveau du LCR est négligeable. Il semble que l'amprénavir pénètre dans le sperme, bien que les concentrations y soient inférieures aux concentrations sanguines.
Biotransformation :
Après administration orale, le fosamprénavir est rapidement et presque totalement hydrolysé en amprénavir et phosphate inorganique au fur et à mesure de son absorption à travers l'épithélium intestinal.
L'amprénavir est principalement métabolisé par le foie, moins de 1 % étant éliminé sous forme inchangée dans les urines. L'amprénavir est métabolisé principalement par le cytochrome P450 3A4. Le métabolisme de l'amprénavir est inhibé par le ritonavir par inhibition du CYP3A4, provoquant une augmentation des concentrations plasmatiques de l'amprénavir. De plus, l'amprénavir est également un inhibiteur de l'enzyme CYP3A4, bien que cette activité soit moins importante que celle du ritonavir. Par conséquent, les médicaments inducteurs, inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence en cas de coadministration avec Telzir/ritonavir (cf Contre-indications, Interactions).
Élimination :
Après administration de Telzir, la demi-vie d'élimination plasmatique de l'amprénavir est de 7,7 heures. En cas de coadministration de Telzir et de ritonavir, la demi-vie de l'amprénavir est augmentée jusqu'à 15-23 heures. L'élimination de l'amprénavir se fait principalement par métabolisme hépatique, avec moins de 1 % du produit excrété sous forme inchangée dans les urines et aucune présence d'amprénavir détectable dans les fèces. Les métabolites retrouvés dans les urines et les fèces représentent respectivement, environ 14 % et 75 % de la dose administrée d'amprénavir.
Populations spécifiques :
Enfants et adolescents :
Dans une étude clinique étudiant la pharmacocinétique du fosamprénavir chez des enfants et adolescents infectés par le VIH, huit sujets âgés de 12 à 18 ans ont reçu la dose adulte standard de fosamprénavir comprimé, 700 mg deux fois par jour (associé au ritonavir à la dose de 100 mg deux fois par jour). Comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour, les sujets âgés de 12 à 18 ans avaient une ASC(0-24) plasmatique d'amprénavir inférieure de 20 %, une Cmax inférieure de 23 % et une Cmin inférieure de 20 %. Les enfants âgés de 6 à 11 ans (n = 9) recevant le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 18/3 mg/kg deux fois par jour, avaient une ASC(0-24) supérieure de 26 % et une Cmax et une Cmin similaires comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour.
L'étude APV20002 est une étude de phase II de 48 semaines, en ouvert, destinée à évaluer la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'activité antivirale du fosamprénavir avec ou sans ritonavir chez des enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans. Comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour, il a été observé dans un sous-groupe de 5 sujets âgés de 6 mois à moins de 24 mois recevant le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 45/7 mg/kg deux fois par jour que malgré une augmentation d'un facteur 5 des doses de fosamprénavir et de ritonavir sur la base d'une posologie en mg/kg, l'ASC(0-τ) plasmatique d'amprénavir était inférieure d'environ 48 %, la Cmax de 26 % et la Cτ de 29 % chez les enfants. Aucune recommandation de posologie ne peut être faite chez les enfants de moins de 2 ans et Telzir en association avec le ritonavir est déconseillé dans cette population (cf Posologie et Mode d'administration).
Sujets âgés :
La pharmacocinétique du fosamprénavir en association avec le ritonavir n'a pas été étudiée chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Insuffisants rénaux :
Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patients insuffisants rénaux. Moins de 1 % de la dose thérapeutique d'amprénavir administrée est excrété sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale du ritonavir est également négligeable. L'influence d'une insuffisance rénale sur l'élimination de l'amprénavir et du ritonavir devrait donc être minimale.
Insuffisants hépatiques :
Chez l'homme, le fosamprénavir est métabolisé en amprénavir. L'amprénavir et le ritonavir sont principalement métabolisés au niveau hépatique.
Une étude en doses répétées pendant 14 jours réalisée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 et recevant le fosamprénavir associé au ritonavir, a comparé la pharmacocinétique plasmatique de l'amprénavir des patients ayant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère à celle des patients sains appariés du groupe contrôle ayant une fonction hépatique normale.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6), après administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associés à une posologie réduite de 100 mg de ritonavir une fois par jour, la Cmax et l'ASC(0-12) plasmatiques de l'amprénavir étaient légèrement plus élevées (17 % et 22 % respectivement), la C12 h d'amprénavir plasmatique total était similaire et la C12 h d'amprénavir plasmatique libre était approximativement 117 % plus élevée par rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7-9), l'administration d'une dose réduite de fosamprénavir de 450 mg deux fois par jour, associée à 100 mg de ritonavir une fois par jour devrait délivrer une Cmax et une ASC(0-12) d'amprénavir plasmatique similaires, mais une C12 h d'amprénavir plasmatique total diminuée d'environ 35 % et une C12 h d'amprénavir plasmatique libre augmentée d'environ 88 % par rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour. Les expositions attendues sont basées sur l'extrapolation des données observées suite à l'administration de 300 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de 10-13), l'administration d'une dose réduite de fosamprénavir de 300 mg deux fois par jour, associée à 100 mg de ritonavir une fois par jour a entraîné une diminution de 19 % de la Cmax plasmatique d'amprénavir, une diminution de 23 % de l'ASC(0-12) et une diminution de 38 % de la C12 h, mais une C12 h d'amprénavir plasmatique libre similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, malgré l'ajustement de la posologie du ritonavir, la Cmax, l'ASC(0-24), la C12 h du ritonavir ont été augmentées de 64 %, 40 % et 38 % respectivement par rapport aux valeurs attendues chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour.
Le fosamprénavir associé au ritonavir a généralement été bien toléré chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère et ces schémas posologiques ont présenté des profils d'effets indésirables et de biologie clinique similaires à ceux observés dans les précédentes études chez les patients infectés par le VIH-1 ayant une fonction hépatique normale.
Grossesse :
La pharmacocinétique de l'amprénavir (APV) a été étudiée chez des femmes enceintes recevant l'association fosamprénavir/ritonavir (FPV/RTV) à la dose de 700/100 mg deux fois par jour au cours soit du deuxième trimestre (n = 6) soit du troisième trimestre (n = 9) de leur grossesse et durant la période post-partum (n = 9). Une diminution de l'exposition à l'amprénavir de 25-35 % a été observée pendant la grossesse. Les valeurs de la moyenne géométrique (IC 95 %) de Ctau d'amprénavir étaient de 1,31 (0,97 ; 1,77), 1,34 (0,95 ; 1,89) et 2,03 (1,46 ; 2,83) µg/mL respectivement au deuxième trimestre, au troisième trimestre et en période post-partum ; ces valeurs étaient similaires à celles observées chez des patientes qui n'étaient pas enceintes recevant FPV/RTV selon le même schéma posologique.

Sécurité préclinique


PPSÉCURITÉ PRÉCLINIQUE 

La toxicité s'est révélée similaire à celle de l'amprénavir et est apparue pour des imprégnations plasmatiques en amprénavir inférieures à celles observées chez l'Homme après traitement par l'association fosamprénavir/ritonavir aux doses recommandées.

Au cours des études de toxicité à doses répétées réalisées après administration de fosamprénavir chez le rat et le chien, des troubles gastro-intestinaux (salivation, vomissements et selles molles à liquides) et des troubles hépatiques (augmentation du poids du foie, élévation de l'activité des enzymes hépatiques sériques et altérations microscopiques, incluant une nécrose hépatocytaire) ont été mis en évidence. La toxicité n'était pas plus grave chez les jeunes animaux qui étaient traités comparativement aux animaux adultes mais les données indiquent une plus forte dose-réponse.

Au cours des études de toxicité sur la reproduction réalisées avec le fosamprénavir chez le rat, la fertilité des mâles n'a pas été affectée. Chez les femelles, à haute dose, une diminution du poids de l'utérus gravide (0 à 16 %) a été observée, probablement due à une diminution du nombre de corps jaunes ovariens et des sites de nidation. Chez les rates et les lapines gravides, aucun effet majeur n'a été observé sur le développement embryofœtal. Toutefois, le nombre d'avortements a été augmenté. Chez le lapin, l'imprégnation systémique après administration d'une dose élevée s'est révélée être seulement 0,3 fois celle retrouvée chez l'homme après administration de la posologie clinique maximum. La toxicité de l'amprénavir sur le développement n'a, par conséquent, pas pu être totalement déterminée. Chez les rats exposés au fosamprénavir avant et après la naissance, des anomalies du développement physique et fonctionnel ainsi qu'une diminution de la croissance ont été observées chez les jeunes rats. Le taux de survie des jeunes rats a été diminué. De plus, une diminution du nombre de sites d'implantation par portée et une augmentation de la durée de gestation ont été observées lorsque les jeunes rats ont été accouplés une fois leur maturité atteinte.

Une batterie standard de tests réalisés in vitro et in vivo n'a mis en évidence aucune activité mutagène ou génotoxique du fosamprénavir. Dans des études à long terme de carcinogénicité réalisées avec le fosamprénavir chez des souris et des rats, une augmentation des adénomes hépatocellulaires et des carcinomes hépatocellulaires a été observée chez la souris à des niveaux d'exposition équivalents à 0,1-0,3 fois celui constaté chez l'Homme traité par fosamprénavir (700 mg) et ritonavir (100 mg), deux fois par jour. De même, une augmentation des adénomes hépatocellulaires et des adénomes folliculaires de la thyroïde a été observée chez les rats à des niveaux d'exposition équivalents à 0,3-0,6 fois celui constaté chez l'Homme traité par fosamprénavir (700 mg) et ritonavir (100 mg), deux fois par jour. Chez l'Homme, la pertinence des observations retrouvées au niveau hépatocellulaire chez les rongeurs est incertaine. Cependant, les données issues des essais cliniques ou de l'utilisation après mise sur le marché ne suggèrent pas que ces observations aient une pertinence sur le plan clinique. Des études de doses répétées de fosamprénavir réalisées chez le rat ont produit des effets correspondants à une induction des enzymes hépatiques, prédisposant les rats à des néoplasmes de la thyroïde. Le risque de développer une tumeur de la thyroïde est considéré comme spécifique à chaque espèce. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue. Seule chez les rats, une augmentation de l'hyperplasie des cellules interstitielles a été observée chez les mâles à des niveaux d'exposition équivalents à 0,5 fois celui constaté chez l'Homme, alors qu'une augmentation des adénocarcinomes de l'endomètre utérin a été observée chez les femelles à un niveau d'exposition équivalent à 1,1 fois celui constaté chez l'Homme. L'incidence des observations endométriales a été légèrement accrue lors des contrôles simultanés, tout en restant dans les limites connues chez les rats femelles. La pertinence des observations d'adénocarcinomes de l'endomètre utérin est incertaine pour l'espèce humaine, sachant que les données issues des essais cliniques ou de l'utilisation après mise sur le marché, ne suggèrent aucune pertinence clinique de ces observations.

Incompatibilités


DPINCOMPATIBILITÉS 
Suspension buvable :
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Modalités de conservation


DPMODALITÉS DE CONSERVATION 
Comprimé :
Durée de conservation :
3 ans.
Pas de précautions particulières de conservation.
Suspension buvable :
Durée de conservation avant ouverture :
2 ans.
Ne pas congeler.
Après ouverture, conserver pendant 28 jours maximum.

Modalités manipulation / élimination


DPMODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION 

Tout médicament non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prescription / délivrance / prise en charge


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Prescription initiale hospitalière annuelle.
Renouvellement non restreint.
AMMEU/1/04/282/001 ; CIP 3400936406391 (RCP rév 18.06.2019) cp.
EU/1/04/282/002 ; CIP 3400936406452 (RCP rév 18.06.2019) susp buv.
  
Prix :364,46 euros (60 comprimés).
97,72 euros (flacon de suspension buvable).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 3400892619668 (comprimé) : 5,310 euros.
UCD 3400892649306 (flacon suspension buvable) : 84,960 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l'AMM : ViiV Healthcare BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist, Pays-Bas.

Exploitant :

Médicament(s) proche(s)

Désignation Liste % Remb Type
Il n'y a pas de produit équivalent identifié